TWIN CITIES aneb Kardiologové neléčí čísla, nýbrž pacienty
V březnu a dubnu 2011 proběhlo druhé kolo tzv. Twin Cities – edukačního programu firmy Abbott, při němž se propojila vždy dvě velká města České republiky a Slovenska a z každého přednášeli dva odborníci z oblasti kardiologie. Program zaštiťovaly Česká a Slovenská internistická společnost, Česká a Slovenská společnost pro hypertenzi, Slovenská kardiologická společnost a Institut metabolického syndromu. Dne 29. března 2011 se propojila Praha a Bratislava, 7. dubna 2011 Ostrava a Žilina (tato dvě města dělí jen 90 km), 13. dubna 2011 Plzeň a Banská Bystrica (dělí je asi 500 km) a na závěr Brno a Košice 19. dubna 2011
Program zahajovali a uzavírali známí umělci, z české strany Barbora (Bára) Štěpánová, známá herečka a sestřička z Ordinace v růžové zahradě, a ze slovenské strany Štefan Skrůcaný - populární herec a moderátor. Všem symposiím předsedal v českých městech prof. MUDr. Richard Češka, CSc., a ve slovenských prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc. Přednášky byly přenášeny televizní technikou, takže vystupující a posluchači v jednotlivých městech se viděli a slyšeli, jako by byli v jednom sále.
Klinické studie nesledují prospěšnost I. stupně léčby hypertenze u seniorů
První přednášku měl autor tohoto sdělení, prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., jenž nejprve hovořil o přehodnocení evropských doporučení pro léčbu hypertenze. Zde vyzdvihl, že dělení léčiv na pět základních skupin antihypertenziv zůstává nezměněno. Hlavní diskuse se vede, zda u rizikových nemocných má být léčba hypertenze zahájena již při vysokém normálním krevním tlaku a zda cílovou hodnotou je 130 mm Hg a méně. Oboje je pouze spekulativní tvrzení, nemající zatím podklad ve velké klinické studii. Díky studii HYVET je již více důkazů pro prospěšnost léčby hypertenze u seniorů. Velká část je věnována kombinační léčbě, kdy doporučená kombinace je především inhibitor ACE + Ca blokátor, případně inhibitor ACE či AII antagonista + diuretikum. Nedoporučená kombinace je beta-blokátor + diuretikum a inhibitor ACE + AII antagonista. Statiny patří do léčby každého hypertonika, antiagregace do sekundární prevence.
Léčebný cíl systolický krevní tlak < 140 mm Hg a diastolický krevní tlak platí pro celou populaci, bez ohledu na věk. Při pohledu na klinické studie je však zřejmé, že neexistuje jediná velká klinická studie, která by sledovala prospěšnost léčby I. stupně hypertenze u seniorů. Doporučení pro léčbu je zde tedy založeno na všeobecném souhlasu o prospěšnosti, ne však na evidence based medicine (EBM).
Obdobně nedostatečné je oprávnění pro doporučení farmakologické léčby vysokého normálního krevního tlaku u diabetiků. I zde panuje všeobecná shoda o prospěšnosti, EBM však chybí a neexistuje velká mortalitní studie v této indikaci. Velké dokončené klinické studie (HOT, VALUE, INVEST, ON TARGET) ukazují prospěch z léčby, pokud je dosaženo krevního tlaku < 140/90 mm Hg. Ve studii HOT byl nejmenší výskyt kardiovaskulárních příhod při tlaku 138/82 mm Hg.
Důkazy pro snižování krevního tlaku pod 130 mm Hg však nepřinesla žádná studie. Prof. Špinar také uvedl, že nejvíce indikací svědčí pro inhibitory ACE, jež jsou doporučovány všem nemocným s ischemickou chorobou srdeční, po infarktu myokardu, se srdečním selháním, s fibrilací síní (upstream terapie), s diabetes mellitus, s metabolickým syndromem, s proteinurií či mikroalbuminurií atd. K nim do kombinace přidáváme beta-blokátory a diuretika u nemocných se srdečním selháním, ve většině ostatních situací je ideální do kombinace blokátor vápníkového kanálu. Zdůraznil i výhody kombinovaných přípravků a vyzdvihl studii ACCOMPLISH, kde inhibitor ACE + dihydropyridin měl významně menší kardiovaskulární morbiditu a mortalitu než kombinovaný přípravek inhibitor ACE a diuretikum. V závěrečné části svého vystoupení prof. Špinar rozebral, podle čeho se rozhodovat, zda přidat dihydropyridin a kdy non-dihydropyridin - verapamil.
