Syndrom frailty a chronické onemocnění ledvin: souvislosti a možnosti intervence

SOUHRN

Chronické onemocnění ledvin a syndrom geriatrické křehkosti, frailty, se u seniorů často vyskytují společně. Zatímco možnosti nefroprotekce jsou limitované, intervence syndromu frailty je v naprosté většině případů alespoň částečně možná. Článek je cílen především na možnosti intervence syndromu frailty u nemocných s chronickým onemocněním ledvin v ambulanci praktického lékaře. Konkrétně v oblastech: fyzická aktivita, léčba chronické bolesti, nutrice, suplementace vitaminu D, očkování a screening subklinické deprese a kognitivního deficitu. Článek má oporu v doporučeních společnosti ERA‑EDTA (European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association) pracovní skupiny ERBP (European Renal Best Practice).

Klíčová slova: syndrom frailty · chronické onemocnění ledvin · geriatrická křehkost · intervence syndromu frailty

SUMMARY

Chronic kidney disease and geriatric frailty syndrome often occur together in seniors. While the possibilities of nephroprotection are limited, the intervention of frailty syndrome is at least partially possible in the vast majority of cases. The article is focused on the possibilities of frailty syndrome intervention in patients with chronic kidney disease in the GP. Specifically, in the areas of physical activity, chronic pain treatments, nutrition, vitamin D supplementation, vaccination and screening for subclinical depression and cognitive deficit. The article is supported by the recommendations of ERA‑EDTA (European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association) working group ERBP (European Renal Best Practice).

Key words: frailty syndrome · chronic kidney disease · geriatric fragility · frailty syndrome intervention

ÚVOD

Syndrom geriatrické křehkosti, frailty, poprvé jasně vymezila v 90. letech 20. století Linda P. Friedová, a to jako přítomnost tří z pěti následujících kritérií: nechtěný hmotnostní úbytek, rychlá unavitelnost, nízká naměřená hodnota při vyšetření síly stisku ruky, pomalá chůze a nízká úroveň fyzické aktivity dle definovaných hodnot.¹ Na její práci navázali další autoři a rozšířili koncept o další komponenty, zejména kognitivní a emoční stav. Vzhledem k demografickému vývoji populace začíná téma geriatrické křehkosti pronikat do mnoha oborů medicíny, nefrologie není výjimkou. Prevalence chronického onemocnění ledvin (CKD) roste s věkem. Dle americké populační studie NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) přibližně každý pátý ve věkové skupině 65–79 let má sníženou glomerulární filtraci v pásmu CKD 3–4.² Avšak jen malé procento seniorů s CKD progreduje do renálního selhání s nutností náhrady funkce ledvin.³ V České republice přesto více než 70 % pacientů v pravidelném dialyzačním léčení je starších 60 let a přibližně polovina z nich je dokonce starších 70 let.⁴ Prevalence syndromu frailty u nemocných s CKD je vysoká. Mezi běžnou populací seniorů dosahuje 12 %.⁵ U nemocných s chronickým onemocněním ledvin, kteří zahajují dialyzační léčbu, převyšuje 60 %.⁶ Mezi hlavní rizikové faktory rozvoje syndromu frailty u nemocných s CKD patří věk, ženské pohlaví, BMI < 18,5, stupeň CKD a diabetes.⁷ Chronické onemocnění ledvin stadia 3a, tj. glomerulární filtrace 0,75–1 ml/s/m², není spojeno s vyšším rizikem rozvoje syndromu frailty.⁸ Progresivní nefropatie jsou známým rizikovým faktorem kardiovaskulární mortality a jsou rovněž významným rizikovým faktorem rozvoje syndromu frailty.⁹ Na druhou stranu syndrom frailty je prokázaným rizikovým faktorem progrese CKD.¹⁰ Vztah mezi chronickým onemocněním ledvin a syndromem frailty je tedy velice komplexní. Každý pacient s chronickým onemocněním ledvin od stadia CKD 2 má být dispenzarizován minimálně praktickým lékařem a v indikovaných případech nefrologem. Praktický lékař odesílá nemocného k nefrologovi v případě poklesu odhadované glomerulární filtrace (eGFR) na hodnotu nižší než 0,5 ml/s/m², rychlé progrese CKD, přetrvávajícího močového nálezu apod. Všechny indikace je možno najít v článku O. Viklického.¹¹ Senior se stabilní renální insuficiencí CKD 3b může být dispenzarizován rovněž praktickým lékařem. Článek je zaměřen především na možnosti spolupráce praktického lékaře a nefrologa a na možnosti intervence syndromu frailty u starších pacientů.

DOPORUČENÍ ODBORNÝCH SPOLEČNOSTÍ

Problematice nemocných s geriatrickou křehkostí při CKD se částečně věnují doporučení skupiny ERBP (European Renal Best Practice) v dokumentu Management of Older Patients with Chronic Kidney Disease. V doporučení (ERBP1) se uvádí: „Je doporučeno pravidelně provádět jednoduché vyšetření funkčního stavu seniorů s CKD 3b–5 za účelem identifikace nemocných, kteří mohou nejvíce profitovat z komplexního geriatrického vyšetření a rehabilitace.“¹² Vyšetření funkčního stavu by mělo být prováděno během každé ambulantní návštěvy. Diagnostických nástrojů, které můžeme využít, je celá řada. Zabývá se jimi druhá část doporučení (ERBP2): „Doporučujeme používat ta nejjednodušší dostupná vyšetření, jako jsou dotazníky fyzické aktivity a fyzické testy (rychlost chůze, test vstávání ze židle nebo šestiminutový test chůze).“¹² Tomuto tématu se budeme podrobněji věnovat níže.

Třetí doporučení – odhad rizika smrti z jiné než renální příčiny – je určeno zejména pro nefrology. Tento nástroj společně s odhadem rizika renálního selhání má sloužit nefrologovi k plánování další péče, např. k založení dialyzačního přístupu. V případě vypočteného nízkého rizika smrti z jiné než renální příčiny (dle Bansalova skóre) se doporučuje provést vyšetření přítomnosti syndromu frailty. Pokud nemocný jeho kritéria naplňuje, je doporučeno použít jiný kalkulátor rizika úmrtí zahrnující zhodnocení syndromu frailty.¹²

Jakým způsobem diagnostikovat syndrom frailty, není uvedeno. Je důležité zmínit, že klinická zkušenost je velmi špatným prediktorem přítomnosti/absence syndromu frailty a je pouze mírně lepší než hod mincí.¹³ Vhodněším přístupem je využití některého z celé řady skórovacích systémů (kritéria podle Friedové, Frailty Index, ISAR‑HP, Groningen Frailty Indicator a další). Dle recentních prací se do popředí dostává holistický přístup komplexního geriatrického vyšetření, které zahrnuje vyšetření fyzické, kognitivní a emoční zdatnosti a v neposlední řadě perignózu nemocného.⁶ Zmíněné skórovací systémy se v budoucnu s největší pravděpodobností stanou screeningovým nástrojem k indikaci geriatrického vyšetření.

Jak postupovat v ordinaci praktického lékaře? Jako nejjednodušší screening lze použít vyšetření rychlosti chůze¹⁴ a dle výsledku doplnit další vyšetření a zhodnocení syndromu frailty. V roce 2013 byla publikována studie na populaci českých seniorů validující krátkou baterii pro testování fyzické zdatnosti seniorů. Test se skládá ze tří jednoduchých vyšetření (testu rovnováhy, testu rychlosti chůze a testu vstávání ze židle). Maximální možný počet dosažených bodů je 12. Za dobrou fyzickou kondici je možno považovat dosažení 10 bodů a více. Výsledek testu vykazoval dobrou korelaci s nutričním stavem, soběstačností a kognitivním výkonem.¹⁵ Skóre ≤ 9 bodů bylo v jiné práci asociováno s vyšší mortalitou.¹⁶ Test je doporučován jako vhodný nástroj detekce časného zhoršení fyzické zdatnosti u seniorů.^15,17 Pokud zachytíme pokles fyzické kondice, začněme pátrat po jeho příčině. V naprosté většině případů jich nalezneme hned několik. Potenciálně ovlivnitelné příčiny se pokusme intervenovat.

FYZICKÁ IN‑/AKTIVITA

Velké populační studie prokázaly příznivý vliv pravidelné fyzické aktivity na snížení incidence CKD. Tyto práce jsou reflektovány v doporučeních ERBP i KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes).^12,18 Stárnutí bývá často spojeno s postupným poklesem habituální fyzické aktivity, tento pokles je rychlejší u nemocných s CKD.¹⁹ Inaktivita u nemocných s CKD je spojena s vyšším rizikem mortality proti běžné populaci.²⁰ Může vést k sarkopenii a rovněž ke ztrátě sociálních kontaktů. Je jedním z hlavních rizikových faktorů rozvoje syndromu frailty. Míra fyzické aktivity je důležitou součástí anamnézy. Cíleně se ptejme na možné příčiny inaktivity. Příčiny rozvoje inaktivity mohou být různé: akutní dekompenzace (např. infekce), nemoci pohybového aparátu, depresivní syndrom, vertigo a s ním spojený strach z pádu, pokročilá demence, chronické delirium, zejména je třeba upozornit na nadměrnou sedaci medikací a na význam chronické bolesti. Mnohé z překážek pravidelné fyzické aktivity jsou intervenovatelné. Preskripce ošetřovatelské rehabilitace cestou domácí péče výrazně usnadní překonání akutních dekompenzací. Faktorem, který hraje zásadní roli v intervenci syndromu frailty, je objem fyzické aktivity.

CHRONICKÁ BOLEST A ROZVOJ SYNDROMU FRAILTY

Prevalence chronické bolesti u seniorů může dosahovat až více než 40 %.²¹ Je spojena s rychlejší unavitelností a progresí syndromu frailty.²¹ Nemocní s CKD mají často zbytečný strach z užívání analgetik. Terapie bolesti u seniorů má svoje specifika vlivem patofyziologických změn způsobených stárnutím (zvýšený distribuční objem lipofilních léčiv, snížená eliminační schopnost). Základním pravidlem farmakoterapie u seniorů je „start low, go slow“. Lékem první volby mírné až střední bolesti je paracetamol 500 mg v dávce 1 až 2 tablety (2 tablety pro osoby s hmotností nad 50 kg), maximálně 2,5 g za den pro chronické užívání, ideálně 60 minut před fyzickou aktivitou. Velmi dobrou volbou je také metamizol. Terapii zahajujeme dávkou 500 mg v pravidelných intervalech nebo v návaznosti na fyzickou aktivitu. Oba přípravky je možné kombinovat s tramadolem. Vhodná je kombinace s lokální a nefarmakologickou terapií bolesti. Naopak nevhodné jsou přípravky ze skupiny nesteroidních antiflogistik (NSAID). Zcela bychom se měli vyvarovat použití indometacinu ve všech jeho lékových formách a NSAID s dlouhým poločasem (naproxen, piroxikam).²² Hlavním cílem je dosáhnout optimální analgezie a tím zlepšit kvalitu života. Pokud se nedaří terapii nastavit, je namístě reference do ambulance bolesti. Bližší přehled běžných analgetik uvádí tabulka 1.

NUTRICE

Nemocní s CKD často trpí nechutenstvím, jeho etiologie je multifaktoriální (uremické toxiny, hyperhydratace, metabolická acidóza, vedlejší účinky medikace…). Snížení příjmu potravy a speciálně proteinů poté přispívá k rozvoji sarkopenie. Na druhou stranu nízkoproteinová dieta je považována za nefroprotektivní. Dle doporučení skupiny ERBP je u seniorů s CKD na prvním místě udržení nutričního stavu, jinými slovy zabránění rozvoji sarkopenie a podvýživy.¹² Téma je to nadále kontroverzní. Výsledky studií nejsou konstantní a krátce je můžeme okomentovat asi takto: pokud nízkoproteinová dieta, pak pod vedením zkušeného nutričního specialisty. Výsledky studií jsou naopak poměrně konstantní ve zjištění, že přínos samotného užívání perorálních nutričních doplňků, a dokonce intravenózní výživy během dialýzy není prokazatelný.¹² I toto podtrhuje význam prevence malnutrice a praktický lékař znalý sociálního zázemí nemocného a dostupných sociálních služeb v okolí může být nefrologovi velice nápomocen.

SUPLEMENTACE VITAMINU D

Vitamin D má pleiotropní účinky, jeho chronický nedostatek je spojen s akcelerací osteoporózy, sarkopenie a kognitivního deficitu. Prevalence hypovitaminózy D mezi pacienty s CKD 3b až CKD 4 se pohybuje mezi 70–80 %.²³ Suplementace vitaminu D je v rámci terapie renální kostní nemoci v rukou nefrologů, případně praktického lékaře, pokud nemocný není dispenzarizován nefrologem. Před zahájením suplementace je nutné změřit kalcemii a fosfatemii, dále by měla být stanovena koncentrace 25‑hydroxyvitaminu D. Vzhledem k vysoké prevalenci hypovitaminózy považujeme za vhodné zahájení suplementace i bez znalosti hodnot vitaminu D, pokud tato léčba není kontraindikována. Oproti běžné populaci upřednostňujeme u nemocných s CKD suplementaci izolovaně cholekalciferolem, ne kombinovanými přípravky s kalciem, pro riziko akcelerace vzniku extraoseálních, zejména vaskulárních kalcifikací.²⁴ Počáteční dávka suplementace cholekalciferolem je 800–1 000 UI/den, tj. 12–14 kapek Vigantolu 1× týdně. U pacientů s vyšší hmotností lze zahájit suplementaci dávkou 20 kapek 1× týdně. Po zahájení suplementace je důležité kontrolovat kalcemii a fosfatemii a při rozvoji hyperkalcemie redukovat dávku cholekalciferolu. Zahájení suplementace je jednoznačně k doporučení u nemocných v riziku rozvoje syndromu frailty a jako součást jeho intervence.

DEPRESE

Chronické onemocnění ledvin je rizikovým faktorem rozvoje deprese. Prevalence depresivity mezi seniory zahajujícími hemodialýzu je kolem 20 %.^6,25 I subklinická deprese ve stáří zhoršuje kvalitu života, může přispívat k inaktivitě, insomnii, malnutrici, sociální izolaci a spolupodílí se na rozvoji syndromu frailty.²⁶ K detekci depresivity ve stáří lze použít Geriatrickou škálu deprese dle Yesavage (GDS).²⁷ Test je velice jednoduchý, skládá se z 15 uzavřených otázek, vyžádá si kolem pěti minut času. Při použití GDS se jako pozitivní záchyt používá skóre 6 a více bodů, již pro skóre 6 bodů je specificita 78,3 % a senzitivita 80,5 % v diagnostice deprese dle ICD‑10 (10th revision of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems)^28,29 a je indikací k podrobnějšímu vyšetření a intervenci. Léčba subklinické deprese je další z intervencí syndromu frailty. Navíc může zlepšit compliance nemocného s léčebným režimem a tím i potenciálně zpomalit progresi CKD.

KOGNITIVNÍ DEFICIT

Prevalence mírného kognitivního deficitu (Mild Cognitive Impairment, MCI) dosahuje mezi seniory v predialýze až 60 %.³⁰ Nejvýraznější deficit bývá u pacientů s CKD v krátkodobé paměti.³¹ Na etiologii kognitivního deficitu se často podílejí vaskulární změny. Pokud vznikne podezření na poruchu paměti, je vhodné provést orientační vyšetření kognice (MMSE, MOCA) a v případě záchytu kognitivního deficitu referovat nemocného k diagnostice etiologie. Porucha krátkodobé paměti může být příčinou zhoršené compliance s léčebným režimem. Senioři s CKD často vyžadují péči hned několika ambulantních specialistů, a compliance s farmakoterapií může být i proto problematická. V případě diagnózy MCI nebo těžšího kognitivního deficitu je nutný dohled nad užíváním léků rodinou nebo cestou domácí péče.

OČKOVÁNÍ

Nemocní s CKD jsou ohroženi vyšším rizikem infekčních komplikací.³² Očkování je jedno  možností prevence akutních dekompenzací. V doporučených postupech pro praktické lékaře z roku 2018 je uvedena vakcinace všech nemocných s CKD 3b–5 proti hepatitidě B, dále je doporučeno očkování proti chřipce a pneumokoku u starších nemocných v programu náhrady funkce ledvin.³³

Dle doporučení KDIGO je očkování proti chřipce vhodné u všech nemocných s CKD.¹⁸ Rádi bychom upozornili na výsledky několika studií, ve kterých očkování proti chřipce u nemocných s CKD snížilo incidenci akutních koronárních příhod.³⁴ Očkování proti pneumokoku doporučuje KDIGO u nemocných trpících CKD 4–5 nebo s vysokým rizikem pneumokokové infekce (diabetes mellitus, nefrotický syndrom nebo užívání imunosuprese).¹⁸ Je třeba zmínit také očkování proti pásovému oparu. Jeho přínos je největší u nemocných připravujících se na transplantaci ledviny, protože se jedná o živou vakcínu, která je po transplantaci kontraindikována.

ZÁVĚR

Chronické onemocnění ledvin a syndrom geriatrické křehkosti je třeba chápat ve společných souvislostech. V rámci komplexní péče o seniory s CKD doporučujeme za prvé pravidelně vyšetřovat funkční stav a dotazovat se na objem fyzické aktivity. V případě inaktivity hledat její příčinu a intervenovat. Za druhé pamatovat na zvýšené riziko rozvoje malnutrice, deprese, kognitivního deficitu a hypovitaminózy D. Za třetí snažit se o co možná nejvyšší proočkovanost. Úzká spolupráce mezi praktickým lékařem a nefrologem je zásadní v prevenci a časné intervenci syndromu frailty.

LITERATURA

1. Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al. Frailty in Older Adults: Evidence for a Phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56:M146–156.

2. Murphy D, McCulloch CE, Lin F, Banerjee T, et al. Trends in prevalence of chronic kidney disease in the United States. Ann Intern Med 2016;165:463–481.

3. O’Hare AM, Choi AI, Bertenthal D, et al. Age affects outcomes in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007;18: 2758–2765.

4. Collard RM, Boter H, Schoevers RA, Oude Voshaar RC. Prevalence of frailty in community‑dwelling older persons: A systematic review. J Am Geriatr Soc 2012;60:1487–1492.

5. Rychlík I, Lopot F. Ročenka 2018: Statistická ročenka dialyzační léčby v České republice [online]. Dostupné z: http:// www.nefrol.cz/odbornici/dialyzacni‑statistika

6. van Loon IN, Goto NA, Boereboom FTJ, et al. Frailty screening tools for elderly patients incident to dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1480–1488.

7. Takeuchi H, Uchida HA, Kakio Y, et al. The prevalence of frailty and its associated factors in Japanese hemodialysis patients. Aging Dis 2018;9:192–207.

8. König M, Gollasch M, Spira D, et al. Mild‑to‑Moderate Chronic Kidney Disease and Geriatric Outcomes: Analysis of Cross‑Sectional Data from the Berlin Aging Study II. Gerontology 2018;64:118–126.

9. Guerville F, Barreto P de S, Taton B, et al. Estimated glomerular filtration rate decline and incident frailty in older adults. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:1597–1604.

10. Ballew SH, Chen Y, Daya NR, et al. Frailty, Kidney Function, and Polypharmacy: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am J Kidney Dis 2017;69:228–236.

11. Viklický O. Screening nefropatií v rámci preventivní péče. Med praxi 2017;14:6–10.

12. Farrington K, Covic A, Nistor I, et al. Clinical Practice Guideline on management of older patients with chronic kidney disease stage 3b or higher (EGFR<45 mL/min/1.73 m²): A summary document from the European Renal Best Practice Group. Nephrol Dial Transplant 2017;32:9–16.

13. Salter ML, Gupta N, Massie AB, et al. Perceived frailty and measured frailty among adults undergoing hemodialysis: A cross‑sectional analysis. BMC Geriatr 2015;15:52.

14. Middleton A, Fritz SL, Lusardi M. Walking speed: The functional vital sign. J Aging Phys Act 2015;23:314–322.

15. Berková M, Topinková E, Mádlová P, et al. „Krátká baterie pro testování fyzické zdatnosti seniorů” – Pilotní studie a validizace testu u starších osob v České republice. Vnitř Lék 2013;59:256–263.

16. Pavasini R, Guralnik J, Brown JC, et al. Short Physical Performance Battery and all‑cause mortality: Systematic review and meta‑analysis. BMC Med. 2016;14:215.

17. Westman AW, Combs‑Miller S, Moore J, Ehrlich‑Jones L. Measurement Characteristics and Clinical Utility of the Short Physical Performance Battery Among Community‑Dwelling Older Adults. Arch Phys Med Rehabil 2019;100:185–187.

18. KDIGO 2012. Official Journal Of the international Society Of nephrology KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2012; 2, 1; doi:10.1038/kisup.2012.1.

19. Bowlby W, Zelnick LR, Henry C, et al. Physical activity and metabolic health in chronic kidney disease: a cross‑sectional study. BMC Nephrol 2016;17:187.

20. Beddhu S, Baird BC, Zitterkoph J, et al. Physical activity and mortality in chronic kidney disease (NHANES III). Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1901–1906.

21. Nakai Y, Makizako H, Kiyama R, Tomioka K, Taniguchi Y, Kubozono T, et al. Association between chronic pain and physical frailty in community‑dwelling older adults. Int J Environ Res Public Health 2019;16:1330.

22. Fick DM, Semla TP, Steinman M, et al. American Geriatrics Society 2019 Updated AGS Beers Criteria^® for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. J Am Geriatr Soc 2019;67:674–694.

23. LaClair RE, Hellman RN, Karp SL, M, et al. Prevalence of calcidiol deficiency in CKD: A cross‑sectional study across latitudes in the United States. Am J Kidney Dis 2005;45:1026–1033.

24. Isakova T, Nickolas TL, Denburg M, et al. KDOQI US Commentary on the 2017 KDIGO Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD‑MBD). Am J Kidney Dis 2017;70:737–751.

25. Wang WL, Liang S, Zhu FL, et al. The prevalence of depression and the association between depression and kidney function and health‑related quality of life in elderly patients with chronic kidney disease: a multicenter cross‑sectional study.

Clin Interv Aging [Internet]. 2019;14:905–913. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31190776

26. Vaughan L, Corbin AL, Goveas JS. Depression and frailty in later life: A systematic review. Clin Interv Aging 2015;10:1947–1958.

27. Yesavage JA, Sheikh JI. 9/Geriatric Depression Scale (GDS) Recent Evidence and Development of a Shorter Version. Clin Gerontol 1986;165–173.

28. Almeida OP, Almeida SA. Short versions of the Geriatric Depression Scale: A study of their validity for the diagnosis of a major depressive episode according to ICD‑10 and DSM‑IV. Int J Geriatr Psychiatry 1999;14:858–865.

29. Jirák R. Hodnocení psychických funkcí u seniorů. In Kalvach Z, Zadak Z, Jirak R, et al. (eds). Geriatrie a Gerontologie. 1. vydání. Praha: Grada, 2004.

30. Otobe Y, Hiraki K, Hotta C, et al. Mild cognitive impairment in older adults with pre‑dialysis patients with chronic kidney disease: Prevalence and association with physical function. Nephrology 2019;24:50–55.

31. Foster R, Walker S, Brar R, et al. Cognitive Impairment in Advanced Chronic Kidney Disease: The Canadian Frailty Observation and Interventions Trial. Am J Nephrol 2016;44: 473–480.

32. Wang HE, Gamboa C, Warnock DG, Muntner P. Chronic kidney disease and risk of death from infection. Am J Nephrol 2011;34:330–336.

33. Ryšavá R, Brejník P. Základy nefrologie: definice pojmů, akutní selhání ledvin, chronické onemocnění ledvin, hypertenze a ledviny: doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře 2018. Praha: Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře, Společnost všeobecného lékařství, 2018.

34. Chen CI, Kao PF, Wu MY, et al. Influenza vaccination is associated with lower risk of acute coronary syndrome in elderly patients with chronic kidney disease. Medicine (Baltimore) 2016;95:e2588.

Zdroj: MT