Studie, která uvedla do hry inovativní trojkombinaci

Jedním z výrazných témat letošního vídeňského výročního zasedání EASD (Evropské asociace pro studium diabetu) bylo potvrzení nástupu nové lékové skupiny – SGLT‑2 inhibitorů. Pro českou odbornou veřejnost jsou tyto informace o to zajímavější, že přicházejí ve chvíli, kdy první z těchto léků, dapagliflozin, vstupuje do běžné tuzemské praxe.

Léková skupina SGLT‑2 inhibitorů (gliflozinů) mění některá zažitá schémata myšlení v diabetologii. Za normálních okolností glukózová homeostáza vede k vyrovnané bilanci mezi spotřebou glukózy na straně jedné a jejím příjmem a glukoneogenezí na straně druhé. Glukóza je filtrována v ledvinách v proximálním tubulu z primární moči zpět do oběhu a definitivní moč žádnou glukózu neobsahuje – takto je reabsorbováno zhruba 180 g glukózy denně. Tento mechanismus je založen na transportu molekuly glukózy proti koncentračnímu gradientu prostřednictvím přenašečové molekuly, jíž je v tomto případě SGLT – sodiumglucose linked transporter. Z devadesáti procent jsou za reabsorpci glukózy z primární moče zodpovědné sodíkoglukózové transportery typu 2 – SGLT‑2, jež se nacházejí v proximálním tubulu. Glifloziny tyto transportéry blokují. Inhibují tak zpětnou resorpci glukózy v ledvinách, což způsobuje řízenou glykosurii. Terapeutické zablokování SGLT‑2 způsobuje ztrátu asi 70 g glukózy denně, tedy ekvivalentu energetické hodnoty téměř 300 kcal. To pak vede nejen ke snížení glykovaného hemoglobinu, ale i úbytku tělesné hmotnosti a poklesu krevního tlaku.

Glifloziny představují aktuální téma současné diabetologie, a tak se jich pochopitelně týkala i velká část prezentací na nedávném zasedání EASD. Tak jako na jakémkoli jiném významném kongresu, i tady byla prezentována hlavně data, která budou mít dopad do reálného života teprve s určitým zpožděním. Zatímco čeští diabetologové se SGLT‑2 inhibitory získávají první zkušenosti, ve Vídni byly představeny závěry studie, která je o krok dále – hodnotila efektivitu a bezpečnost kombinace vysoce selektivního SGLT‑2 inhibitoru dapagliflozinu a DPP‑4 inhibitoru saxagliptinu. Tyto dva léky byly přidány k metforminu u pacientů, jejichž onemocnění nebylo na metforminu pod adekvátní kontrolou. Ve studijní větvi tedy byli pacienti léčeni trojkombinací. Hlavním závěrem je, že tato kombinace je při dosahování kontroly diabetu úspěšnější než její jednotlivé komponenty samotné. „Jakmile metformin přestává stačit k udržení kontroly glykémie, je standardním postupem přidat jedno další antidiabetikum,“ řekl hlavní investigátor Julio Rosenstock z Dallas Diabetes and Endocrine Center z Texasu a dodal: „Stále však potřebujeme nové efektivní a zároveň jednoduché přístupy, jak u našich pacientů dosáhnout individualizovaných léčebných cílů v kontrole diabetu, aniž bychom zvyšovali riziko hypoglykémie a přírůstku na hmotnosti.“

Ovlivnění produkce glukagonu

Na pozitivních výsledcích studie může mít podíl i ovlivnění produkce glukagonu. Zatímco dapagliflozin samotný (stejně jako ostatní SGLT‑2 inhibitory) ji zvyšuje, u jeho kombinace se saxagliptinem tomu tak není. Jde tedy o komplementární účinek obou látek, jehož konsekvencí může být lepší glykemická kontrola.

Do této studie vstoupilo 534 pacientů s glykovaným hemoglobinem v rozmezí od 8 do 12 % (průměr 8,9 %). Ti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1. Třetině byla k metforminu přidána kombinace dapagliflozinu 10 mg a saxagliptinu 5 mg jednou denně, v jedné kontrolní větvi pacienti k metforminu dostávali pouze dapagliflozin, v druhé pouze saxagliptin. Trojkombinace téměř zdvojnásobila počet pacientů, kteří dosáhli cíle hodnoty glykovaného hemoglobinu pod 7 % (to se podařilo u 41 % nemocných s dapagliflozinem/ saxagliptinem, u 22 % s dapagliflozinem a u 19 % pacientů na saxagliptinu). Průměrný pokles koncentrace glykovaného hemoglobinu byl –1,5 % u dapagliflozinu se saxagliptinem, –0,9 % u saxagliptinu a –1,2 % u dapagliflozinu. Pacienti na trojkombinaci dosáhli hmotnostního úbytku o 2,1 kg, na monoterapii dapagliflozinem o 2,4 kg, u nemocných léčených saxagliptinem se hmotnost nezměnila – což odpovídá poznatku, že efekt inhibitorů DPP‑4 na tělesnou hmotnost je neutrální.

Výskyt nežádoucích účinků byl podobný ve všech třech skupinách, včetně infekcí močového traktu. „Tato trojkombinace představuje nové, proaktivní a bezpečné léčebné paradigma,“ uzavřel Julio Rosenstock.

„O kombinaci metforminu, SGLT‑2 inhibitoru a DPP‑4 inhibitoru řada diabetologů hovoří jako o atraktivní možnosti. I podle mého názoru je velmi slibná. Tyto léky jsou v kombinaci dobře tolerovány, mají příznivý a synergický efekt jak na glykovaný hemoglobin, tak na hodnotu krevního tlaku a tělesnou hmotnost, a to s nízkým rizikem rozvoje hypoglykémie,“ komentovala výsledky studie profesorka Melanie J. Daviesová z univerzity v britském Leicesteru

Další orální prezentace byla založena na analýze bezpečnostních dat ze dvou studií, kde byl dapagliflozin zkoumán u pacientů, kteří kromě diabetu II. typu měli i hypertenzi. Neukázala na nějaký další důvod, proč se této léčby obávat. Potvrdila nízký výskyt hypoglykémií a také infekcí urogenitálního traktu. „Dapagliflozin snižuje koncentraci kyseliny močové v plazmě, aniž by působil na koncentraci elektrolytů – kalia nebo natria. Ty jsou často negativně ovlivněny diuretiky,“ řekla autorka studie Traci A. Mansfieldová. „Jak u pacientů léčených dapagliflozinem, tak v kontrolních skupinách s placebem bylo zaznamenáno několik málo případů zhoršení renálních funkcí, šlo o přechodné mírné nebo středně závažné zvýšení koncentrace kreatininu,“ dodala.

Nová dlouhodobá data

Jiným přípravkem, který relativně nedávno vstoupil na český trh, je exenatid aplikovaný jednou týdně (Budyreon). I zde má Česká republika určité zpoždění. Na EASD byla prezentována data, která popisují efektivitu a bezpečnost tohoto přípravku při šestiletém sledování – podle autorů jde o nejdelší sledování u GLP‑1 analoga, jaké zatím bylo publikováno. V tomto případě se jednalo o extenzi studie DURATION I. Ta začala v roce 2006 a Budyreon porovnávala s přípravkem Byetta – tedy exenatidem s aplikací dvakrát denně. Zde byl rozdíl v poklesu glykovaného hemoglobinu 1,5 versus 1,9 % ve prospěch Budyreonu po 30 týdnech léčby. Účinnostní data představená na ESMO se týkala pouze pacientů, kteří dokončili šest let léčby exenatidem aplikovaným jednou týdně (n = 127), analýza bezpečnostních dat zahrnovala všechny pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku tohoto přípravku (n = 295).

Důvody pro opuštění tohoto sledování byly nejčastěji administrativní, jen u čtyř procent pacientů to bylo pro ztrátu kontroly glykémie, u 12 procent pro nežádoucí účinky. Na konci šestého roku dosahovalo cíle glykovaného hemoglobinu pod 7 % ještě 45 % pacientů, u 32 % nemocných se hodnota glykovaného hemoglobinu dostala pod 6,5 %. Zajímavý tvar měla křivka vývoje tělesné hmotnosti. Po roce byl průměrný pokles hmotnosti 4,7 kg, pak šla váha nahoru, i když se nikdy nedostala na výchozí hodnotu a posléze se vrátila tam, kde byla po roce. Po šesti letech tedy byla průměrná hmotnost pacientů o 4,3 kg nižší než na začátku studie. „Proč tomu tak je, si nedokážeme vysvětlit,“ uvedl Eric J. Klein z univerzity v San Diegu. Ten mimo jiné zdůraznil, že nebyly zaznamenány žádné neočekávané negativní signály z hlediska bezpečnosti léčby. „Pozitivním zjištěním je, že nauzea přestala být problémem, nevolnost je přitom relativně častým nežádoucím účinkem zvláště v začátku léčby analogy GLP‑1. Zaznamenali jsme dva případy pankreatitidy, z toho jen jeden vedl k ukončení léčby, nevyskytla se závažná hypoglykémie. Exenatid aplikovaný jednou týdně tak prokázal, že u řady pacientů dokáže udržet lepší kompenzaci diabetu po dobu šesti let, stejně jako váhový pokles. Pokles krevního tlaku trvale udržitelný nebyl, přece jen na konci tohoto sledování máme lidi o šest let starší,“ shrnul E. Klein.

Zatím dostupná forma exenatidu jednou týdně zlepšuje kontrolu diabetu a vede k redukci hmotnosti, je ale u ní nutná příprava suspenze před každým použitím. Poslední inovací u exenatidu je jeho forma aplikovaná jednou týdně prostřednictvím automatického injektoru. Ta byla hodnocena v rámci studie DURATION‑NEO‑1, která rovněž byla součástí vědeckého programu kongresu EASD.

Studie porovnávala exenatid podávaný jednou týdně v nové formě aplikované prostřednictvím autoinjektoru s exenatidem aplikovaným dvakrát denně (Byetta). Do této studie III. fáze vstupovali pacienti, u nichž k dosažení léčebných cílů nestačila monoterapie metforminem. Po 28 týdnech sledování investigátoři zaznamenali v obou skupinách srovnatelnou redukci v hodnotě glykémie nalačno a také pokles tělesné hmotnosti byl podobný, stejně jako bezpečnostní profil. Primárním cílovým ukazatelem byl pokles HbA1c. Exenatid aplikovaný autoinjektorem jednou týdně zde byl úspěšnější. U těchto pacientů klesl glykovaný hemoglobin o 1,4 %, u nemocných léčených Byettou to bylo o jedno procento. Patienti na týdenním dávkování však byli s léčbou celkově spokojenější – měřeno podle toho, jak vyplňovali dotazník Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire. „Takové výsledky nám dávají důkazy o efektivitě a dobré toleranci této formy exenatidu. Jsou v souladu s výsledky programu DURATION, zjednodušený aplikační systém ale může zlepšovat compliance pacientů,“ řekla hlavní investigátorka studie Carol H. Wyshamová z Rockwood Clinic z Washingtonu.

Zdroj: Medical Tribune