Terapie diabetu na bázi inkretinů

V úvodu upozornila prof. Diamantová na stále neuspokojivou situaci týkající se vysokého kardiovaskulárního rizika diabetiků v porovnání s nediabetiky, a to i přes současné intenzivní léčebné intervence. Ve snaze zlepšit tuto situaci jsou vyvíjeny nové skupiny léků s komplexním působením. Právě takovým novým, nadějným přístupem je terapie založená na inkretinech. Vzhledem ke skutečnosti, že za více než 60 % „inkretinového efektu“ je v těle odpovědný glucagon-like peptid 1 (GLP-1) uvolňovaný střevní sliznicí na prandiální stimuly, je tato léčba odvozena právě od GLP-1.

Inkretiny a jejich účinek – analoga a enhancery

Profesorka Diamantová ve své přednášce stručně nastínila hlavní účinky inkretinů, které lze s výhodou využít při farmakologickém ovlivnění diabetu 2. typu. Patří mezi ně zejména zvýšení syntézy a sekrece inzulinu, zlepšení funkce beta-buněk pankreatu, zlepšení inzulinové senzitivity (pravděpodobně skrze komplexní metabolické působení), snížení sekrece glukagonu, zpomalení evakuace žaludku, zvýšení pocitu sytosti, snížení chuti k jídlu a s tím související snížení příjmu potravy. Účinek na sekreci inzulinu a glukagonu je tzv. glukózo-dependentní, tj. uplatní se jen při zvýšené plazmatické koncentraci glukózy. Příznivý vliv na proliferaci beta-buněk a potlačení jejich apoptózy byl zatím prokázán jen v experimentu na zvířeti.

V současné době zahrnuje na inkretinech založená terapie dvě skupiny léčiv. První tvoří tzv. inkretinová mimetika, agonisté receptoru pro GLP-1, jako je exenatid a liraglutid. Druhá skupina zahrnuje látky prodlužující biologický poločas GLP-1 v organismu inhibicí degradujícího enzymu dipeptidylpeptidázy 4 (DDP-4). Tyto látky se též označují jako inkretinové enhancery a patří sem registrovaný sitagliptin a na registraci čekající vildagliptin.

Klinické studie a využití v terapii

V další části svého sdělení pak prof. Diamantová na řadě klinických studií demonstrovala terapeutické účinky této skupiny antidiabetik, zejména pak exenatidu, a jejich srovnání s tradičními léky užívanými v terapii diabetu. Exenatid ve studiích vcelku konzistentně zlepšuje dlouhodobou kompenzaci diabetu hodnocenou podle poklesu koncentrací HbA_1c. Vliv na pokles HbA_1c závisí do značné míry na studované populaci, na výchozích hodnotách nebo též na současně podávané terapii. Ve studii srovnávající vliv exenatidu a sitagliptinu na snížení postprandiální glykémie se exenatid ukázal jako účinnější. Exenatid navíc způsobuje zpomalené vyprazdňování žaludku, přičemž u sitagliptinu tento efekt pozorován nebyl. Velmi pozitivní je i vliv exenatidu na hmotnost. Ve fázi III klinické studie s prodlouženou délkou sledování byl kromě snížení lačné i postprandiální glykémie a HbA_1c zaznamenán i signifikantní pokles hmotnosti. Navíc byl prokázán i významný vliv na lipidogram s poklesem celkového i LDL cholesterolu, triacylglycerolů a s vzestupem HDL cholesterolu. Došlo dokonce i k nezanedbatelnému snížení krevního tlaku. Tyto výsledky potvrdila i tříletá studie, kde určitý pokles hmotnosti zaznamenalo 84 % pacientů a u 64 % nemocných došlo ke kombinovanému poklesu hmotnosti a poklesu HbA_1c k cílové hodnotě. Potvrzen byl rovněž pokles TK a příznivý vliv na lipidogram. Multicentrická randomizovaná studie srovnávající účinek exenatidu s inzulinovým analogem glarginem na snížení koncentrací HbA_1c neprokázala horší účinek exenatidu proti inzulinu. Navíc hmotnost ve skupině léčené exenatidem klesla, kdežto v glarginové větvi naopak stoupla. Další srovnávání exenatidu s glarginem prokázalo u inkretinového mimetika schopnost docílit výraznějšího poklesu obvodu pasu a tělesného tuku, výraznější zlepšení postprandiální dyslipidémie, větší potlačení hsCRP a postprandiálního oxidačního stresu.

Co se týče vhodného načasování terapie založené na inkretinech, je podle prof. Diamantové větší prospěch z této léčby při časném zahájení, kdy jsou koncentrace HbA_1c ještě blízko výchozích hodnot a beta-buňky pankreatu ještě mohou být zachráněny.

Slova na závěr

Na závěr svého sdělení prof. Diamantová ještě stručně shrnula hlavní rozdíly (vliv na hmotnost a lipidogram) i společné znaky mimetik a enhancerů, zejména spolehlivý účinek na pokles lačné i postprandiální glykémie, dlouhodobá kompenzace diabetu (snížení HbA_1c) a nízké riziko hypoglykémií vzhledem ke glukózo-dependentnímu efektu na sekreci inzulinu a glukagonu. Zdůraznila též, že zbývá ještě vyřešit mnoho otázek a problémů týkajících se terapie založené na inkretinech. Do budoucna budou jistě nutné další studie, které např. objasní pleiotropní účinky těchto látek, otázky kombinace s dalšími antidiabetiky, dlouhodobé kardiovaskulární účinky a bezpečnost léčby nebo dlouhodobě protektivní efekt na beta-buňky pankreatu. 

Zdroj: