Tacrolimus s prodlouženým uvolňováním u nemocných po transplantaci ledviny

Tato studie III. fáze klinického zkoušení byla otevřená, prospektivní a randomizovaná a měla za cíl ověřit bezpečnost a účinnost tacrolimu s prodlouženým uvolňováním, tacrolimu anebo cyklosporinu A, které byly podávány spolu s MMF a kortikoidy po indukci s monoklonální protilátkou basiliximabem.

Studie se účastnilo celkem 638 nemocných z 60 transplantačních center v USA, Kanadě a v Brazílii. Studie začala v roce 2003 a byla ukončena v dubnu 2005, nemocní byli ve studii sledováni jeden rok.

Mezi vstupní kritéria patřily jak transplantace od zemřelých, tak od žijících dárců, primární transplantace i retransplantace a podání studijní medikace během 48 hodin od transplantace. Mezi vyřazovacími kritérii byli předchozí transplantace jiného orgánu než ledviny, dárce s nebijícím srdcem, AB0 inkompatibilní transplantace, dárce starší 60 let a studená ischémie delší než 36 hodin. Úvodní dávky tacrolimu byly 0,15–0,20 mg/kg/den v jedné dávce (tacrolimus s prodlouženým uvolňováním – tacrolimus XL) nebo ve dvou (tacrolimus) dávkách. Cílové hodnoty tacrolimu byly 7–16 ng/ml po dobu prvních 90 dní a pak 5–15 ng/ml. Dávky cyklosporinu (Neoral) byly 4–5 mg/kg 2x denně a během prvních tří měsíců byly cílové hodnoty 125–400 ng/ml a následně 100–300 ng/ml. Basiliximab byl podán v dávce 20 mg intravenózně nultý a 3.–5. den.

Kortikosteroidy byly podány nultý den v bolusové dávce (methylprednisolon 500–1 000 mg) a od prvního dne v perorální dávce s tím, že ve třetím měsíci byla dávka prednisonu 5–10 mg/den. MMF (Cellcept) byl podáván v běžném dávkování 2 × 1 g, u černochů byly dávky MMF 2 × 1,5 g.

Hodnoty MMF nebyly ve studii měřeny. Všechny akutní rejekce byly ověřeny biopsií a byly léčeny methylprednisolonem po dobu tří až pěti dní. Antilymfocytární globuliny byly podávány v případě kortikorezistence nebo pro rejekce stupně II nebo III dle místní praxe. Primární cíl studie byl kompozitní a sestával z úmrtí nemocných, selhání štěpu, biopticky ověřené akutní rejekce nebo ztráty ze sledování. Sekundárními cíli byly přežití štěpu, přežití nemocných, výskyt akutních rejekcí a renální funkce.

Průměrné denní dávky tacrolimu byly podobné v obou skupinách (1. týden TAC 0,12 mg/kg, TAC-XL 0,14 mg/kg; 6. měsíc: TAC: 0,10 mg/kg, TAC-XL 0,11 mg/kg). Nevýznamně více nemocných léčených tacrolimem s prodlouženým uvolňováním mělo údolní koncentrace pod terapeutickým rozmezím v časném období po transplantaci ledviny. Odhad přežití pacientů a štěpů v prvním roce podle Kaplana a Meiera byl podobný ve všech třech skupinách (TAC-XL 98,6 %/96,7 %, TAC 95,7 %/92,9 % a CsA 97,6 %/95,7 %).

Výskyt biopticky ověřené akutní rejekce byl v 6. měsíci a v prvním roce významně nižší u TAC v porovnání se skupinou léčenou CsA, rozdíly mezi skupinami léčenými TAC-XL a CsA nedosáhly statistické významnosti. Procentuálně mělo akutní rejekci do 12 měsíců 13,7 % nemocných léčených CsA, 10,3 % nemocných léčených TAC-XL a 7,5 % nemocných léčených TAC. Rozdíly mezi skupinami léčenými TAC a TAC-XL nebyly významné. Nebyly ani zjištěny žádné rozdíly v údolních koncentracích tacrolimu nebo tacrolimu-XL u nemocných, kteří měli nebo neměli akutní rejekci během prvních 30 dní. Renální funkce odhadnutá pomocí sérové koncentrace kreatininu a nebo GFR odhadnutá pomocí vzorců (Cockcroft-Gault, MDRD) byla významně lepší ve 12. měsíci u nemocných léčených TAC-XL než těch léčených CsA. Nově vzniklý diabetes mellitus se častěji vyskytl u nemocných léčených TAC než CsA. Je zajímavé, že rozdíly mezi TAC a TAC-XL ve výskytu potransplantačního diabetu nedosáhly statistické významnosti.

Není překvapivé, že nemocní léčení CsA měli vyšší výskyt hyperlipidémie (cholesterolu a triglyceridů). Podobně významně více nemocných léčených TAC a TAC-Xl mělo projevy neurotoxicity a gastrointestinálních komplikací než těch léčených CsA. Výskyt infekcí byl ve všech třech skupinách podobný.

Autoři této rozsáhlé studie tak uzavírají, že tacrolimus s prodlouženým uvolňováním není horším preparátem než cyklosporin, pokud je podáván s MMF a kortikoidy a je-li podána indukce basiliximabem. V porovnání s původní formou tacrolimu má při uvedeném léčebném režimu podobnou bezpečnost a účinnost.

Vzhledem ke známým problémům spojených s nedostatečnou compliance pacientů užívající medikaci vícekrát denně je možno usuzovat, že nemocní užívající tacrolimus s prodlouženým uvolňováním budou více adherovat k léčebnému režimu, což se může projevit v dlouhodobých výsledcích.

Komentář

Autor: Doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc.

Tacrolimus je považován za základní stavební kámen imunosuprese po orgánových transplantacích a je v klinické praxi dostupný déle než 10 let. Od konce minulého roku mají také transplantologové v České republice k dispozici preparát Advagraf – tacrolimus s prodlouženým uvolňováním. Jeho hlavní výhoda je jednodenní podávání, což – jak ukazují provedené studie zabývající se compliance – vede k lepší adherenci nemocných s léčebným režimem. Naše zkušenosti s původní formou tacrolimu jsou více než desetileté. Jenom někteří z nás ale měli možnost se v rámci klinického zkoušení seznámit s jeho modifi kovanou formou s prodlouženým uvolňováním známou jako MR4. Dosud publikované studie řešily dvě možné klinické situace – použití Advagrafu de novo po transplantaci, anebo převody nemocných z původní formy tacrolimu na jeho formu modifi kovanou.

První studie, která řešila převod nemocných léčených tacrolimem na léčbu tacrolimem s prodlouženým uvolňováním, byla provedena již v roce 2002 a v současnosti jsou k dispozici výsledky z dvouletého sledování. Nemocní byli léčeni první týden tacrolimem ve dvou denních dávkách a po sedmi dnech byli převedeni na léčbu tacrolimem s prodlouženým uvolňováním, který užívali nemocní jednou denně. Verze byla provedena 1 : 1 v celkové denní dávce (mg/mg). Farmakokinetické sledování ukázalo, že existuje silná korelace mezi údolními koncen-.........

Plnou verzi článku najdete v: Postgraduální nefrologie 1/2008, strana 10

Zdroj: