Tofacitinib schválen, registr ATTRA se začne plnit

Zatímco ještě před několika lety byly kromě konvenčních léků jedinou možností v léčbě celé řady autoimunitních onemocnění inhibitory TNFα, v poslední době se dostávají na trh stále další a další látky se zcela odlišnými mechanismy účinku. Jedním z nich je i tofacitinib, inhibitor Janusových kináz JAK1 a JAK3, který je v České republice schválen pro léčbu revmatoidní artritidy (RA), ulcerózní kolitidy (UC) a psoriatické artritidy. I revmatologie se tak posouvá do nové éry malých molekul užívaných perorálně, které jsou nejen vysoce účinné, ale také velmi komfortní pro pacienty. Hovořilo se o tom i na letošních Třeboňských revmatologických dnech. Tuto část programu podpořila společnost Pfizer.

Jak dál po metotrexátu

Možnostem léčby revmatoidní artritidy po selhání terapie metotrexátem (MTX) se na setkání věnoval MUDr. Heřman Mann z Revmatologického ústavu v Praze. „MTX je lékem první volby, u části pacientů ale uspokojivě nefunguje nebo jsou vůči němu intolerantní. V takovém případě je klíčové začít s cílenou léčbou co nejdříve. S tím, jak přibývají do portfolia další léky s novými mechanismy účinku, se však dostáváme k otázce, který lék vybrat. Bohužel dosud máme k dispozici jen velmi omezené head‑to‑head komparace jednotlivých molekul z velkých klinických studií, a spoléhat se tak musíme spíše na nepřímá srovnání. Jedno z těch významnějších bylo publikováno loni v časopise Nature Review Disease Primers. Jednotlivé schválené moderní molekuly v něm vykazují podobnou míru klinické odpovědi ACR70 kolem 20 procent,“ řekl.

Podle současných doporučení České revmatologické společnosti ČLS JEP jsou inhibitory JAK indikovány jak po selhání MTX v druhé linii, tak i v dalších liniích po selhání inhibitorů TNFα. „Výběr konkrétního přípravku tak bude pravděpodobně záviset především na faktorech, jako jsou preference pacienta, komfort podávání, cena nebo profil nežádoucích účinků. Zajímavá práce, která se těmto parametrům věnovala, vyšla v časopise Annals of Rheumatic Disease loni. Pacienti v ní byli dotazováni na to, co je pro ně při výběru léku důležité. Jejich preference a spokojenost přitom nemusí korelovat s představou kliniků o ideálním léku. Ukázalo se, že například skupina nemocných, pro které je nejdůležitější možnost perorálního podávání, sice není příliš početná, tato možnost je pro ně ale zcela zásadní, a to i za cenu jiných nevýhod případného terapeutika. Perorálně podávané léky s krátkým biologickým poločasem jsou vyhledávány také skupinou nemocných, která se nejvíce obává vzácných nežádoucích účinků. Ti zase oceňují snadné vysazení v případě, že se takové objeví,“ zamyslel se MUDr. Mann.

V případě nemožnosti podávat MTX lze tofacitinib podávat v monoterapii, jak popsala například práce z roku 2017, uveřejněná v časopise Lancet. Nemocní byli v jejím rámci rozděleni do tří větví, jedna dostávala kombinaci MTX s inhibitorem TNFα adalimumabem, druhá kombinaci MTX s tofacitinibem a třetí samotný tofacitinib. „Studie sice neprokázala non‑ ‑inferioritu monoterapie tofacitinibem, ale ukázala slušnou míru odpovědi této strategie hodnocené pomocí ACR50. Té dosáhlo po půl roce léčby 38 procent pacientů, ve srovnání s 44 procenty léčených kombinací adalimumabu a MTX a 46 procenty pacientů s kombinací tofacitinibu a MTX. Ukázalo se tak, že kombinační léčba s MTX je sice účinnější, ale u pacientů, u kterých z jakéhokoliv důvodu nelze MTX použít, má smysl monoterapie inhibitorem JAK tofacitinibem,“ uvedl MUDr. Mann a dodal: „Porovnání bezpečnosti samostatně podávaného tofacitinibu a tofacitinibu v kombinaci s MTX se potom věnovala například práce z roku 2018 z časopisu Seminars in Arthritis and Rheumatism. V té bylo popsáno, že pacienti na monoterapii měli významně nižší míru incidence závážných infekcí a infekcí herpes zoster.“

MUDr. Mann upozornil na fakt, že ačkoliv byl tofacitinib schválen v České republice teprve nedávno, klinická zkušenost z extenzí randomizovaných studií je již poměrně rozsáhlá a dlouhodobá. „Zjistilo se, že nemocní, kteří na tofacitinib odpovědí, si tuto odpověď většinou udrží v řádu mnoha let. Zároveň bylo popsáno, že určitým prediktorem toho, jestli bude léčba dlouhodobě účinná, je rychlost nástupu jejího účinku. To potvrdila také práce z letošního roku, zveřejněná v časopise Arthritis Care and Research. Ta ukázala, že nejvyšší pravděpodobnost dosažení zlepšení skóre DAS28‑ESR o alespoň 1,2 po půl roce a po roce léčby mají ti pacienti, kteří odpovědí už po měsíci podávání tofacitinibu. Naopak ti, kteří neodpovědí po třech měsících léčby, již pravděpodobně zlepšení nedosáhnou. Již po měsíci léčby tak máme velmi dobrou představu o tom, jak si nemocný povede v dlouhodobém klinickém horizontu. To je o to důležitější, že tofacitinib nabízí nejenom snížení aktivity onemocnění, ale i zpomalení RTG progrese. Tofacitinib je v současnosti hrazen v terapii dospělých pacientů s revmatoidní artritidou s vysokou aktivitou choroby (DAS 28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří dostatečně neodpovídali na léčbu MTX, leflunomidem nebo sulfasalazinem nebo na předchozí biologickou léčbu nebo je netolerovali. Tofacitinib se podává v kombinaci s MTX, ale lze jej indikovat i v monoterapii při nesnášenlivosti MTX nebo v případech, kdy pokračování v léčbě MTX není možné,“ doplnil.

Data z registrů přinášejí komplexní pohled

Prvním zkušenostem s tofacitinibem v reálné české klinické praxi se věnoval prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., z Revmatologického ústavu v Praze: „Data z velkých klinických studií jsou sice nezbytná, popisují ale situaci u reprezentativních pacientů ve vysoce kontrolovaném prostředí. Většina nemocných s RA, jejichž léčba je zachycena v registrech biologické léčby, by kritéria pro zařazení do klinického hodnocení nesplnila. I proto je důležité doplnit odbornou debatu o data právě z registrů. Například v českém registru ATTRA jsou již zaneseny údaje od celkem 44 nemocných, kteří byli léčeni tofacitinibem v rámci mimořádného dovozu v období mezi prosincem 2017 a prosincem 2018 a kteří předtím nebyli léčeni tímto lékem v klinické studii. Data z kontroly po třech měsících léčby jsou k dispozici od 19 z nich. Jedná se samozřejmě o velmi nízký počet sledovaných osob, a tak je třeba brát i analýzu těchto dat s rezervou – na druhou stranu jsou to skuteční čeští nemocní, pocházející z 13 akademických i privátních center. Velmi zajímavé je, že u 56 procent z nich byl tofacitinib nasazen v první linii, u 18 procent potom mezi druhou a čtvrtou linií, u 16 procent mezi pátou a sedmou linií a u deseti procent pacientů bylo již před nasazením tofacitinibu vyzkoušeno alespoň osm předchozích linií léčby. V monoterapii dostávalo tofacitinib 41 procent pacientů. Pro srovnání, za stejné časové období byla v 13 centrech, která rozhodla o podávání tofacitinibu u alespoň jednoho pacienta, zahájena terapie inhibitory TNFα u 232 nemocných. Populace nemocných, u kterých byl nasazen tofacitinib, se od nich odlišovala především v předchozí expozici MTX (100 procent nemocných s tofacitinibem, 90,9 procenta s anti‑TNFα), současné komedikaci s MTX (59,1 vs. 63,8 %) a komedikaci s glukokortikoidy (74,4 vs. 67,8 %). Zároveň se ukázalo, že tofacitinib byl volen u závažnějších pacientů, a to z hlediska celé řady parametrů, jako je počet citlivých nebo oteklých kloubů, skóre DAS28‑ESR, DAS28‑CRP nebo skóre HAQ.“

Analýza dat z registru ATTRA ukázala významné snížení aktivity onemocnění již po krátkém tříměsíčním sledovaném období. Průměrné skóre DAS28‑ESR se s léčbou tofacitinibem snížilo z 7,0 na 4,7, medián potom z 6,7 na 5,0. Analogicky skóre SDAI se upravilo z průměrné hodnoty 48,8 na 19,7, jeho medián pak z 46,2 na 17,5. „Ačkoliv měli na začátku sledování téměř všichni pacienti vysokou aktivitu onemocnění, po třech měsících léčby se povedlo chorobu lépe kontrolovat, nízkou aktivitu nebo remisi vykázalo 38 procent pacientů. Co do výskytu nežádoucích účinků byly pozorovány dva případy gastrointestinální symptomatologie, jeden případ pásového oparu a jeden případ flegmony bérce. Riziko herpes zoster při léčbě tofacitinibem je ve světové literatuře dobře popsané, většina případů (> 95 %) byla nezávažná, omezená na jeden až dva dermatomy, dobře zvládnutelná antivirotiky. Riziko výskytu herpes zoster je vyšší při souběžné terapii s glukokortikoidy, nikoliv s MTX. Data z registru ATTRA zatím nejsou pro podrobnou analýzu nežádoucích účinků dostatečně rozsáhlá, ale vzhledem k nedávnému schválení úhrady přípravku se očekává jejich významné rozšíření,“ dodal prof. Vencovský.

O postavení tofacitinibu v léčbě idiopatických střevních zánětů na sympoziu hovořil MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., z Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE v Praze.

Připomněl, že účinnost a bezpečnost tofacitinibu v terapii ulcerózní kolitidy popsala série dvojitě zaslepených studií III. fáze OCTAVE, které se zúčastnili pacienti se středně a vysoce aktivním onemocněním. Do základní kohorty OCTAVE Induction 1 bylo zařazeno celkem 598 pacientů, do OCTAVE Induction 2 541 pacientů. Aktivní onemocnění u nich při vstupu do studie přetrvávalo navzdory konvenční léčbě nebo podávání inhibitorů TNFα. Randomizováni byli buď k indukční terapii tofacitinibem nebo k placebu po celkem osm týdnů. Primárním sledovaným parametrem byla remise. 593 pacientů z obou kohort, kteří dosáhli klinické odpovědi, dále pokračovalo ve studii OCTAVE Sustain. Rerandomizováni byli buď k udržovací léčbě tofacitinibem ve dvou různých dávkách (5 nebo 10 mg dvakrát denně), nebo k placebu po dobu jednoho roku. Remise byla častější u pacientů léčených tofacitinibem (18,5 vs. 8,2 %, respektive 16,6 vs. 3,6 %) v obou indukčních studiích a zaznamenali ji častěji rovněž pacienti, kteří pokračovali udržovací léčbou (34,3 % pro 5 mg, 40,6 % pro 10 mg vs. 11,1 % pro placebo). Během dlouhodobého sledování ve studii OCTAVE Sustain se míra závážných infekcí nelišila napříč jednotlivými větvemi. Ve větvích s tofacitinibem byl pozorován častější výskyt herpes zoster.

„Série studií OCTAVE je významná nejen proto, že potvrdila schopnost tofacitinibu navodit remisi, ale také proto, že prokázala superioritu oproti placebu i z hlediska slizničního hojení, které je pro pacienty s UC velmi podstatné. K vyhojení sliznice došlo po roce udržovací léčby skoro u poloviny pacientů na vyšší dávce tofacitinibu (45,7 vs. 13,1 % na placebu),“ komentoval MUDr. Bortlík a dodal: „Výhodou tofacitinibu je kromě perorálního podání i relativně nízká cena, rychlý nástup účinku, absence imunogenicity, krátký biologický poločas s možností rychlého vysazení a stejná účinnost bez ohledu na předchozí léčbu inhibitorem TNFα. Pro pacienty s IBD je velmi významný také potenciální účinek na kloubní extraintestinální manifestace, které mají velmi negativní dopad na kvalitu života pacientů.“

MUDr. Bortlík se krátce zastavil také u celkové strategie léčby idiopatických střevních zánětů (IBD): „Také v terapii IBD reagujeme na moderní trend a postupně implementujeme princip časné akcelerované biologické léčby. Ukazuje se totiž, že zejména rizikovější pacienti významně profitují z nasazení sofistikovaných moderních látek již velmi brzy od diagnózy, případně i v první linii. Dosud jsme měli k dispozici především inhibitory TNFα a nověji také antiintegrinové protilátky a protilátku proti IL‑12/23. Jejich obecnými výhodami jsou efektivita a rychlost indukční léčby, kortikoidy šetřící efekt, dobrá snášenlivost a redukce hospitalizací a operací. Bohužel ale mají i svá negativa, jako je ztráta odpovědi, ke které dochází až u 20 procent pacientů ročně, nižší účinnost u ulcerózní kolitidy nebo nežádoucí účinky, včetně infekcí a kožních projevů,“ komentoval.

Zdroj: MT