Symptomy dolních močových cest: diagnostika a možnosti farmakologického ovlivnění u mužů

Symptomy dolních močových cest, dnes z anglického „lower urinary tract symptoms“ označované zkratkou LUTS, mohou být spojeny s celou řadou onemocnění a často přinášejí svému nositeli nejednu nepříjemnou chvilku. A velmi často se nejedná o pouhé chvilky, ale o kontinuální negativní prožitek, který kvalitu života značně narušuje. Mohou postihovat obě pohlaví (zde vycházím stále a konzervativně z tradičního pojetí a vnímání světa) a mohou být důsledkem jak „banální“ (ve smyslu život neohrožující) příčiny, tak i závažného onemocnění.

Už z tohoto úvodu je zřejmé, že možnosti jejich ovlivnění mohou být velmi pestré a různorodé a sousloví diferenciální diagnostika je zde více než namístě. Vývoj medicíny, úroveň hloubky poznání přinášejí do etiologie i patogeneze různých chorobných stavů zcela logicky pokrok a prohloubení možností, jak je ovlivnit, léčit i vyléčit. Anebo, ještě lépe, jim zcela předejít.

Dva schematické obrázky přibližují (i laikovi) poměrně názorně vývoj pohledu na rozmístění receptorů ve stěně močového měchýře. První z nich (obr. 1) je datován do doby, kdy jsem končil studium medicíny a začal pronikat do tajů urologie (přelom 70. a 80. let), druhý (obr. 2) přibližně o čtyři dekády později.

Dělení a příčiny LUTS

LUTS se obvykle dělí na příznaky tzv. jímací, tedy spojené s plněním močového měchýře, jako jsou častost močení, nutnost nočního močení spojené s přerušením spánku, nutkavý pocit na močení vyúsťující někdy až v urgentní únik moči apod., a tzv. vyprazdňovací, tedy spojené s močením, jako jsou opoždění startu zahájení močení i přes pocit nucení, slabý proud moči, odkapávání v konečné fázi močení (terminální dribling), které může přejít i v nežádoucí únik moči i po ukončení mikce i v pocit neúplného vymočení. Toto dělení je samozřejmě schematické, vytvořené především z důvodů didaktických, a určitě neodráží reálný život v celé jeho pestrosti, která přináší nejrůznější kombinace těchto symptomů.

Je řada obecných faktorů, jež tyto symptomy mohou ovlivňovat a modifikovat, jako jsou již zmíněné pohlaví, ale také věk a stárnutí a mnoho dalších. V neposlední řadě svoji roli hraje i míra, jakou tyto symptomy svého nositele obtěžují (a nutí ho vyhledat lékaře a problém řešit) a jak zůstávají stacionární, anebo naopak se jejich intenzita stupňuje a progreduje. U muže ve „zralém“ věku bývají tradičně spojovány s přítomností nezhoubného zbytnění prostaty (také často označovaného jako zvětšení prostatické žlázy nebo obstrukce – překážka, kterou pro močení představuje), tzv. staří prostatici, ale znovu zdůrazňuji, mohou se vyskytnout i při absenci zbytnělé prostaty či prostaty vůbec (u žen).

Co vše může vyvolat LUTS kromě nezhoubného zbytnění prostaty působícího obstrukci? Může to být zvýšená aktivita svaloviny detruzoru močového měchýře (tzv. hyperaktivní měchýř) nebo naopak jeho snížená aktivita, noční polyurie (kdy v noci dochází k nadměrné filtraci ledvin a k tvorbě abnormálního objemu moči), neurogenní poruchy zasahující funkci močového měchýře, zánět v močových cestách a/nebo v prostatě, cystolitiáza, nebo i cizí těleso v močovém měchýři, zúženina močové trubice, nádor močového měchýře včetně carcinoma in situ, konkrement v distální části močovodu a potom ještě celá řada dalších možných příčin. Velmi pěkně to zachycuje schéma převzaté z doporučených postupů Evropské urologické společnosti (Guidelines European As­socia­tion of Urology 2022), obr. 3. Z výše uvedeného vyplývá, že etiologie může být velmi pestrá. Význam diagnostiky je tedy více než zřejmý. Mnohé z diagnostických kroků jsou poměrně jednoduché a jsou v kompetenci praktického lékaře a nepochybně zvýší rychlost nasměrování správné cesty v diferenciálně diagnostickém algoritmu a v případě těch dalších není jistě na škodu, když o nich bude praktik přinejmenším informován.

Anamnéza a vyšetření

Zdůrazňovat význam kvalitně odebrané anamnézy a fyzikálního vyšetření není zbytečnost (jak by se mohlo zdát), ale v době, kdy se často „začíná od CT“, naprostá nutnost. Při fyzikálním vyšetření bych chtěl zdůraznit důležitost pohmatového vyšetření prostaty, které sice patří k základnímu vyšetření, ale přesto ho spousta lékařů (nejenom praktiků – tady zcela běžně, ale někdy dokonce i urologů – tady naštěstí výjimečně) neprovádí.

Vyplnění certifikovaných dotazníků (IPSS, OAB V 8, IIEF – kdy jejich skóre odráží nejenom stav močení, ale i erektilní funkce a jsou snadno ke stažení na internetu) je velmi jednoduché, a i když je spíše používá až urolog, není důvod, proč by dotazník nemohl velmi snadno použít i praktik; a kromě aktuálního stavu umožňuje tento nástroj semikvantitativně vyhodnotit a sledovat dynamiku stavu v závislosti na zavedené léčbě.

Pitná a mikční karta (tzv. mikční de­ník), vyplňovaná zpravidla 2–3 po sobě následující dny, umožňuje velmi cenný (a jinak nezjistitelný) pohled do vzorce močení konkrétního pacienta. A je jediným způsobem, který umožní odhalit noční polyurii, a tak se vyhnout zcela neracionální a zbytečné léčbě ovlivňující aktivitu močového měchýře a stav prostaty.

Z laboratorních vyšetření je nepodkročitelným vyšetření moči chemicky (a lépe i mikroskopicky), u muže staršího 50 let (s rodinnou anamnézou karcinomu prostaty již od 40 let) vyšetření prostatického specifického antigenu (PSA). Vyšetření může být nejenom tím příslovečným „varovně zvednutým ukazovákem“ vyjadřujícím podezření z případné přítomnosti karcinomu prostaty, ale představuje i určitý prediktivní faktor budoucí progrese benigního zbytnění (hyperplazie) prostaty (BPH); sledování vývoje dynamiky jeho hodnot je rovněž velmi prospěšné. Odhad renálních funkcí (alespoň stanovením hodnoty kreatininu) je namístě zejména tam, kde z nějakých důvodů můžeme očekávat jejich narušení. V případě patologických hodnot je namístě indikace a provedení sonografického vyšetření močových cest.

Stanovení zbytkové moči, jež zůstává v močovém měchýři po vymočení (stanoveno nepřímo sonografickým vyšetřením), a měření průtoku moči (uroflowmetrie – UFM) představují vyšetření, která jsou již plně v kompetenci urologa, ale je dobře, když má praktik o nich představu.

Na význam stanovení reziduálního objemu moči se názory různí. Není striktně stanovena hranice, od které je hodnotu možno považovat za patologickou, nicméně hodnoty převyšující 100 ml je vhodné považovat přinejmenším za důvod pro sledování další dynamiky a nárůstu, nárůst může signalizovat známky progrese onemocnění. V případě nasazení medikamentózní léčby ovlivňující kontraktilitu svaloviny močového měchýře (detruzoru) u tzv. hyperaktivního měchýře je sledování narůstání zbytkové moči rovněž užitečné.

Vyšetřovací metody

Uroflowmetrie je vyšetřením neinvazivním, které má sice omezenou hodnotu při odlišení příčiny oslabeného průtoku moči způsobeného výtokovou obstrukcí od hypoaktivity detruzoru, ale její provedení je velmi prospěšné před zahájením léčby jak medikamentózní, tak invazivnější instrumentální a operační. Rovněž sledování výsledku v čase odráží trvalost efektivity léčby. Aby bylo její hodnocení relevantní, musí být močový měchýř dostatečně naplněn a pacient by měl vymočit alespoň 150 ml.

Jak jsem již naznačil, zobrazovací vyšetření močových cest (zpravidla v první linii sonografie) neprovádíme rutinně u všech pacientů, ale má svoje poměrně jasné indikace, kde je nejenom důležité, ale v některých případech přináší i zásadní informaci pro stanovení dalšího postupu. Velké reziduum moči po vymočení, hematurie i anamnestické údaje o přítomnosti urolitiázy jsou dostatečným důvodem k provedení zobrazovacího vyšetření horních močových cest. Sonografie stěny močového měchýře může vyhodnotit sílu jeho stěny a zobrazení velikosti prostaty může být důležité pro volbu vhodného medikamentu, stejně jako konfigurace prostaty s vyhodnocením protruze do močového měchýře a přítomností tzv. středního laloku prostaty zase pro volbu vhodného operačního postupu.

Endoskopické vyšetření (uretrocystoskopie) je vyšetření invazivní a jeho provedení má smysl tam, kde plánujeme minimálně invazivní nebo konvenční operační léčbu a kde předpokládáme, že její provedení může ovlivnit terapeutický postup (detekce patologie jako cystolitiázy, tumoru apod.).

Tlakově‑průtoková studie je invazivní urodynamické vyšetření (zavádíme při něm do močového měchýře speciální tenký katétr, který snímá tlak), které hodnotí vztah tlaku a objemu při plnění a následně i vyprazdňování močového měchýře. Jeho indikace je limitována pro velmi specifické případy. Umožňuje detekovat určité rizikové faktory (jako jsou hyperaktivita či naopak hypoaktivita detruzoru, jeho snížená compliance…) signalizující vznik nežádoucích stavů, nebo dokonce komplikací po operační léčbě. Bývá indikována u pacientů (zejména s „vyprazdňovacími“ obtížemi), kteří již podstoupili nějakou invazivní/operační léčbu, tam, kde zvažujeme invazivní léčbu a kde se pacient nemůže vyprázdnit při náplni větší než 150 ml, nebo tam, kde po vymočení zůstává reziduum větší než 300 ml, u pacientů s výraznými subjektivními mikčními obtížemi, a přitom s maximálním průtokem moči větším 10 ml/s a u pacientů, kde zvažujeme invazivní léčbu ve věkových kategoriích mladších než 50 let nebo naopak starších než 80 let.

Nejvíce konzervativní postup se doporučuje volit u pacientů s mírnými až středně intenzivními symptomy (které ovšem pacienta nijak neobtěžují) a s malou pravděpodobností progrese. Rozumné je přinejmenším začít s režimovými opatřeními, úpravou dietních zvyků (včetně příjmu tekutin) a životního stylu samozřejmě provázeného nezbytným pravidelným sledováním.

Tam, kde zvolený postup není dostačující a uspokojivý, je namístě sáhnout k medikamentózní léčbě. Nárůst stupně obtěžování LUTS a objemu postmikční reziduální moči jsou nejsilnějšími prediktory selhání dosavadního postupu. Dnes máme k dispozici celou řadu přípravků, některé lze i dle určitých parametrů i racionálně vhodně a účinně kombinovat.

Farmakoterapie

Blokátory alfa‑1‑adrenergních receptorů

Skupinu přípravků zpravidla volených jako první volba představují blokátory blokátory alfa‑1‑adrenergních receptorů (α₁‑blokátory). Jsou indikovány u pacientů se středními až intenzivními LUTS a patří sem (v abecedním pořadí): alfuzosin, doxazosin, naftopidil, silodosin, tamsulosin a terazosin. Jejich účinek je podobný, existuje velmi málo přímých srovnávacích studií, srovnávány jsou zpravidla na základě nepřímých dat. Léčba těmito přípravky vede k poklesu symptomového skóre IPSS (International Prostate Symptom Score) o 30–40 % a ke zvýšení maximálního průtoku moči o 20–25 %. Jejich efekt byl hodnocen v déletrvajících studiích především u prostat objemu menšího než 40 ml, bylo prokázáno, že nezmenšují velikost prostaty a nesnižují riziko vzniku akutní močové retence. Z nežádoucích účinků mohou působit závratě a ortostatickou hypotenzi (výrazněji se vyskytuje u terazosinu a doxazosinu), všechny mohou působit syndrom „plovoucí rohovky“ (nejčastěji pozorován při podávání tamsulosinu) a před operací katarakty se doporučuje léčbu těmito přípravky přerušit. Doprovodné oslabení ejakulace, připisované dříve tzv. retrográdní ejakulaci, má patrně složitější patogenetický mechanismus a nejvýrazněji bývá pozorováno u tamsulosinu a silodosinu.

Inhibitory 5‑alfa‑reduktázy

Další skupinu léků představují inhibitory 5‑alfa‑reduktázy (inhibující konverzi testosteronu na dihydrotestosteron) a patří sem finasterid a dutasterid, které působí zmenšení objemu prostaty o 18–28 % a pokles hodnoty PSA o 50 % po 6–12 měsících léčby. Při jejich užívání lze očekávat pokles symptomového skóre IPSS o 15–30 % a zvýšení průtoku moči o 1,5–2,0 ml/s, ale léčebný efekt nastupuje až po delší době užívání (3–6 měsíců). K většímu efektu dochází u prostat objemů větších než 40 ml provázených hodnotou PSA vyšší než 1,4–1,6 ng/ml. Nepřímé srovnání efektu obou přípravků a jedna studie srovnávající oba přípravky přímo ukazují, že jejich účinek je srovnatelný. Určitým nepochybným benefitem je při jejich dlouhodobém užívání (déle než 1 rok) snížení relativního rizika vzniku akutní močové retence (o 57 %) a snížení nutnosti podstoupit operační řešení (o 55 %). Při jejich nasazení je třeba, u mužů stále sexuálně aktivních, vzít v úvahu sice ne vysoký, ale výskyt sexuálních dysfunkcí – možný pokles libida, ejakulace i erektilní funkce. U 1–2 % vyvolávají gynekomastii. Velké očekávaní provázelo studii snažící se prokázat u du­ta­ste­ri­du chemoprevenci karcinomu prostaty, ale tento předpokládaný benefit se s definitivní platností nepotvrdil. Při sledování hodnoty PSA (které je i zde nezbytné) je třeba vzít v úvahu jeho novou poloviční hladinu a sledovat dále dynamiku této snížené hodnoty. Přípravky této skupiny se doporučuje nasadit u pacientů se středními až intenzivními LUTS, s prostatou objemu většího nežli 40 ml a tam, kde chceme dosáhnout i určité prevence vzniku akutní zástavy močení a nezbytnosti podstoupit operační výkon.

Antimuskarinika

V detruzoru močového měchýře nacházíme zatím pět subtypů tzv. muskarinových receptorů – M₁–M₅ –, kde M₂ jsou v detruzoru patrně nejčetnější, zatímco ovlivnění M₃ se jeví jako nejvíce efektivní. Jejich inhibice příznivě ovlivňuje symptomy tzv. hyperaktivního měchýře (overactive bladder, OAB). V této indikaci jsou schváleny následující přípravky (v abecedním pořadí): darifenacin, fesoterodin, oxybutynin, propiverin, solifenacin, tolterodin a trospium chlorid. Testovány byly nejprve u žen, ale vazba na pohlaví se nepotvrdila a mohou být stejně tak používány při LUTS u mužů. Z opatrnosti vůči ovlivnění vyprazdňovacích schopností močového měchýře byly nejprve zkoušeny u LUTS bez obstrukce, ale posléze i u pacientů s prokázanou výtokovou obstrukcí močového měchýře. Prokazatelně vedly ke snížení mikčních urgencí, častosti močení a urgentní inkontinence (kde nejvíce efektivní byly tolterodin, fesoterodin a solifenacin). K nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkům provázejícím léčbu patří sucho v ústech (do 16 %), obstipace (do 4 %), mikční obtíže (do 2 %), závratě (3–5 %) a nazofaryngitida. Při analýze výskytu akutní močové retence ve studiích s placebem nebyl její výskyt zásadně odlišný od placeba. Přesto se u mužů se současným výskytem obstrukce doporučuje zvýšená opatrnost. Léčbu přípravky této skupiny se doporučuje zahájit u mužů se středními až silnými LUTS s predominancí tzv. jímacích symptomů, u těch s postmikčním reziduem větším než 150 ml se jejich použití nedoporučuje.

Agonista beta‑3‑receptorů

Dalším přípravkem příznivě ovlivňujícím symptomy hyperaktivního měchýře (ale nepatřícím do výše uvedené skupiny) je agonista beta‑3‑receptorů mirabegron. Stimulace těchto receptorů v detruzoru vede k jeho relaxaci, a přitom neovlivňuje jeho vyprazdňovací schopnosti. Z průvodních nežádoucích účinků jsou uváděny hypertenze, bolesti hlavy a nazofaryngitida, avšak s četností výrazně nižší než u anticholinergik. Kontraindikován je u silné nekontrolované hypertenze. Setrvání pacientů v léčbě bývá proto delší nežli u antimuskarinik. Doporučuje se zahájit léčbu tam, kde použití anticholinergik v první linii selhalo nebo kde mají nepřijatelné nežádoucí účinky u mužů se středními až silnými LUTS s převahou tzv. jímacích symptomů.

Inhibitory fosfodiesterázy typu 5

Inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) mají komplexní účinek. Působí svalovou relaxaci, ovlivňují neu­ro­trans­mi­si, zlepšují prokrvení a oxygenaci v pánvi a snižují výskyt chronických zánětlivých pochodů. Přesný mechanismus ovlivnění LUTS zůstává nejasný. Ve studiích prokázaly vedle zlepšení erektilní funkce také zmírnění LUTS i zvýšení skóre kvality života. Nevedly však nikdy ke zlepšení průtoku moči. Jejich účinek nastupuje poměrně rychle (během týdne), byly testovány rovněž kombinace s α₁‑blokátory i s finasteridem, které byly příznivé, ale tyto kombinace zatím doporučovány nejsou. Jako první z inhibitorů PDE5 byl k léčbě LUTS licencován tadalafil v kaž­do­den­ním podávání v dávce 5 mg. Použití je doporučováno u mužů se středními až silnými LUTS, kteří současně mají erektilní dysfunkci (ale i bez ní).

Rostlinné extrakty

Rostlinné extrakty představují velmi heterogenní skupinu, kde extrakty ze stejných rostlin od různých výrobců mají odlišné složení. Významnou roli hraje látka použitá v procesu extrakce, a dokonce extrakty od stejného výrobce často obsahují rozdílné množství předpokládané účinné látky. Řada účinků deklarovaných in vitro (protizánětlivý, antiandrogenní, estrogenní, inhibice aromatázy, inhibice alfa‑adrenergních receptorů, receptorů 5‑alfa‑reduktázy, anticholinergní, neutralizace volných radikálů…) se ale in vivo nepotvrdila. Žádná studie neprokázala snížení výtokové obstrukce z močového měchýře, zmenšení prostaty, snížení progrese. Evropská medicínská agentura (European Medicines Agency, EMA) ustavila Výbor pro hodnocení rostlinných medicínských produktů (Committee on Herbal Medicinal Products, CHMP), který konstatoval, že extrakt ze Serenoa repens s použitím Hexanu jako extrakčního činidla zlepšuje průtok moči a snižuje frekvenci močení ve srovnání s placebem a je možno jej použít u pacientů, kteří se chtějí vyhnout jakýmkoliv nežádoucím účinkům (zejména těm v sexuální oblasti). Pa­cien­ti by měli být informováni, že lze očekávat pouze mírný efekt.

Desmopresin

Desmopresin je analog vazopresinu, který reguluje homeostázu vody prostřednictvím V₂ receptorů ve sběrných kanálcích ledvin, kde zvyšuje reabsorpci vody a tím snižuje objem moči a současně zvyšuje její osmolalitu. Běžně je přípravek využíván při léčbě diabetes insipidus a noční enurézy. V posledních letech našel svoje místo i v léčbě nykturie, která je způsobena noční polyurií při normální kapacitě močového měchýře. Je třeba si uvědomit, že problematika nykturie je velmi složitá, polyfaktoriální a přístup k ní musí být komplexní. Informace o ní by vyžadovaly zvláštní kapitolu. Mezi nejčastější nežádoucí příznaky doprovázející léčbu desmopresinem patří bolesti hlavy, závratě, průjem i sucho v ústech. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem může být hyponatremie, která se vykytuje u 5–8 % léčených, spíše u starších pacientů s již sníženou hladinou sodíku v séru. Doporučuje se proto monitorovat jeho hladinu nejenom před zahájením léčby, ale i během ní a u pacientů starších 65 let se použití nedoporučuje. Dávku medikace je třeba individuálně titrovat a samozřejmě současně zásadně limitovat příjem tekutin na noc.

Kombinovaná léčba

Jak již jsem uvedl, za určitých okolností má dnes již svoje pevné a racionálně opodstatněné místo i léčba využívající kombinaci některých skupin přípravků užívaných běžně v monoterapii.

Kombinace α₁‑blokátoru a inhibitoru 5‑alfa‑reduktázy využívá logického spojení rychlého nástupu účinku prvního a dlouhodobého účinku druhého přípravku. Byla uskutečněna řada studií, která prokázala přínos kombinované léčby (finasterid s alfuzosinem, doxazosinem, terazosinem, dutasterid s tamsulosinem). Komerčně vyráběné přípravky obsahují v jedné tabletě dutasterid a tamsulosin Nejvýznamnější a nejčastěji citované studie MTOPS a CombAT jednoznačně prokázaly, že kombinovaná léčba je oproti monoterapii superiorní. Signifikantně to platilo jak pro míru symptomů, průtok moči, klinickou progresi, výskyt akutní močové retence, tak i pro potřebu operačního řešení. Léčba by měla být dlouhotrvající, ale je spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků, které ji mohou provázet. Vysazení alfablokátorů je po asi šesti měsících podávání kombinované léčby možné, ale u pacientů s těžšími symptomy se doporučuje setrvat v léčbě kombinací. Tato kombinace je doporučována u mužů se středními až silnými LUTS, kteří mají současně snížený průtok moči a prostatu velikosti větší než 40 ml, a tedy vyšší riziko progrese onemocnění.

Kombinace α₁‑blokátoru a antimuskarinik je více efektivní ve zmírnění symptomů urgence, častého močení, nykturií a ve snížení skóre symptomů IPSS nežli monoterapie samotným alfablokátorem nebo pouhým placebem. Komerčně vyráběný přípravek dnes obsahuje v jedné tabletě tamsulosin a solifenacin. Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout, kopírují ty udávané u obou skupin léků, nejčastěji se vyskytuje sucho v ústech. Riziko výskytu akutní zástavy močení je u mužů s postmikčním reziduem menším než 150 ml nízké. Tato kombinace je doporučována u mužů se středními až silnými LUTS, kdy úleva od převážně tzv. jímacích symptomů není při monoterapii jedním z přípravků dostatečná. S opatrností je třeba přistupovat k pacientům s větším postmikčním objemem zbytkové moči, tam, kde přesahuje 150 ml, se nasazení léčby touto kombinací nedoporučuje.

Kombinace α₁‑blokátoru a agonisty beta‑3‑receptorů byla studována ve studii MATCH a studii PLUS (kombinace s tamsulosinem) a vedla k mírnému snížení frekvence mikce a epizod urgence ve srovnání s monoterapií pouze alfablokátorem. Nežádoucí účinky se vyskytovaly stejně tak, jak byly popsány v obou skupinách použitých léků. Nasazení této kombinace se doporučuje při přetrvávání tzv. jímacích symptomů při terapii pouze α₁‑blokátorem.