Téma dne: Mnohočetný myelom

Prvním praktickým využitím principu degradace proteinů „označených“ ubikvitinem  probíhající v proteasomu, za něž byla v roce 2004 po zásluze udělena Nobelova cena za chemii, se stal protinádorový lék bortezomib (VELCADE®), který je v současnosti jediným inhibitorem proteasomu využívaným v klinické praxi. Jedním z hlavních mechanismů účinku je ovlivnění funkce transkripčního faktoru NF-kappa B, byly však identifikovány i další možné mechanismy. Velcade začal být užíván v léčbě mnohočetného myelomu nejprve jen u pacientů, kteří již absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo byli pro transplantaci kostní dřeně nevhodní. Před nedávnem byl FDA a EMEA zaregistrován pro použití již v první linii terapie. Lékem Velcade je v současnosti léčeno více než 100 000 pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem ve více než 87 zemích celého světa. Při této příležitosti jistě stojí za to připomenout problematiku mnohočetného myelomu, pokroků v jeho léčbě i souvisejících aktivit také v rámci České republiky.

Mnohočetný myelom – zhoubné onemocnění krvetvorby – patří mezi nádorová onemocnění krve, podobně jako lymfomy a leukémie. Onemocnění vzniká v kostní dřeni, kde zasahuje některé typy plazmocytů a způsobuje jejich nekontrolované množení a vznik myelomových buněk. Ty mají tendenci shromažďovat se na různých místech organismu, nejčastěji v kostech, kde pak zabírají více a více prostoru na úkor buněk zdravých, a vytvářejí léze patrné na rentgenových snímcích jako otvory – odtud název (myelom = z řečtiny otvor v kosti).

Epidemiologie

Mnohočetný myelom tvoří zhruba jedno procento všech nádorových onemocnění. V rámci států Evropské unie je ročně diagnostikováno více než 26 000 nových případů. V české populaci se každoročně objevují 3 až 4 případy onemocnění mnohočetným myelomem na 100 000 obyvatel, ročně je tedy v ČR nově diagnostikováno asi 400 případů. Mnohočetný myelom je tak druhým nejčastějším hematologickým nádorovým onemocněním a jeho incidence navíc bohužel dále stoupá. V současné době trpí v České republice tímto onemocněním zhruba 1 500 osob. Více než 18 000 pacientů (v EU) ročně na mnohočetný myelom umírá. Jedná se o onemocnění středního a vyššího věku, s nejvyšším výskytem nad 60 let. Jako u většiny nádorových onemocnění krve není příčina doposud známa. Podle současných znalostí však není tato choroba dědičná.

Příznaky a průběh onemocnění

Mnohočetný myelom vzniká velmi plíživě. Nemoc se rozpozná v časné fázi jedině při náhodném vyšetření ze snímků kostí nebo z biochemického vyšetření. Příznaky nemoci, které má na svědomí přemnožení myelomových buněk v kostní dřeni, přivedou obvykle pacienta k lékaři až v pokročilejší fázi choroby. Nejčastějšími projevy mnohočetného myelomu jsou: vysoká koncentrace vápníku v krvi; poškozování funkce ledvin lehkými řetězci imunoglobulinů; snižování počtu červených a bílých krvinek, krevních destiček a množství obraných protilátek a s tím související častější a závažnější infekce vlivem poruchy imunity a také poškozování kostí, bolesti kostí, případně samovolné (patologické) zlomeniny.

Průběh nemoci je individuální, a proto doposud nedokážeme předpovědět vývoj nemoci pro jednotlivého pacienta.

Léčba mnohočetného myelomu

Onemocnění nelze dostupnými léčebnými postupy zcela vyléčit, příznaky nemoci lze však účinně potlačit. Cílem léčby mnohočetného myelomu je potlačení aktivity choroby a zlepšení stavu pacienta; zmírnění nebo úplné odstranění příznaků; navození dlouhodobého bezpříznakového, klidového období, v němž nemoc není aktivní, a včasné znovuobnovení terapie při recidivě. Až do nedávné doby nebyla k dispozici léčba vyvinutá speciálně k léčení mnohočetného myelomu.

Standardní léčba zahrnovala dva základní typy, které byly souběžné:

Cílem léčby podpůrné (paliativní) je zabránit vzniku a rozvoji příznaků nemoci nebo snížit jejich intenzitu, aniž by byl ovlivněn počet myelomových buněk. Patří k ní podávání léků, které brzdí odvápňování kostí a tlumí bolest kostí (bisfosfonáty), rehabilitační cvičení a celková snaha o zachování tělesné aktivity pro podporu svalové a kostní hmoty, tlumení a odstraňování bolesti, ortopedická léčba (zpevňování kostí), aktivní léčba infekcí, a dialyzační léčba při závažném poškození funkce ledvin.

Cílem protinádorové cytostatické léčby (chemoterapie) je zmenšit počet myelomových buněk v celém těle, cílem radioterapie je zničit myelomové buňky v ozářené oblasti. Snížení počtu myelomových buněk zlepšuje tvorbu krvinek a schopnost organismu bránit se infekcím; zmenšuje se také odbourávání kosti a obnovuje se její novotvorba. Radioterapie je obvykle používána současně s chemoterapií, neboť se tím dosahuje výraznějšího účinku v ozařovaném místě.

Optimální léčbou nově diagnostikovaných nemocných byla donedávna vysokodávková chemoterapie zakončená transplantací kostní dřeně. Tento postup vede k výraznější redukci myelomových buněk než u klasické chemoterapie, ale také k prodloužení délky života nemocných (průměrně o 1,5 roku ve srovnání s klasickou chemoterapií). Tato léčba podstatně zvyšuje počet nemocných, kteří dosahují dlouhodobého přežití, a počet nemocných, kteří se dostanou do kompletní remise (úplné vymizení známek nemoci). Avšak ani tato kombinace vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací nevede k úplnému vyléčení. Navíc je vhodná pouze pro nemocné v dobrém celkovém stavu, bez dalších závažných chorob, a až na výjimky se jí tedy neužívalo u pacientů starších než 65 let.

Nové formy terapie

Důležitým průlomem v léčbě mnohočetného myelomu se vedle většího terapeutického využití autologních transplantací kostní dřeně stalo zavádění nadějných molekul.

Thalidomid je přípravek, který je v Evropě v kombinaci s dalšími přípravky zaregistrovaný k léčbě nově diagnostikovaných pacientů s mnohočetným myelomem nad 65 let, nevhodných na transplantaci. Badatelé doposud zcela neodhalili mechanismus jeho působení. Je však známo, že tento lék stimuluje imunitní reakci těla proti nádorovému onemocnění. Umí potlačit chorobu a snížit počet přítomných myelomových buněk, a tak zmírnit příznaky onemocnění a někdy i vyvolat kompletní ústup choroby.

Lenalidomid – nově zaregistrovaný přípravek odvozený od thalidomidu, potvrzuje léčebný efekt v relapsu (vzplanutí, návratu) onemocnění. I jeho použití se ukazuje přínosem pro pacienty. Nevýhodou je vyšší finanční náročnost léčby.

Bortezomib (Velcade) je prvním lékem nové skupiny inhibitorů proteasomu. Bortezomib je určený pro dvě skupiny pacientů. Je předepisován nově diagnostikovaným pacientům bez omezení věku, kteří z různých důvodů nemohou podstoupit transplantaci kostní dřeně. Lék se může pacientovi podávat až devět léčebných cyklů (1 cyklus = 6 týdnů), což je více než rok. Do druhé skupiny patří pacienti, kteří již absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo jsou pro transplantaci kostní dřeně nevhodní. Kompletní léčba může v těchto případech trvat až osm léčebných cyklů, tj. zhruba šest měsíců.

Velcade jako lék první volby

Velcade (bortezomib) byl nejprve předepisován pacientům s mnohočetným myelomem, kteří již absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo byli pro transplantaci kostní dřeně nevhodní. Protože léčba Velcadem dosahovala vynikajících výsledků, byla na celém světě snaha zařadit tento lék do primoterapie, nikoli až k léčbě jeho relapsu. Americký FDA (Úřad pro registraci a kontrolu léčiv) se rozhodl zaregistrovat použití Velcade již v první linii tzv. zrychlenou procedurou (to znamená, že místo standardních 10 měsíců zaregistroval léčivo již za šest měsíců). V USA byl Velcade zaregistrován jako lék první volby 20. června tohoto roku. Evropská EMEA (Evropská agentura pro léčiva) schválila Velcade jako lék první volby následně 2. září. Velcade jako léčivo první linie je určen pro všechny nově diagnostikované pacienty s mnohočetným myelomem, bez omezení věku, kteří z různých důvodů nemohou podstoupit transplantaci kostní dřeně.

Schválení Velcade jako léku první volby proběhlo na základě výsledků studie VISTA, která byla jednou z 29 dosud provedených klinických studií s tímto přípravkem v léčbě relabujícího/refrakterního mnohočetného myelomu a 14 klinických studií z oblasti primoléčby (první léčebné linie) – je to nejvíce klinických studií ze všech nových léků, které se při léčbě mnohočetného myelomu používají.

Studie VISTA probíhala ve 151 léčebných centrech ve 22 zemích Evropy, včetně České republiky, Severní a Jižní Ameriky a Asie. Zúčastnilo se jí 682 dosud neléčených nemocných s mnohočetným myelomem, kteří nemohli podstoupit transplantaci kostní dřeně. Do studie bylo zařazeno i 30 českých pacientů z pracoviště vedeného doc. MUDr. Ivanem Špičkou (I. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha). Výsledky studie VISTA, které byly publikovány 28. srpna 2008 v prestižním časopisu New England Journal of Medicine a splňovaly nejvyšší kritéria EBMT (Evropské skupiny pro transplantaci krve a kostní dřeně), jednoznačně prokázaly, že léčebný režim s užitím Velcade byl úspěšnější ve všech stanovených parametrech.

V současné době byl Velcade schválen jako lék první volby pro pacienty, u kterých je zjištěno onemocnění mnohočetný myelom, i v České republice. Nemocní, kteří nemohou podstoupit transplantaci kostní dřeně, tak mají novou naději na ústup onemocnění a prodloužení života o mnoho kvalitně prožitých let.

Léčba nového mnohočetného myelomu dnes

Volba počáteční léčby mnohočetného myelomu závisí na více faktorech, jako jsou věk, celková fyzická zdatnost či splnění podmínek pro podstoupení vysokodávkové chemoterapie. Nové léčebné možnosti a jejich vhodná volba mohou docílit mnoho let kvalitního života. Velmi zjednodušeně lze říci, že všichni nemocní s mnohočetným myelomem vhodní pro autologní transplantaci (zákrok, při kterém jsou kostní dřeň nebo kmenové buňky odebrány nemocnému a po intenzivní protinádorové léčbě jsou zpět nemocnému vráceny; v našich podmínkách zpravidla do věku 65 let) by měli autologní transplantaci neprodleně podstoupit. Pro pacienty nevhodné do transplantačních programů je zásadním přínosem přidání jednoho z nových léků (bortezomib, thalidomid, lenalidomid) k dosud využívaným přípravkům. Tyto nové léky již zásadně změnily prognózu nemocných nad 65 let a pacientů, kteří z různých důvodů nemohou podstoupit transplantaci.

Základem jsou specializovaná centra

Ve světle přibývajících nových poznatků a možností léčby je třeba řešit i otázku, jak péči o jednotlivé pacienty individualizovat, doslova „šít na míru,“ přičemž se velký důraz klade nejen na délku, ale i kvalitu života nemocných. V budoucnu v tom může pomoci farmakogenomické vyšetření, díky němuž bude možno efektivně využít potenciál nových drahých léků. Zatím se lékaři musejí rozhodovat na základě platných doporučení a vlastních zkušeností. Trendem do budoucna přitom bude použití kombinačních režimů, které v řadě případů umožní podání nižších dávek jednotlivých léků s výslednou nižší toxicitou.

Vzhledem k tomu, že v současné době žije v České republice přibližně 1 500 pacientů s tímto onemocněním a ročně je diagnostikováno asi 400 nových případů, byla jako optimální forma péče o ně zvolena síť třinácti specializovaných center, která splňují podmínky náročné péče o pacienty s hematoonkologickou problematikou a mohou poskytovat finančně náročnou léčbu, tedy např. i podílet se na léčbě mnohočetného myelomu nejmodernějšími přípravky, jako je rovněž bortezomib (Velcade). Tím, že se počet těchto center postupně rozšiřoval ze sedmi až na dnešních třináct, došlo mj. i ke zlepšení dostupnosti léčby pro pacienty a ke zlepšení návaznosti v odborných přístupech.

Současná centra jsou:

§         Brno, FN Bohunice, Interní hematoonkologická klinika,

§         Havířov, hematologické oddělení,

§         Hradec Králové, II. interní klinika LF UK a FN – Oddělení klinické hematologie,

§         Liberec, hematologické oddělení,

§         Mladá Boleslav, hematologické oddělení,

§         Nový Jičín, hematologické oddělení,

§         Praha, FNKV, Oddělení klinické hematologie,

§         Praha, I. interní klinika – hematoonkologie LF UK a VFN,

§         Praha, ÚHKT,

§         Pelhřimov, hematologické oddělení,

§         Plzeň, Fakultní nemocnice,

§         Olomouc, Fakultní nemocnice, III. interní klinika

§         Opava, hematologické oddělení

(Více na www.myeloma.cz.)

Z myelomu se stává léčitelné chronické onemocnění

Díky novým léčebným možnostem se prognóza pacientů s mnohočetným myelomem zlepšila do té míry, že pětileté přežití je namísto někdejších pěti procent dnes uváděno v rozsahu 20 až 30 % u standardní léčby, 40 až 50 % po transplantaci kostní dřeně a více než 50 % při užití moderních přípravků. Možnosti, které dávají nové léky, by se měly odrazit ve změně léčebné strategie. „Dnes už se na mnohočetný myelom musíme dívat jako na chronické onemocnění,“ říká prof. MUDr. Roman Hájek, CSc., z Interní hematoonkologické kliniky LF MU a FN Brno-Bohunice. Léčebná strategie by se neměla omezovat na výhled v horizontu roku či dvou, ale spíše deseti let. Základem léčby by měl být komplexní přístup k pacientovi. Ten v sobě zahrnuje jak snahu o co nejčasnější diagnostiku, tak co možná největší omezení poškození nemocného nežádoucími účinky léčby, aby se lékaři vyhnuli případné kontraindikaci nových léků, které se mohou podávat až v dalších fázích terapie. Další nezbytnou součástí je profylaxe a následná důrazná léčba přidružených komplikací a psychoterapeutická pomoc nemocnému i jeho rodině.

Česká myelomová skupina

Velkou zásluhu na racionální organizaci a dobrých výsledcích péče o nemocné s mnohočetným myelomem v ČR má Česká myelomová skupina (CMG, Czech Myeloma Group), sdružení lékařů a dalších vědeckých a odborných pracovníků, jejichž cílem je výzkum, diagnostika a terapie mnohočetného myelomu a dalších podobných nemocí řazených do skupiny monoklonální gamapatie. Členové tohoto občanského sdružení si kladou za cíl sdružit zdravotnické pracovníky z pracovišť zabývajících se sledováním léčby a léčbou mnohočetného myelomu za účelem tvorby společných léčebných protokolů, organizování klinických studií, zavádění nových poznatků do diagnostiky a léčby a vzdělávání. Programem sdružení je laboratorní a klinický výzkum na dostatečně velkých souborech pacientů, aby bylo možné získat statisticky významné výsledky. To obvykle není možné v rámci klinického výzkumu jednotlivých center.

Společný program CMG lze vyjádřit následujícími body:

·        Podporovat výzkum a vývoj ve vymezeném úseku hematologických chorob nazývaných monoklonální gamapatie.

·        Podporovat a iniciovat kontakty lékařů a dalších odborníků z různých pracovišť majících stejné zaměření a koordinovat jejich pracovní zaměření.

·        Vytvářet společné diagnostické a léčebné protokoly.

·        Organizovat společné klinické studie.

·        Společně analyzovat a prezentovat výsledky léčby mnohočetného myelomu a dalších monoklonálních gamapatií.

·        Společně organizovat interdisciplinární spolupráci a další vzdělávání lékařů v této oblasti.

·        Navázat kontakty s podobnými skupinami v zahraničí.

CMG se v rámci svého poslání snaží v České republice zorganizovat u pacientů s mnohočetným myelomem klinické aktivity na standardní světové úrovni, a poskytnout tak nemocným optimální péči a rychlou dostupnost nejperspektivnějších postupů.

Projekt CRAB – myslete na myelom

Díky pokrokům v léčebných možnostech může dnes řada pacientů s mnohočetným myelomem žít deset i více let. Délka i kvalita jejich života ovšem velmi závisí na tom, v jaké fázi byla nemoc správně rozpoznána. Problém spočívá v tom, že tato nemoc se neprojevuje jednoznačně hematologicky a její klinický obraz je velmi pestrý. I to je důvodem, proč u dvaceti procent pacientů je diagnóza stanovena, až když nemoc způsobí ireversibilní změny. Příznaky mnohočetného myelomu jsou zpočátku nespecifické, a proto se pacienti s obtížemi nejprve obracejí především na praktické lékaře, neurology, ortopedy, revmatology či rehabilitační pracovníky; jsou pak často těmito odborníky různými způsoby léčeni i několik let, než někoho napadne pomyslet na diagnózu mnohočetného myelomu.

Proto je pro včasné odhalení této nemoci tak důležitá informovanost lékařů prvního kontaktu o jejích možných projevech a příznacích. Právě tito lékaři by měli jako první uvažovat o diagnóze mnohočetný myelom, provést speciální vyšetření a v případě potvrzení podezření odeslat pacienta k odborníkovi – do hematologické ambulance. V současnosti se stává, že od prvních příznaků a první návštěvy lékaře po diagnostikování mnohočetného myelomu uplyne i několik měsíců. Naopak včasné zachycení nemoci přitom významně zvyšuje úspěšnost léčby, zabraňuje nezvratným poškozením organismu pacienta, a tím přispívá k prodloužení a zlepšení kvality jeho života. Možné projevy a příznaky onemocnění by tedy měl znát každý lékař.

„Začít s léčbou mnohočetného myelomu v období renálního selhání s nutností dialýzy či nevratného postižení skeletu, kdy už došlo k patologickým frakturám a často i útlaku míchy, je však bohužel příliš pozdě,“ říká MUDr. Jan Straub z I. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. A nejde jen o vliv komplikací na kvalitu života. Špatný zdravotní stav pacientů na začátku léčby bývá také kontraindikací k podání nových účinných léků a také důvodem, proč až čtvrtina nemocných nemůže dokončit transplantační program.

Dosáhnout toho, aby lékaři první linie při diferenciální diagnóze na myelom více mysleli a byli v této problematice lépe orientováni, je cílem projektu České myelomové skupiny nazvaného CRAB. Toto označení je akronymem složeným ze začátečních písmen pojmů vyjadřujících nejčastější příznaky myelomu – Calcium (hyperkalcémie), Renální postižení, Anémie, Bone (postižení kostí).

Do současné doby již proběhly semináře pro praktické lékaře i odborníky, projekt byl představen na odborných kongresech i prostřednictvím médií. Z průzkumu, který proběhl v koordinaci s CMG, vyplývá, že již v prvním roce po zahájení projektu CRAB se zvýšil záchyt pacientů s podezřením na onemocnění mnohočetný myelom o sedm procent.

Po ukončení celého projektu by se měla prokazatelně zkrátit doba mezi prvními příznaky a diagnostikováním nemoci a více pacientů by se mělo zachytit v raných fázích onemocnění. Zlepší se tím jejich prognóza i kvalita života a podaří se předejít zbytečným komplikacím (nevratnému poškození skeletu, útlaku míchy, selhání ledvin).

Postižení ledvin? O tom nic nevíme…

V rámci tohoto programu již proběhla telefonická anketa mezi 500 zdravotníky. Osloveno takto bylo 450 lékařů (praktiků, neurologů, ortopedů, diabetologů) a také 50 rehabilitačních pracovníků. Z výsledků šetření vyplývá, že 70 % respondentů se již ve své praxi s nemocným s mnohočetným myelomem setkalo, nejčastěji na tuto otázku odpovídali pozitivně neurologové. Postižení skeletu jako základní projev mnohočetného myelomu správně označily tři čtvrtiny dotázaných. „Zcela však vymizela znalost o souvislosti myelomu a poruch ledvin,“ komentuje J. Straub. Stejně tak jen čtrnáct procent oslovených označilo ELFO (elektroforézu sérových bílkovin) za základní vyšetření vedoucí ke stanovení diagnózy myelomu.

„Samozřejmě máme pochopení pro to, že do ordinací kolegů těchto oborů přicházejí stovky pacientů s vertebrogenním algickým syndromem. Určit, koho z nich je účelné odeslat na cílenější vyšetření, není snadné. Jistě není možné každého, kdo přichází s bolestí zad, ihned posílat na RTG a provádět u něj ELFO. Má to ale smysl u těch pacientů, kteří neodpovídají na léčbu,“ uvádí J. Straub.

V rámci projektu také dostalo pět tisíc praktických lékařů leták s klinickými příznaky mnohočetného myelomu a doporučenými vyšetřeními a informační dopis s kvízem. Dotazníkové šetření proběhlo též mezi pacienty – zde autoři hledali především odpověď na otázku, jak dlouho uběhlo od prvních příznaků do stanovení diagnózy. Počítá se i s přednáškami na odborných fórech a publikacemi v odborném tisku.

Pozornost pacientům

Velká pozornost je věnována samotným pacientům. Pacienti a jejich příbuzní mají možnost využít konzultačního servisu určeného pro jejich lepší informovanost o této nemoci a případné další léčbě. Pro prvotní seznámení s léčebným postupem a problematikou mnohočetného myelomu slouží publikace určená pacientům a laické veřejnosti s titulem Mnohočetný myelom – informace pro pacienty a jejich blízké. Publikace je k dispozici ve všech centrech České republiky zabývajících se léčbou mnohočetného myelomu. Řadu dalších užitečných informací včetně konzultačních možností lze vyhledat na internetových stránkách České myelomové skupiny.

Veškerou svojí aktivitou se CMG a nadační fond snaží o zlepšení výsledků léčby pacientů s mnohočetným myelomem, zmírnění veškerých negativních doprovodných faktorů nemoci i léčby v našich podmínkách a přiblížení se evropským standardům.

(Více na .)

Zdroj: