SYMPOSIUM: ANGIOLOGIE: Rezistence vůči kyselině acetylsalicylové a clopidogrelu

Bez ohledu na prokázaný přínos kyseliny acetylsalicylové a clopidogrelu při snižování kardiovaskulárních příhod dochází u pacientů na protidestičkové léčbě k recidivám kardiovaskulárních příhod. Mnozí tito pacienti vykazují při standardním vyšetření destiček rezistenci nebo pouze částečnou citlivost na protidestičkové účinky kyseliny acetylsalicylové a clopidogrelu. Stávající klinická doporučení však neuvádějí rutinní screeningové vyšetření rezistence vůči kyselině acetylsalicylové nebo clopidogrelu, zčásti proto, že dosud nebyl určen nejvhodnější screeningový test. Tato přehledová práce popisuje fenomén klinické rezistence vůči kyselině acetylsalicylové a clopidogrelu (tj. selhání léčby), složitost definice a identifikování této rezistence, jakož i faktorů, které jsou za ni zodpovědné. Práce dále uvádí přehled standardních vyšetření funkce destiček a jejich omezení a popisuje potenciál nových protidestičkových léků, které mohou být přínosné u pacientů s rezistencí na kyselinu acetylsalicylovou nebo clopidogrel.

Kyselina acetylsalicylová (ASA) byla komerčně uvedena do klinického užívání v roce 1897 jako analgetikum a antipyretikum. V roce 1971 Smith a Willis prokázali, že kyselina acetylsalicylová inhibuje syntézu prostaglandinů v destičkách. Převážná část protidestičkového účinku kyseliny acetylsalicylové je zprostředkována ireverzibilní inaktivací cyklooxygenázy (COX) 1, která je zodpovědná za tvorbu tromboxanu, což je silný vazokonstriktor a destičkový agregační faktor, z arachidonové kyseliny (obr. 1). Kyselina acetylsalicylová je účinná při prevenci nepříznivých cévních příhod u vysoce rizikových pacientů (u pacientů s akutním koronárním syndromem, [AKS]), iktem nebo ischemickou chorobou dolních končetin) a také při primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod. Metaanalýza 287 randomizovaných klinických studií s celkovým počtem 135 000 pacientů prokázala 25–30% snížení kardiovaskulárních příhod, mj. infarktu myokardu (IM), iktu nebo úmrtí při podání kyseliny acetylsalicylové vysoce rizikovým pacientům. Bez ohledu na prokázaný přínos dochází do pěti let k recidivě cévní příhody přibližně u 10–20 % pacientů léčených kyselinou acetylsalicylovou. Údaje z poslední doby ukazují proměnlivou odezvu jednotlivých pacientů na inhibici destiček při podání kyseliny acetylsalicylové a dalších protidestičkových léků (např. thienopyridinový derivát clopidogrel), což ukazuje, že řada pacientů je vůči jejich protidestičkovému účinku rezistentní nebo pouze částečně citlivá. Stávající klinické směrnice však neuvádějí rutinní screening rezistence vůči kyselině acetylsalicylové nebo clopidogrelu, zčásti proto, že dosud nebyla prokázána nejvhodnější screeningová vyšetřovací metoda. Tato práce se pokouší 1) popsat fenomén klinické rezistence vůči kyselině acetylsalicylové a clopidogrelu (tj. selhání léčby); 2) popsat složitost definice a identifikování rezistence vůči kyselině acetylsalicylové a clopidogrelu; 3) identifikovat faktory, které mohou být zodpovědné za rezistenci vůči kyselině acetylsalicylové a clopidogrelu; 4) uvést přehled několika standardních vyšetření funkce destiček a jejich omezení; 5) popsat potenciál nových protidestičkových léků, které mohou být přínosné u pacientů s rezistencí na kyselinu acetylsalicylovou nebo clopidogrel.
...

Komentář

Autor: Doc. MUDr. Jan Bultas, CSc.

Trombotické okluze cévního řečiště jsou hlavní příčinou mortality v industriální společnosti. Protidestičkové léky – acetylsalicylová kyselina (ASA) a thienopyridiny (clopidogrel aj.) jsou léky zásadního významu v boji proti aterotrombotickým příhodám. Výskyt rezistence na protidestičkové léky má proto klinický význam a měli bychom s ní být obeznámeni. Cílem tohoto komentáře je zejména doplnění informace o možnostech, jak čelit rezistenci kombinací protidestičkových léků. Jak je rezistence definována? Nutno předeslat, že není jednota v názoru na přesnou charakteristiku – jsou dva přístupy: jeden definuje rezistenci laboratorně jako selhání farmaka dostatečně inhibovat funkci trombocytu in vivo či in vitro, druhý preferuje klinický pohled a vyžaduje přítomnost tromboembolické příhody navzdory protidestičkové léčbě. Vzhledem k tomu, že již máme doklady o klinickém významu laboratorně prokázané rezistence, je jistě výhodnější přístup laboratorní. Takto můžeme včas upravit léčebný postup, například zavedením duální protidestičkové léčby nebo vyvarováním se implantace trombogenních lékových stentů u osob s rezistencí na clopidogrel. Bylo řečeno, že laboratorní průkaz rezistence je sledován vyšším výskytem klinických příhod. Jaká jsou fakta? Pro význam rezistence na kyselinu acetylsalicylovou je dokladů více. Tak například nedostatečná inhibice syntézy tromboxanu A2 byla nezávislým faktorem kardiovaskulární mortality či výskytu infarktu myokardu. Podobně selhání inhibovat agrega ci trombocytů (měřeno optickým agregometrem) trojnásobně zvýšilo výskyt závažných trombotických komplikací. Podobný doklad o klinickém významu byl podán u rezistence na clopidogrel. Nemocní rezistentní na clopidogrel měli dvojnásobné riziko trombotické komplikace v průběhu koronární intervence s implantací stentu (měřeno vzestupem CK-MB). K podobným závěrům dospěli i jiní autoři. Jak častý je výskyt rezistence? V této otázce se údaje značně liší, určitě závisí na metodě stanovení a na definici stavu. Podle užité metody se prevalence rezistence pohybuje mezi 1–20 % pro kyselinu acetylsalicylovou a 10–25 % pro clopidogrel, vyšší výskyt je popisován u osob starších, u diabetiků a u žen. Prevalence klinicky významné rezistence se odhaduje u obou léků kolem 5–10 %. Máme-li doklady o klinické závažnosti rezistence a o jejím rozšíření v populaci, je nutno si položit otázku, jak vést optimální léčebnou strategii k prevenci kardiovaskulárních příhod. Tak, jak bylo vyčerpávajícím způsobem shrnuto v přehledovém článku Michose a spol. v tomto čísle časopisu, je mechanismus vzniku rezistence na oba typy protidestičkových léků odlišný. Do té doby, než budeme rutinně laboratorně rezistenci stanovovat, a to je zatím v praxi neschůdné, nezbývá nám, než rezistenci předem předpokládat a u rizikových nemocných inhibovat více cest aktivace trombocytu, tedy volit duální protidestičkovou léčbu.
...

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci 4/2006, strana 14

Zdroj: