Transkripční faktory - klíč k léčbě leukemických buněk
Krvetvorba je řízený proces, během něhož se v kostní dřeni produkují v mnohostupňovém procesu funkčně a strukturně různorodé elementy: červené krvinky, destičky a rozličné bílé krvinky účastnící se zejména imunitní odpovědi. Jednotlivé elementy se netvoří náhodně, ale na základě instrukcí dvou jaderných DNA-vázajících transkripčních faktorů: PU.1 a GATA-1. Jsou to faktory, jež indukují v kmenových pluripotentních buňkách program produkce bílých krvinek (PU.1, myeloidní program) nebo červených krvinek (GATA-1, erytroidní program). Mohou vzájemně interagovat na proteinové úrovni, a tím vzájemně inhibovat své aktivity na DNA, což je situace, k níž dochází na úrovni nezralých krvetvorných buněk. Porucha (například mutace či změněná exprese) PU.1 nebo GATA-1 vede k vytvoření bloku normální krvetvorby a k akumulaci klonálních nezralých krevních buněk, stavu souhrnně označovanému jako leukémie. Buňky zablokované v tomto stadiu nemohou fungovat jako zralé krevní buňky, nemají kontrolu nad buněčným cyklem a nekontrolovatelně se dělí.
Práce z minulých let ukázala, že leukemické buňky myší erytroleukémie nejsou schopny dokončit produkci červených krvinek a jsou zablokovány ve stadiu leukemických blastů. V těchto buňkách PU.1 inhibuje GATA-1 přímo na DNA a znemožňuje aktivaci programu červené krvetvorby. Inhibice PU.1 nebo aktivace GATA-1 vede k tomu, že erytroleukemické buňky jsou schopny částečně znovuobnovit svůj červený diferenciační program (Stopka et al., 2005, EMBO Journal).
Práce, která vyjde v říjnovém čísle amerického časopisu Molecular Cancer Research (Burda et al., 2009), ukazuje, že erytroleukemické buňky lze manipulovat i k transdiferenciaci do neerytroidní, myeloidní linie. Experimenty zde ukazují, že GATA-1 inhibuje PU.1 na DNA jeho vybraných cílových genů, a tím také udržuje nediferencovaný stav buněk. Nadbytek PU.1, který není kompenzován volnými molekulami GATA-1, iniciuje aktivaci jeho myeloidních cílů a vede k myeloidní diferenciaci erytroleukemických buněk. Vědecké výsledky naznačují, že manipulace exprese zmíněných transkripčních faktorů umožňuje diferenciaci leukemických buněk do vícera krevních linií.
Pokrok ve výzkumu těchto procesů umožnilo zejména využití globálních hybridizačních metod na čipu měřících obsah mRNA v buňce a lokalizaci proteinů na DNA na úrovni celého genomu. Tyto výsledky vznikly ve spolupráci akademických institucí s biotechnologickými subjekty Apronex a Central European Biosystems v rámci grantových projektů NR 9021-4, 10310-3, 2B06077.
Zdroj: Medical Tribune