Studie PRAGUE‑15 superioritu RDN vůči farmakoterapii nepotvrdila

Jaká je role přidání spironolaktonu ke stávající antihypertenzní terapii a postavení katetrizační renální denervace v léčbě „pravé rezistentní“ arteriální hypertenze? Na tyto otázky měla dát odpověď akademická otevřená prospektivní randomizovaná multicentrická studie PRAGUE‑15, jejíž šestiměsíční výsledky byly v loňském roce publikovány v prestižním zahraničním médiu s vysokým impakt faktorem, konkrétně v časopise Hypertension (IF 6,48). Proto byla také po právu jejich prezentace, které se ujal MUDr. Ján Rosa, Ph.D., z Centra pro hypertenzi III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, zařazena do bloku s názvem „To nejlepší z české kardiologie“ na nedávném výročním sjezdu České kardiologické společnosti.

Práce českých autorů pod vedením prof. MUDr. Petra Widimského, DrSc., FESC, FACC, konkrétně hodnotila efekt renální denervace (RDN) pomocí unipolárních katetrů Symplicity v kombinaci s optimální farmakoterapií oproti intenzifikované antihypertenzní léčbě s přidáním spironolaktonu, pokud byl tolerován, u pacientů se skutečně rezistentní arteriální hypertenzí. Všichni nemocní, kteří byli do studie zařazeni v jednom ze tří tuzemských pracovišť (Centrum pro hypertenzi VFN v Praze a kardiocentra FN Královské Vinohrady v Praze, FN Olomouc a Nemocnice Podlesí), museli splňovat kritéria rezistentní hypertenze, tzn. při léčbě minimálně třemi antihypertenzivy, včetně diuretika, v optimálních dávkách nedosahovali cílové hodnoty systolického krevního tlaku (TK ≤ 140 mm Hg). Rezistentní hypertenze musela být potvrzena během screeningu měřením TK v ordinaci lékaře i během 24hodinového ambulantního monitorování krevního tlaku (ABPM). „Na rozdíl od většiny v té době známých studií jsme u všech zařazovaných nemocných vylučovali sekundární etiologii hypertenze a také potvrzovali adherenci k terapii pomocí kvantitativního měření koncentrací antihypertenziv v séru při krevním odběru neočekávaném pacientem,“ upozorňuje MUDr. Rosa s tím, že odběry se prováděly přibližně tři hodiny po předpokládaném užití medikace, tzn. během předpokládaného poločasu antihypertenziv. Podmínkou zařazení do studie byla také vhodná anatomie renálních tepen a věk nad 18 let.

Nábor pacientů předčasně ukončen

Podle původního designu studie byli pacienti randomizováni (1 : 1) k provedení RDN a podávání optimální antihypertenzní terapie nebo k intenzifikované farmakologické léčbě včetně podávání spironolaktonu v dávce 25 mg denně. Primárním cílovým ukazatelem byly hodnoty systolického TK naměřené během ABPM po šesti měsících, v případě nedostatečné kontroly TK pak mohl být po dvanácti měsících od počátku sledování proveden crossover. Podle plánu mělo být do studie zařazeno 120 pacientů ze tří uvedených center.

Nábor nemocných však byl předčasně ukončen počátkem roku 2014 po oznámení výsledků studie Symplicity HTN‑3, která nesplnila primární cíl a nepotvrdila efektivitu RDN. Ve studii PRAGUE‑15 byla v té době k dispozici data od 106 pacientů (52 v rameni s RDN). Z pohledu klinických charakteristik souboru se obě skupiny v jednotlivých parametrech významně nelišily, průměrná vstupní hodnota systolického TK byla v rameni s RDN 159 ± 17 mm Hg při počtu antihypertenziv 5,1, v rameni s farmakoterapií 155 ± 17 mm Hg při počtu 5,4 antihypertenziv. „Hodnoty byly nižší než v jiných podobných dosavadních studiích, což bylo dáno designem a výběrem pacientů před zařazením do studie,“ vysvětluje MUDr. Rosa.

Po půl roce srovnatelné ovlivnění TK v obou skupinách

Ukázalo se, že po šesti měsících sledování došlo ke statisticky významnému poklesu systolického TK během ABPM, který byl ovšem srovnatelný v obou skupinách – konkrétně o 8,6 mm Hg ve skupině s RDN (p < 0,001) a o 8,1 mm Hg v konzervativní větvi s farmakoterapií spironolaktonem (p = 0,001). Porovnatelné výsledky byly pozorovány i v případě redukce klinického systolického TK (–12,4 mm Hg, resp. –14,3 mm Hg; p < 0,001 pro obě srovnání). „U konzervativně léčených pacientů byl pozorován výrazný pokles hodnot Na+, meziskupinový rozdíl však významný nebyl, podobně tomu bylo i u hodnot kreatininu a clearance kreatininu. Ve skupině s nasazeným spironolaktonem došlo podle očekávání k vzestupu počtu léků, který byl v porovnání s renální denervací vysoce signifikantní,“ upřesňuje MUDr. Rosa.

Z pohledu bezpečnosti léčby nebyly u nemocných léčených RDN pozorovány žádné zásadní nežádoucí účinky, které by měly dlouhodobě neblahý efekt. Ve čtyřech případech (8 procent) byly pozorovány spasmy po aplikaci radiofrekvenční energie, u jednoho pacienta (2 procenta) došlo k disekci renální tepny, kterou se podařilo zvládnout stentingem. Dále byly hlášeny následující méně významné události: post‑punkční pseudoaneurysma (4 procenta), arteriovenózní fistula (2 procenta), laryngospasmus po analgosedaci (2 procenta), asymptomatická bradykardie po výkonu (4 procenta) a flebitida v důsledku zavedení periferní kanyly (2 procenta).

Ve skupině s intenzifikovanou farmakoterapií nebylo možné pokračovat v podání spironolaktonu ve všech případech, dva pacienti (4 procenta) odmítli zahájit léčbu spironolaktonem, navzdory tomu, že byli seznámeni s designem studie, a pět nemocných (9 procent) nechtělo dále pokračovat v terapii tímto diuretikem pro symptomatický pokles TK. Dále byla v šesti případech (11 procent) zaznamenána hyperkalémie, u jednoho pacienta (2 procenta) došlo ke zhoršení renálních funkcí, které se po vysazení zlepšily bez nutnosti dialýzy, a u sedmi nemocných byl pozorován antiandrogenní účinek spironolaktonu (13 procent).

„Ze studie PRAGUE‑15 vyplynulo, že RDN je bezpečnou technikou, avšak u skutečně rezistentní hypertenze není superiorní k intenzifikované léčbě arteriální hypertenze. Nepatří tedy k běžným terapeutickým metodám obtížně kontrolované hypertenze, uplatnit by se mohla především u pacientů s intolerancí spironolaktonu. Do budoucna se nabízí otázka, zda by multielektrodové katetry mohly být efektivnější – zatím pro tuto hypotézu ale neexistují dostatečné důkazy,“ shrnuje šestiměsíční výsledky studie PRAGUE‑15 MUDr. Rosa.

Roční výsledky již lehce favorizují konzervativní terapii

K dispozici jsou již také výsledky po dvanácti měsících léčby, které potvrdily bezpečnost RDN s tím, že srovnání CT angiogramů před a rok po RDN neodhalilo žádné relevantní změny na renálních tepnách. Analýza podle původního léčebního záměru („intention‑to‑treat“) dokumentovala srovnatelný pokles systolického TK během ABPM – u RDN o 6,4 mm Hg (p = 0,001) proti poklesu o 8,2 mm Hg (p = 0,002) v konzervativní skupině. Analýza podle protokolu („per‑protocol“) však již ukázala významný rozdíl v redukci 24h systolického TK mezi kompletní RDN (o 6,3 mm Hg; p = 0,004) a podskupinou, kde byl spironolakton přidán a bylo v něm během dvanácti měsíců pokračováno (o 15 mm Hg; p = 0,003). Z těchto výsledků se zdá, že přidání spironolaktonu, pokud je tolerován, by mohlo být v redukci TK efektivnější.

Zdroj: