Terapie srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí
Srdeční selhání s redukovanou ejekční frakcí levé komory (HFrEF) je závažné chronické progresivní onemocnění s až poloviční mortalitou do pěti let od diagnózy. Léčba této rozsáhlé populace nemocných představuje výzvu pro celý zdravotní systém. „Po dlouhé době došlo ve farmakoterapii HFrEF k významnému posunu. Ten je dán nástupem přípravku Entresto. Jde o supramolekulární komplex spojující sacubitril, látku s unikátním mechanismem účinku, s již dlouhodobě užívaným valsartanem,“ sdělil na letošním XXV. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP v Brně prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., FESC, MBA, z I. interní kardiologické kliniky LF UP a FN Olomouc. Tuto část programu podpořila společnost Novartis.
Sacubitril je inhibitor endogenní neutrální endopeptidázy neprilysinu. Neprilysin degraduje biologicky aktivní molekuly, včetně ANP, BNP, CNP, substance P, bradykininu a adrenomedulinu. Enzym má nejvyšší koncentraci v proximálním tubulu ledviny, ale vyskytuje se v řadě dalších lokalit včetně srdce, vaskulatury nebo plic, v plazmě cirkuluje jeho solubilní forma. Inhibitory systému RAAS potom patří mezi naprosto základní farmaka. Kromě vlivu na krevní tlak a koncentraci iontů mají podle současných dat inhibitory ACE a blokátory angiotensinoového receptoru (sartany) pozitivní vliv také na celou řadu aspektů hrajících roli v patogenezi HFrEF. Jejich efekt omezuje patologickou srdeční remodelaci a fibrózu, na cévy působí vazodilatačně a zabraňují oxidačnímu stresu. Fibrózu a vazokonstrikci potlačují také v ledvinách a podle recentnějších dat zamezují aktivaci zánětlivých mediátorů. Účinek sacubitrilu a valsartanu se při vzájemném propojení navzájem potencuje a léčivo působí komplexně se širokým záběrem na mnoho patofyziologických cílů. Indikace k léčbě sacubitril/valsartanem ukazuje schéma.
Sacubitril/valsartan se snažíme nasazovat co nejdříve
Sacubitril/valsartan je nyní schválen ve více než sto zemích světa s tím, že nejvíce je jeho užívání rozšířeno v Německu a USA. I v těchto státech se však bohužel daří titrace do jeho maximální a zároveň nejúčinnější dávky jen asi u pětiny nemocných. „V České republice je v současné době léčeno sacubitril/valsartanem asi 1 700 nemocných a tento počet neustále stoupá. Určitou limitací k jeho dalšímu navýšení jsou samozřejmě rozpočty kardiologických ambulancí, dané smlouvami vycházejícími z aktuální úhradové vyhlášky. Do budoucna bude také třeba vyřešit, kdo přesně bude zajišťovat kontinuitu chronické léčby a vystavovat pacientům další recepty,“ komentoval prof. Táborský a dodal: „U nás na I. interní kardiologické klinice FN Olomouc aktuálně sacubitril/valsartanem léčíme 273 nemocných. Přípravek se snažíme indikovat co nejčasněji, zpravidla ve fázi NYHA II, tedy ještě před rozvojem významného substrátu nebo hemodynamicky významné mitrální insuficience. Relativní kontraindikací jsou závažné komorbidity. Nemocné se nám daří sledovat dlouhodobě s uspokojivou up‑titrací dávky. I na našem pracovišti tak dosahujeme významné redukce období dekompenzací srdečního selhání, tedy jednoho z nejdůležitějších prognostických faktorů – rehospitalizací. U takto léčených pacientů se objevuje v souladu se světovými daty zlepšení funkční klasifikace NYHA přibližně o jeden stupeň, redukce mortality napříč jednotlivými podskupinami a výrazné zlepšení kvality života. Významnou reverzní remodelaci levé komory u již definovaného substrátu srdečního selhání naopak očekávat nelze,“ doplnil.
Kdo je „lehčí“ pacient
O nasazení sacubitril/valsartanu u nemocných s HFrEF v časných fázích onemocnění hovořil doc. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., z FN u sv. Anny v Brně. „Právě pacienti ve stadiu NYHA II naprosto převažovali v registrační studii PARADIGM‑HF, do této kategorie spadalo asi 70 procent souboru. Pro srovnání: NYHA I vykazovalo asi pět procent pacientů, NYHA III necelých 25 procent a NYHA IV necelé jedno procento. Odůvodnění časného nasazení sacubitril/valsartanu vychází z přirozeného průběhu onemocnění, při kterém se nemocní relativně dlouhou dobu nacházejí ve stadiu s omezenými symptomy a přijatelnou kvalitou života (tzv. fáze plató) a až později dochází k progresivnímu poklesu srdeční funkce a kvality života, zpravidla v návaznosti na akutní dekompenzace. Cílem účinné terapie by potom mělo být prodloužit nízce symptomatickou fázi na co nejdelší dobu. Sacubitril/valsartan brání progresi srdečního selhání s opakovanými rehospitalizacemi a prodlužuje fázi plató se zachováním relativně dobré kvality života. Například podle studie MERIT‑HF jsou nemocní ve fázi NYHA II z hlediska mortality nejvíce ohroženi náhlou srdeční smrtí na podkladu arytmie, na selhání srdce jako pumpy se zpravidla umírá až v pozdějších fázích HFrEF,“ popsal doc. Krejčí.
Doc. Krejčí opřel své sdělení o výsledky dvojitě zaslepené studie PARADIGM‑HF, která přinesla srovnání sacubitril/ valsartanu se samostatně užívaným enalaprilem. V jejím rámci bylo 8 442 nemocných se srdečním selháním a ejekční frakcí levé komory pod 35 % (vstupně pod 40 %) randomizováno do dvou větví. Primárním kompozitním sledovaným parametrem byla smrt z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro HF. Vzhledem k naprosto jasnému benefitu z podávání sacubitril/valsartanu byla studie PARADIGM předčasně ukončena při mediánu sledování 27 měsíců. V čase ukončení nastal primární sledovaný parametr u 21,8 procenta nemocných se sacubitril/ valsartanem oproti 26,5 procenta u nemocných na enalaprilu, zemřelo 17,0 procenta, respektive 19,8 procenta pacientů. Inhibitor ARNI rovněž redukoval riziko hospitalizace pro HF a omezoval klinické symptomy a fyzickou limitaci pacientů.
„Léčba sacubitril/valsartanem přinesla 20% relativní redukci kardiovaskulární mortality oproti enalaprilu s tím, že na kardiovaskulární příčiny připadalo 81 procent všech úmrtí ve studii. Nemocní ve větvi se studijní látkou také významně méně často umírali na náhlé srdeční úmrtí v porovnání s větví kontrolní. Kromě toho se v analýze podskupin ukázalo, že přípravek přináší podobný benefit nemocným bez ohledu na to, jestli mají implantovaný kardioverter-defibrilátor, který obecně snižuje mortalitu nemocných se srdečním selháním, zejména v jeho časných fázích. Sacubitril/valsartan tak ochranu před fatální arytmií nadále posiluje,“ řekl doc. Krejčí a dále vysvětlil: „Přesný mechanismus redukce náhlé smrti u sacubitril/valsartanu není v současnosti znám. Může ale souviset s poklesem napětí srdeční stěny v důsledku zvýšeného účinku natriuretických peptidů, se zlepšením ventrikulárních funkcí vedoucím ke snížení elektromechanické disociace, s redukcí fibrózy myokardu nebo hypertrofie komory nebo s inhibicí progresivní komorové remodelace. Hovoří se také o sympatolytickém nebo vagotonickém efektu hormony umocněné inhibice neprilysinu a zlepšení regionální myokardiální perfuze.“
Supramolekulární komplex sacubitril/ valsartanu je již pevně ukotven v klinických doporučeních. Například guidelines ESC z roku 2016 doporučují u pacientů s HFrEF nasadit v první linii betablokátor a inhibitor ACE/sartan, případně i antagonistu mineralokortikoidního receptoru. Pokud je i při maximalizaci terapie pacient stále symptomatický s ejekční frakcí levé komory pod 35 %, pak je indikován buď právě inhibitor ARNI (angiotensin receptor neprilysin inhibitor), nebo v případě sinusového rytmu s frekvencí nad 70 úderů za minutu ivabradin, respektive u sinusového rytmu se širokým komplexem QRS může být zvážena srdeční resynchronizační léčba. Uvedené možnosti lze kombinovat. „Časné nasazení sacubitril/valsartanu nejen brání progresi srdečního selhání, ale také snižuje výskyt náhlé srdeční smrti, která je nejčastější příčinou úmrtí u nemocných ve funkční třídě NYHA II – a u těchto nemocných máme k dispozici také nejvíce důkazů pro příznivý efekt tohoto léku. Kromě toho, že je u těchto pacientů sacubitril/valsartan účinnější, je také bezpečnější a nemocní jsou méně často vystaveni hypotenzi v úvodních fázích léčby,“ dodal doc. Krejčí.
O léčbě pacientů s HFrEF v pokročilejších fázích onemocnění hovořila na setkání MUDr. Marie Lazárová, rovněž z I. interní kardiologické kliniky LF UP a FN Olomouc. „Srdeční selhání je progresivní onemocnění, většina pacientů se tak propracuje k významné symptomatologii. Situaci komplikuje také fakt, že pacienti trpí celou řadou komorbidit – s tím, že asi polovina z nich má více než pět komorbidit. Z toho vychází také poměrně častá nutnost tyto nemocné hospitalizovat. Z dostupných dat vyplývá, že nejrizikovější pro rehospitalizaci po propuštění z nemocnice po dekompenzaci srdečního selhání je časné období, asi čtvrtina pacientů se vrací do jednoho měsíce a polovina do půl roku. Přitom je známo, že počet rehospitalizací pro srdeční selhání významně negativně ovlivňuje prognózu a kvalitu života. Roční mortalita po jedné hospitalizaci je asi 17 procent, při jedné rehospitalizaci 36 procent a po třetí rehospitalizaci umírá do jednoho roku polovina nemocných. Z uvedených dat vyplývá, že pacienti léčení pro srdeční selhání v nemocnici by měli být po propuštění obzvláště pečlivě sledováni a zároveň se jedná o období, kdy by jejich terapie měla být titrována s cílem dosažení maximální dávky,“ upozornila.
I nemocní s pokročilým HFrEF mohou profitovat z léčby sacubitril/valsartanem, byť data pro pacienty s NYHA III a IV nejsou tak obsáhlá jako pro pacienty v časných fázích onemocnění. „Na druhou stranu ve studii PARADIGM‑HF bylo z 8 399 randomizovaných pacientů 5 274 (63 procent) již v minulosti někdy hospitalizováno pro dekompenzaci srdečního selhání. Během analýzy podskupin se ukázalo, že z přípravku profitují shodně obě skupiny nemocných (již hospitalizovaní/ dosud nehospitalizovaní), a to dokonce bez ohledu na délku období od poslední hospitalizace. Kromě toho přípravek přinesl významnou redukci hospitalizací ve srovnání s enalaprilem již po 30 dnech užívání. Ukázalo se tak, že i pacient s těžším HFrEF (NYHA III, dekompenzace CHSS), který obdrží doporučenou terapii včas a podaří se mu léčbu dotitrovat do maximálních či maximálně tolerovaných dávek, má značnou šanci na zlepšení prognózy i kvality života,“ komentovala MUDr. Lazárová.
Bariéry, které je třeba překonat
Praktickým aspektům léčby sacubitril/ valsartanem se věnoval MUDr. Jiří Veselý z ambulance EDUMED v Broumově: „Ačkoli na papíře již umíme nemocným s HFrEF nabídnout velmi kvalitní terapii, která významně zlepšuje jejich prognózu s redukcí mortality až o 60 procent, v reálné klinické praxi nás trápí celá řada překážek a nemocní mají často terapii nastavenou buď špatně, nebo v nedostatečných dávkách. Určitou roli v tom může hrát neznalost a neztotožnění se s guidelines především u nekardiologů, kteří o pacienty se srdečním selháním pečují. Srdce by mělo být vnímáno kromě jeho jasné funkce jako pumpy také jako endokrinní orgán, který lze účinkem látek jako sacubitril/valsartan velmi významně ovlivnit,“ řekl a pokračoval: „Podle dat ze studie PARADIGM‑HF se ukázalo, že sacubitril/valsartan přináší podobný účinek bez ohledu na přítomnost fibrilace síní, diabetu nebo renální insuficience. Látka sice může zvyšovat koncentraci kreatininu v séru, oproti enalaprilu ale redukuje progresi renálního selhání o jednu čtvrtinu. I přes obavy z časové náročnosti sledování pacientů a titrace dávky by tak měl být sacubitril/valsartan zvažován u všech nemocných, u kterých nedošlo k dostatečné kontrole HFrEF na konvenční terapii a kteří jsou schopni tolerovat sartan. Úhradové podmínky v České republice jsou pro tento přípravek naštěstí poměrně příznivé a látka je hrazena, pokud je používána v souladu s doporučeními ESC z roku 2016 s tím, že jedinou komplikací pro proplacení může být přítomnost renální insuficience, která je dle plátců hraniční indikací,“ doplnil.
Zdroj: MT
