Transplantace tenkého střeva

Zakladatelem moderní transplantologie je bezpochyby Alexis Carrel, který na počátku minulého století definoval základy techniky cévního stehu. V roce 1959 americký chirurg Richard Lillehai z Minnesoty provedl první transplantaci tenkého střeva na modelu psa. První klinická transplantace střeva z roku 1964 je připisována opět Američanu Ralphu Deterlingovi z Bostonu. Pacient bohužel krátce po operaci zemřel a Deterling svůj výkon nepublikoval. První tištěná zpráva přichází o pět let později opět z Minnesoty. Tentokrát to byl Lillehai, který publikoval zprávu o transplantaci tenkého střeva u člověka. Bohužel i tento pacient za krátkou dobu po výkonu zemřel na rejekci orgánu. Uvedené neúspěchy vedly postupně k útlumu transplantační aktivity v dané oblasti. Ojedinělé práce publikují na počátku osmdesátých let minulého století Mochnik a Russel.
Zásadním přelomem v transplantační medicíně se stává rok 1980, kdy byl zaveden do léčby cyklosporin. Díky imunosupresi se obnovuje zájem o transplantaci tenkého střeva. V roce 1988 provádí německý chirurg Deltz v Kielu první úspěšnou transplantaci tenkého střeva u člověka. Pacient přežíval čtyři roky na plné perorální dietě s funkčním štěpem. Zavedení tacrolimu v roce 1990 mělo za následek další zlepšování výsledků a osudů pacientů. Přesto dlouhodobé přežívání nepřesahovalo padesát procent. Na konci minulého tisíciletí se do léčby dostávají monoklonální protilátky. Jejich použití v indukční terapii vede k významnému zlepšení přežívání pacientů.

Syndrom krátkého střeva
Základní funkcí tenkého střeva je zajištění výživy organismu. Významně se také podílí na metabolismu vody a minerálů a zajišťuje hlavní obrannou funkci před vstupem infekce požitou stravou. Disponuje tedy velkým množstvím imunokompetentních buněk, a představuje tak nejdůležitější a zároveň největší imunitní orgán v těle.
Pokud není střevo z nejrůznějších příčin schopno zajišťovat své funkce – zejména výživu –, dochází k ohrožení organismu, které může vést v relativně krátké době ke smrti podvýživou nebo dehydratací a minerálovým rozvratem. Nejčastěji k tomu dochází z důvodů vlastní ztráty střeva. V dané situaci hovoříme o tzv. short bowel syndrome, tedy syndromu krátkého střeva. Příčiny ztráty střeva jsou různé a jejich výskyt je odlišný u dospělých a u dětí (viz tabulku).

Nejčastější příčiny ztráty střeva u dospělých a dětí
Dospělí Děti
Mezenteriální trombózy a embolie Gastroschisis
Crohnova choroba Intestinální atrezie
Břišní trauma Nekrotizující enterokolitida
Radiační enteritida Volvulus a malrotace
Chirurgické adheze Intestinální polypóza
Intraabdominální desmoidní nádor  
Volvulus 
 
Vlastní ztráta střeva ale není jedinou příčinou jeho selhání. Výživa, metabolismus a obranná schopnost mohou být významně narušeny i poruchou funkce střeva. Jde zejména o poruchy střevní motility, jako jsou chronická střevní pseudoobstrukce, viscerální myopatie a neuropatie, Hirschprungova choroba. Dále se vyskytují vzácná onemocnění, u nichž je porušena střevní funkce – „microvillus inclusion disease“.
Hlavní diagnózy, pro které je indikována transplantace tenkého střeva, a jejich poměrné zastoupení u dospělých a dětí jsou zobrazeny v grafu 1.
 
Parenterální výživa
Všichni pacienti, u kterých dojde z nejrůznějších příčin ke vzniku syndromu krátkého střeva, by zanedlouho zemřeli. Dnes se ale díky kompletní parenterální výživě podaří většinu takto závažně nemocných zachránit. Kompletní parenterální výživa představuje metodu, kdy je do centrální žíly zaveden katetr a jím je podávána veškerá výživa ve formě základních sacharidů, aminokyselin a tuků. Infuze musí zajišťovat i dodávku všech důležitých minerálních látek a vitaminů. Je třeba přesně bilancovat potřebu tekutin ve vztahu k jejich ztrátám a povrchu těla. Díky totální parenterální výživě lze u většiny nemocných překlenout nejhorší období po vzniku syndromu krátkého střeva. Poté, co je pacient stabilizován, je možno zavést tunelizovaný katetr do některé z centrálních žil a pokusit se jej převést na tzv. domácí parenterální výživu, kterou si aplikuje nemocný sám – nejčastěji v noci. Na domácí parenterální výživě se daří stabilizovat pacienty různě dlouhou dobu za přijatelné kvality života. Bohužel, dlouhodobá parenterální výživa vede ke vzniku závažných komplikací, které limitují její trvalé použití. Postupně dochází k poruchám funkce jaterního parenchymu, od počáteční steatózy přes fibrózu až po těžkou jaterní cirhózu se selháním jater. Je jasné, že dlouhodobě zavedený katetr je při vší péči častým zdrojem infekce, která je špatně ovlivnitelná. Časem může docházet k jeho ucpávání spolu s ucpáváním cévního lumen a postupné ztrátě žilního přístupu. Vzniklé tromby se uvolňují a mají za následek opakované plicní embolie, které samy o sobě mohou být pro pacienta fatální komplikací. V takových případech představuje transplantace tenkého střeva jedinou alternativu pro záchranu života.

Indikace k transplantaci tenkého střeva
Obecně lze konstatovat, že k transplantaci tenkého střeva je indikován každý pacient, u něhož lze do jednoho roku očekávat smrt na parenterální výživě. Uvedená definice prvně zazněla na symposiu o transplantaci tenkého střeva v roce 2005 v belgickém Bruselu.
Většina transplantačních center vychází z indikačních kritérií stanovených americkou Medicare. Základním kritériem je selhání parenterální výživy nebo její komplikace. Další indikační kritéria jsou následující:
* poškození jater v důsledku totální parenterální výživy;
* recidivující katetrové infekce (více než dvě do roka nebo jedna infekce mykotická či infekce spojená se SIRS);
* ztráta více než dvou hlavních žilních přístupů v důsledku trombózy;
* časté a závažné dehydratace a minerálové rozvraty v důsledku excesivních ztrát atonií.
Jednou z nejčastějších komplikací je právě selhání jater v důsledku parenterální výživy, což se projevuje nejprve hromaděním tuku v jaterních buňkách. Tato steatóza postupně přechází v zánětlivou formu v podobě steatohepatitidy s následnou fibrotizací až přechodem do obrazu plně rozvinuté cirhózy. K danému obrazu by v optimálním případě vůbec nemělo dojít a pacient, který je na domácí parenterální výživě sledován svým lékařem, by měl být včas odeslán ke konzultaci do transplantačního centra.
V jedné harvardské studii publikované v roce 1999 v časopisu Surgery autoři shledali, že se u patnácti procent pacientů s totální parenterální výživou trvající déle než rok vyvinula konečná forma jaterního onemocnění – „end-stage liver disease“ – vedoucí ke stoprocentní mortalitě v průběhu dvou let. Uvedené údaje jsou zvláště alarmující u dětí, kde je úmrtnost na čekací listině na kombinovanou transplantaci jater a střeva nejvyšší ze všech orgánů.
Další závažnou komplikací totální parenterální výživy jsou recidivující infekce žilního katetru, které vedou k sepsi. Tyto septické komplikace – způsobené zejména mykotickými infekcemi – mají vysokou mortalitu. Data publikovaná v literatuře ukazují, že většina pacientů na parenterální výživě je alespoň jednou ročně hospitalizována pro určitou septickou komplikaci.
Trvalý žilní vstup vyžaduje extrémní péči, ale ani tak se nelze vyhnout další závažné komplikaci, kterou představuje jeho ucpání až postupná ztráta. Žilní vstup přitom představuje pro pacienta „pupeční šňůru“, kterou je spjat se životem. Postupná ztráta hlavních žil vede k nutnosti napichování neobvyklých cévních přístupů a po jejich vyčerpání až k úmrtí v důsledku nemožnosti zajištění výživy.
Existuje malá skupina pacientů, u nichž ani adekvátní žilní přístup – bez známek poruchy jaterních funkcí a příznaků infekce – nedokáže v důsledku excesivních ztrát tekutin a minerálů vlivem enormního výdeje ze stomie situaci zvládnout. Nejčastěji jde o pacienty s ultrakrátkým střevem – v rozsahu 20 až 30 cm orálního jejuna.
Díky stále se zlepšujícím výsledkům transplantace se poslední dobou dostává do popředí i otázka kvality života pacientů. Z aktuálních prací vyplývá, že u více než osmdesáti procent pacientů došlo po úspěšné transplantaci do šesti měsíců k plnému přechodu na perorální stravu bez nutnosti podávání infuzí (viz graf 2).

Obecné kontraindikace
Obecnou kontraindikací je přítomnost nevyléčitelného onemocnění v podobě malignit nebo HIV infekce. Dále jsou to septický stav pacienta a kompletní ztráta cévního přístupu, protože vlastní operace a bezprostřední pooperační průběh vyžadují adekvátní cévní vstup pro podávání léků a infuzí.
Věk pacienta není kontraindikací k transplantaci. V transplantačním registru je nejmladšímu pacientovi 1,2 měsíce a nejstaršímu 68 roků. Rozhodující je biologický věk, celkový zdravotní stav umožňující přestát složitý výkon a bezprostřední profit.

Specifické kontraindikace
K transplantaci není indikován pacient, u něhož není diagnostikován nevratný syndrom krátkého střeva. Jedním z úkolů transplantačního centra – před zařazením pacienta na čekací listinu – je doplnit všechna vyšetření k potvrzení diagnózy nezvratného poškození, případně zajistit zlepšení a rehabilitaci střeva. Bezprostředně po větší ztrátě tenkého střeva dochází při adekvátní léčbě k postupné adaptaci střevní sliznice, kterou lze očekávat přibližně do jednoho roku. Existují práce s experimentálním podáváním IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) a Teduglutidu, které podporují střevní adaptaci. Širšího klinického uplatnění však ani jeden přípravek v uvedené indikaci nedosáhl. Snaha o prodloužení nebo zpomalení střevní pasáže, a tím zlepšení podmínek pro vstřebávání živin a tekutin, vedla ke vzniku mnoha chirurgických intervencí. Z nejčastěji používaných lze uvést např. Kimurovu Z-plastiku, kdy je pomocí stapleru částečně přerušováno a prodlužováno lumen střeva. Další metodu představuje strikturoplastika známá zejména z léčby crohnovských stenóz. Méně používanou technikou je prodlužování střeva rozdělením podle radixu na dvě části, nebo řasení či vytváření umělých chlopní či obrácených úseků (viz obr. 1).

Dalším velmi významným faktorem, který je v indikacích nutno zvažovat, je psychický stav pacienta, případně opatrovníků, a schopnost spolupráce – tzv. compliance. Každý pacient vyžaduje po transplantaci trvalou imunosupresivní léčbu. Pokud není spolehlivě zajištěno podávání léků (samotným pacientem nebo jeho opatrovníkem), představuje transplantace jen plýtvání štěpem a finančními prostředky, kterých je obecně nedostatek.

Technika transplantace tenkého střeva
Transplantace začíná odběrem štěpu – nejčastěji z mrtvého dárce. Při výběru dárce je mimo jiné nutno dodržovat kompatibilitu ABO systému a váhový poměr mezi dárcem a příjemcem. Na rozdíl od jiných transplantací však nelze daný poměr striktně dodržovat, protože někteří příjemci jsou po mnohočetných operacích a jejich břišní dutina je téměř zaniklá.
Dárce musí splňovat základní indikační kritéria, nesmí trpět zhoubným onemocněním nebo nevyléčitelnou infekcí, zejména HIV, či infekcí cytomegalovirem (CMV). Většina transplantačních center na světě netransplantuje CMV pozitivní štěpy.
Technika odběru se liší podle potřeby plánovaného transplantačního výkon. Buď je provedena pouze izolovaná transplantace tenkého střeva, nebo transplantace s jinými orgány – nejčastěji játry (viz obr. 2).
Odebraný štěp je konzervován roztokem a zchlazen. Nejčastěji se používá konzervační roztok dle rozpisu univerzity z Wisconsinu (UW) nebo roztok HTK (Custodiol).
Vlastní transplantace začíná otevřením břišní dutiny a přípravou pro našití cévních spojek a anastomóz. To může být někdy velmi obtížné následkem mnohočetných srůstů po opakovaných předchozích chirurgických intervencích.
Odebraný štěp vyjmutý z chladicího boxu je upraven na „backtable“ tak, aby byl vhodný pro transplantaci. Operace pokračuje našitím cévních anastomóz. Některá centra upřednostňují anastomózy vycházející z vlastního řečiště, jiná rutinně našívají štěp na aortu a dolní dutou žílu. Po dokončení cévních spojek je štěp perfundován krví a zahříván na teplotu lidského těla. Poté dochází ke konstrukci střevních spojek a obnovení kontinuity trávicího traktu. Každá transplantace je spojena s vytvořením jejunostomie, která slouží k vizuální kontrole stavu štěpu a odběrům pravidelných biopsií. Při nekomplikovaném průběhu je stomie uzavírána asi za šest měsíců.
Častým problémem operačního výkonu je uzávěr dutiny břišní, která je v mnoha případech zaniklá a její stěna defektní. Při plánování pacienta k transplantaci – zejména v oblasti pediatrie –, lze předoperačně provádět augmentaci kůže a podkoží pomocí voperovaných dilatátorů.

Imunosuprese
Zatímco chirurgická problematika transplantace tenkého střeva je prakticky vyřešena, imunosupresivní léčba prodělává stále bouřlivý rozvoj. Je zcela nepochybné, že celkový – a především dlouhodobý – úspěch tohoto složitého výkonu je z větší části vázán na správný způsob imunosuprese. Aby se na jedné straně zabránilo odmítnutí štěpu imunitními mechanismy příjemce a na straně druhé nedošlo k úplnému potlačení imunity, které má za následek rozvoj infekčních komplikací.
V současné době je stěžejním lékem používaným v imunosupresi tacrolimus (Prograf, Astellas). Tento produkt houby streptomyces byl izolován v roce 1987. Od té doby se stal jedním z hlavních léků v imunosupresivních režimech u většiny orgánových transplantací. Léčba tacrolimem vedla k dramatickému poklesu rejekcí a zlepšení přežívání.
Druhou hlavní modifikací z poslední doby, která byla zavedena do imunosupresivních režimů po transplantaci tenkého střeva, je přidání antagonistů pro receptory IL-2, které představují daclizumab (Zenapax, Roche Pharmaceutical) a basiliximab (Simulect, Novartis Pharmaceutical Corporation). Výsledky publikované v poslední době jsou překvapující. Dané režimy mají za následek nejen dramatické zlepšení výsledků, ale také možnost redukce kalcineurinových inhibitorů, a tím i jejich nežádoucích účinků.
Mezníkem ve strategii imunosupresivní léčby byla práce Starzla a kol. z univerzity v Pittsburghu, která vychází z principu navození tolerance mezi imunitním systémem dárce a příjemce. Daného principu je dosaženo podáním indukční léčby u příjemce, která vede k depleci lymfocytů jak v intravaskulárním prostoru, tak v oblasti lymfatické tkáně. Jedním z takových preparátů je králičí globulin proti T lymfocytům (Thymoglobuline, Sangstat Medical Corporation). Vysoké dávky Thymoglobuline v indukci s následnou monoterapií tacrolimem představují nadějný typ nízkodávkované imunosuprese s dobrým výsledkem. Na stejném principu je založen protokol s monoklonální lidskou protilátkou – alemtuzumabem (Campath – 1H, Berlex Laboratories, Montville). Tato humánní protilátka přímo zaměřená proti panlymfocytárnímu markeru CD52 má za následek rapidní depleci T, B a NK lymfocytů až na šest měsíců.
Přežívání štěpů v této skupině tak poprvé dosáhlo více než devadesáti procent v průběhu prvního roku. Literatura referuje i o pacientech na vysloveně minimálních dávkách imunosuprese, která nemusí být podávána denně, ale jen několikrát za týden.

Komplikace
Transplantace tenkého střeva nepochybně patří mezi nejsložitější transplantační výkony. Náročnost nespočívá pouze ve složitosti chirurgického zákroku u pacientů po mnoha předchozích intervencích a s vysokými požadavky na kvalitu cévních a digestivních anastomóz, ale také v nutnosti řešit následné imunitní reakce dané přenosem velkého objemu lymfatické tkáně.
Chirurgické komplikace nejsou časté. Patří k nim krvácení, případně uzávěr cévních anastomóz nebo porucha hojení spojek zažívacího traktu.
Z hlediska přežívání pacientů a štěpů jsou mnohem závažnější komplikace imunitní. Dostatečné potlačení imunitní reakce organismu na cizí antigeny přenesené v transplantovaném orgánu sice zabraňuje jeho odmítnutí, ale na druhé stranu zvyšuje nebezpečí vzniku infekčních komplikací. Jak již bylo zmíněno, střevní sliznice představuje významnou bariéru organismu před zevními vlivy. Narušení dané obrany vede ve smyslu rejekce i ve smyslu infekce k podobným důsledkům – pronikání bakterií, virů a toxinů do krevního oběhu organismu. Posttransplantační léčba trvale představuje chůzi na tenkém laně, kdy šlápnutí vedle – předávkování, nebo naopak poddávkování imunosupresivní léčby – vede ke katastrofálním následkům. Je jasné, že i vlastní diagnostika takových stavů je velmi komplikovaná.

Přežívání a kvalita života
Přežívání pacientů i štěpů po transplantaci tenkého střeva prodělalo velké změny, které jsou závislé na vývoji a používání nových imunosupresivních léků. Zatímco v prvopočátcích nedosahovalo přežívání ani padesáti procent, výsledky z posledních let referují o jednoletém přežívání přesahujícím devadesát procent. Dlouhodobé přežívání se dostalo přes hranici padesáti procent.
Kvalita života pacientů po úspěšné transplantaci je diametrálně odlišná. Ve většině případů úspěšného výkonu se daří v průběhu šesti týdnů převést nemocné postupně na plnou perorální stravu. Jen nevelké procento z nich vyžaduje trvalejší nutriční podporu. Složitější je situace v raném dětském věku, kdy se někteří malí pacienti vinou svého onemocnění v podstatě nikdy nenaučili jíst, a tak je jejich realimentace dlouhodobější.
Z mnoha multicentrických studií vyplývá, že výsledky transplantací velmi významně ovlivňuje celkový stav pacienta před zákrokem. Signifikantně horší přežívání mají nemocní odesílaní k transplantaci z nemocničního lůžka než ti, kteří jsou k výkonu přijímáni z domova. Na letošním 10. mezinárodním kongresu konaném v Kalifornii proto opakovaně zazněl požadavek na nutnost včasného odeslání pacientů do transplantačních center a včasné indikace k transplantaci. To platí zejména pro dětské pacienty, jejichž úmrtnost na čekací listině je vůbec nejvyšší ze všech.

Závěr
Transplantace tenkého střeva již dávno přešla z experimentální oblasti do oblasti klinického využití. V současné době představuje zavedenou léčebnou metodu pro relativně úzkou skupinu závažně nemocných lidí, kteří mají některou z forem konečného stadia onemocnění tenkého střeva. Nejčastější příčinou je syndrom krátkého střeva. K transplantaci jsou indikováni pacienti, u nichž došlo ke komplikacím v důsledku podávání parenterální výživy, která je primární metodou léčby stavů ohrožujících život. Díky trvalému rozvoji imunosupresivních léků dochází v posledním období k dramatickému zlepšování výsledků. Jednoleté přežívání štěpů i pacientů dnes přesahuje devadesát procent. Proto je oprávněné indikovat pacienty k transplantaci včas, dokud jsou ve stavu, který jim to umožňuje, a předejít tak vysoké úmrtnosti na čekací listině.
V Institutu klinické a experimentální medicíny v Praze je v současné době vytvořen tým specialistů, jenž se uvedené problematice věnuje. Zároveň jsou zde zajištěny podmínky pro provedení první transplantace. Ve spolupráci s kolegy, kteří se zabývají dlouhodobou parenterální výživou, vytváříme čekací listinu kandidátů transplantace tenkého střeva. Předpokladem je zahájení klinického programu transplantace v letošním roce. Česká republika by se tak přiřadila k zemím, jež umožňují pacientům provedení tohoto náročného výkonu.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 9/2008, strana mtt4

Zdroj: