Studie CREDENCE – po dvou dekádách posun u diabetické nefropatie

Přibližně 40 procent diabetiků 2. typu má zároveň chronické onemocnění ledvin. Zásadní změnu do jejich léčby by mohla přinést studie třetí fáze CREDENCE. Ta je první velkou studií s inhibitory SGLT‑2, která je zacílena přímo na renální parametry. Její primární cílový ukazatel je složen z progrese nefropatie do konečného stadia, zdvojnásobení koncentrace kreatininu v séru či úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin. Recentně prezentované výsledky ukazují, že inhibitor SGLT‑2 canagliflozin výskyt některé z těchto událostí redukuje o třicet procent. Tomuto léku se tak otevírá možnost být po téměř dvaceti letech prvním přípravkem zpomalujícím u diabetiků deterioraci renálních funkcí.

Inhibitory SGLT‑2 vstoupily před několika lety do klinické praxe jako antidiabetika – a to velmi účinná antidiabetika. Pochopitelně se tedy nejdříve hovořilo o jejich efektu na kontrolu glykémie, případně redukci hmotnosti. Postupně se tato diskuse posunula směrem ke kardiovaskulárním účinkům. K tomu přispěly obrovské studie EMPA‑REG OUTCOME, CANVAS a DECLARE, kde již kardiovaskulární parametry byly primárními cílovými ukazateli. Všechna tato klinická hodnocení na desítkách tisíc diabetiků potvrdila kardioprotektivitu gliflozinů v sekundární prevenci s tím, že tento jev je do značné míry tažen pozitivním ovlivněním srdečního selhání. Nejnovější linkou je pak renoprotektivita.

Studie CREDENCE

První velkou studií, která se tímto směrem cíleně zaměřila, je randomizovaná, dvojitě zaslepená multicentrická studie CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation). Porovnávala inhibitor SGLT‑2 canagliflozin v relativně malé dávce 100 mg oproti placebu. Její závěry byly v půlce dubna prezentovány na světovém nefrologickém kongresu v australském Melbourne a souběžně vyšly v časopise New England Journal of Medicine. Oproti dřívějším rozsáhlým klinickým hodnocením s inhibitory SGLT‑2 má mnohá specifika. Vstoupila do ní populace, o kterou se diabetologové dělí (anebo by se měli dělit) s nefrology. Šlo o diabetiky 2. typu s již potvrzeným chronickým onemocněním ledvin. Jejich glomerulární filtrace (eGFR) se pohybovala v rozmezí 30 až 90 ml/min/1,73 m². Zároveň u nich byla potvrzena pozitivní albuminurie v kategorii A3 – poměr albuminu a kreatininu v moči (ACR) se v tomto souboru pohyboval v rozmezí 300 až 5 000 mg/g. Z nefrologického hlediska se tedy jednalo o velmi rizikové nemocné. Jejich průměrná hodnota eGFR byla 56 ml/min/1,73 m². Pro srovnání ve studii DECLARE byla průměrná vstupní hodnota eGFR 86, ve studii CANVAS 76 a ve studii EMPA‑REG OUTCOME 74 ml/min/1,73 m².

Průměrný věk nemocných byl 63 let, průměrná doba od stanovení diagnózy diabetu dosáhla 16 let. U dvou třetin již byla nutná léčba inzulinem, vstupní průměrná hodnota glykovaného hemoglobinu byla 8,3 mmol/mol. Plných 97 procent nemocných mělo hypertenzi, 15 procent srdeční selhání, u poloviny bylo potvrzeno kardiovaskulární onemocnění a u pěti procent již došlo k amputaci na dolní končetině. Podstatné je, že všichni nemocní byli na maximálně tolerované dávce inhibitoru ACE nebo sartanu čtyři týdny před randomizací. Canagliflozin byl tedy přidáván k již zavedené standardní léčbě namířené na inhibici RAAS. V poměru 1 : 1 bylo randomizováno 4 401pacientů (z toho 57 v České republice) a medián sledování činil 2,6 roku.

Primární cílový ukazatel se v tomto případě skládal z dosažení ESRD (renální selhání vyžadující některou z metod náhrady funkce ledvin či eGFR pod 15 ml/min/1,73 m²), zdvojnásobení koncentrace kreatininu v séru nebo úmrtí z renálních či kardiálních příčin. Některá z těchto událostí se vyskytla u 245 nemocných na canagliflozinu a u 340 pacientů na placebu. Relativní riziko primárního cílového ukazatele tedy bylo o 30 procent nižší u pacientů na canagliflozinu ve srovnání s pacienty na placebu (HR = 0,70; 95% CI 0,59–0,82; p = 0,00001). „Tento výsledek je vysoce statisticky významný, především je ale významný klinicky,“ řekl hlavní investigátor studie prof. Vlado Perkovic, MBBS, PhD, FASN, FRACP, z University of New South Wales v Sydney.

Prof. Perkovic zdůraznil, že podání canagliflozinu vedlo ke konzistentnímu ovlivnění všech komponent primárního cílového ukazatele. Relativní riziko úmrtí z renálních příčin bylo sníženo o 34 procent a relativní riziko terminálního renálního selhání o 32 procent. Pacienti na canagliflozinu měli také o 20 procent nižší riziko úmrtí z kardiovaskulární příčiny, infarktu myokardu a CMP a o 39 procent nižší riziko hospitalizace pro srdeční selhání. Počet nemocných, které je po dobu dvou a půl let nutné léčit canagliflozinem, aby se zamezilo jedné události zahrnuté do primárního ukazatele, je 22 (NNT = 22).

Po vstupu do studie glomerulární filtrace v prvních týdnech poklesla více u nemocných léčených canagliflozinem, tyto křivky se ale brzy překřížily. Celkově eGFR klesala při léčbě canagliflozinem o 1,85 mg/ml/min/1,73 m² za rok, na placebu byl pokles více než dvakrát rychlejší – o 4,59 mg/ml/min/1,73 m².

Tato pozitivní zjištění nebyla na úkor neúnosného výskytu nežádoucích účinků: „Z hlediska bezpečnosti jsou výsledky studie CREDENCE v souladu s tím, co očekáváme u inhibitorů SGLT‑2. Při léčbě canagliflozinem jsme zaznamenali mírné zvýšení výskytu mykotických genitálních infekcí. Důležité je, že výskyt zlomenin a amputací byl v obou ramenech studie srovnatelný,“ shrnul prof. Perkovic.

Ve skupině s aktivní látkou se u jedenácti nemocných rozvinula diabetická ketoacidóza, u placeba k ní došlo u jednoho nemocného. Tato komplikace tedy byla při inhibici SGLT‑2 častější, ale i tak velmi vzácná.

Rozšíření prostoru pro inhibici SGLT‑2

Výsledky studie CREDENCE mohou mít vliv na rozšíření prostoru pro inhibici SGLT‑2 i na nemocné s výrazně sníženou funkcí ledvin. U nich se dosud podávání gliflozinů nedoporučovalo. Je to dáno poznáním, že efekt inhibice SGLT‑2 na snížení koncentrace glykovaného hemoglobinu je u chronického onemocnění ledvin nižší. V analýze dat ze studie CREDENCE podle subpopulací se však ukázalo, že z podávání canagliflozinu z nefrologického hlediska profitují i pacienti s glomerulární filtrací pod 45 ml/min/1,73 m², a to dokonce více než zbytek souboru – aby se předešlo jedné události z primárního cílového ukazatele, bylo takto nutné léčit jen 16 pacientů z této podskupiny (NNT = 16). I zde se prokázalo, že nefroprotektivita daná inhibicí SGLT‑2 je podle všeho nezávislá na ovlivnění koncentrace glukózy v krvi. Rozdíl v hodnotě glykovaného hemoglobinu byl mezi oběma rameny studie CREDENCE minimální (0,1 mmol/mol ve prospěch canagliflozinu).

„Canagliflozin je tak po dlouhé době prvním lékem, který prokázal, že u diabetiků zpomaluje progresi chronického onemocnění ledvin. Poslední pozitivní studii u této populace pacientů jsme zaznamenali před osmnácti lety, a to s léky inhibujícími systém RAAS. Zároveň máme dostatek dat, která potvrzují, že podávání canaglifozinu snižuje kardiovaskulární riziko. Naším úkolem je nyní takovou terapii dostat ke všem pacientům, kteří z ní mohou profitovat,“ řekl prof. Perkovic a dodal: „Kolem 40 procent diabetiků má chronické onemocnění ledvin. Jsou ve vysokém riziku, že u nich dojde k renálnímu selhání. Tyto osoby jsou zároveň ve zvýšené míře ohroženy vznikem CMP, srdeční příhody a rozvojem srdečního selhání. Pokud přemýšlíme o dopadu diabetu na prognózu pacienta, kardiovaskulární a renální systém nemůžeme vnímat izolovaně. Časný nástup diabetického onemocnění ledvin zkracuje očekávanou délku života o patnáct let. Léčba těchto nemocných mimo jiné znamená obrovskou finanční zátěž pro zdravotní systém. Canagliflozin nám nyní dává u mnoha diabetiků s nefropatií možnost předejít tomu, aby jejich onemocnění ledvin progredovalo do konečného stadia. Tito pacienti se pak obejdou bez nutnosti použít některou z metod náhrady funkce ledvin,“ shrnul prof. Perkovic.

Zdroj: MT