Uvedl pět situací, kdy je vhodnější verapamil:
Při otocích po amlodipinu je verapamil vhodná alternativa.
Při ischemické chorobě srdeční, zvláště při intoleranci beta-blokátorů, podáváme verapamil. Ve studii INVEST byla strategie založená na verapamilu rovnocenná strategii založené na atenololu a měl i stejný efekt na počet záchvatů anginy pectoris. Ve studii DAVIT snížil verapamil kardiovaskulární příhody o 20 procent. Naopak amlodipin prognózu nemocných spíše zhoršuje (obr. 1).
Při nálezu protienurie (mikroalbuminurie) je vhodnější verapamil, protože ovlivňuje mokralbuminurii pozitivně, zatímco amlodipin na ni nemá vliv. * Verapamil je jako antiarytmikum doporučen u fibrilace síní, proto při kombinaci fibrilace síní + hypertenze podáváme kombinaci verapamil + inhibitor ACE, první jako antiarytmikum, druhý jako součást tzv. upstream terapie.
Tepová frekvence je rizikový faktor hypertoniků, nemocných s ischemickou chorobou srdeční a nemocných se srdečním selháním.
Výskyt kardiovaskulárních příhod roste od tepové frekvence 70 a více, optimální tepová frekvence se zdá být kolem 60. Verapamil tepovou frekvenci snižuje, amlodipin zvyšuje. Proto při TF > 70 podáváme vždy verapamil, při tepové frekvenci 50 až 70 jsou verapamil a amlodipin rovnocenné alternativy (obr. 2).
Na závěr mluvčí zdůraznil, že fixní kombinace inhibitoru ACE trandolaprilu a verapamilu je v České republice pod názvem TARKA.a LF MU
Dyslipidémie není jen vysoký cholesterol
Druhou přednášku měla prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Plzně. Hovořila o kombinaci hypertenze a dyslipidémie a o tom, že dyslipidémie není jen vysoký cholesterol, ale i další součásti lipidového spektra, především triglyceridy a HDL cholesterol. Seznámila posluchače taktéž s tzv. R3i, což je mezinárodní iniciativa na snížení reziduálního rizika, do níž se zapojila i Česká republika, především přes Institut metabolického syndromu a Českou společnost pro aterosklerózu. Prof. Rosolová upřesnila i současnou diagnózu metabolického syndromu (obr. 3).
Epidemiologické studie prokázaly, že ženy diabetičky mají 3‑ až 4krát vyšší a muži diabetici 2‑ až 3krát vyšší výskyt kardiovaskulárních komplikací oproti osobám bez diabetu; 80 % diabetiků umírá na kardiovaskulární příčinu.
Zásadního kroku v prevenci kardiovaskulární onemocnění a diabetes mellitus je správná léčba hypertenze vhodnými antihypertenzivy u osob s vysokým kardiometabolickým rizikem, např. u hypertoniků s diabetem nebo u nemocných s metabolickým syndromem aj. Léčba hypertenze standardními antihypertenzivy, tj. thiazidovými diuretiky a beta‑blokátory, zhoršuje inzulinovou senzitivitu i lipidový profil. Preferována by měla být novější antihypertenziva – inhibitory renin‑angiotensinového systému – inhibitory ACE nebo sartany – a blokátory kalciového kanálu (především fenylalkylaminy), které nenarušují metabolismus lipidů a glukózy a snižují zvýšenou sympatickou aktivitu. Do kombinované terapie je pak možno přidat nízké dávky kardioselektivních beta‑blokátorů nebo diuretik (nejlépe metabolicky neutrálního indapamidu) nebo centrálně působících antihypertenziv se sympatolytickým účinkem (moxonidin, rilmenidin).
Studie STAR (The Study of Trandolapril‑verapamil And insulin Resistance) prokázala, že kombinovaná terapie trandolaprilem v dávce 2 až 4 mg a verapamilem v dávce 180 až 360 mg denně významně snížila koncentraci glykémie ve druhé hodině orálního glukózového tolerančního testu, koncentraci glykovaného hemoglobinu i inzulinu v plazmě u nemocných s metabolickým syndromem a hypertenzí, zatímco kombinovaná terapie losartanem 50 až 100 mg a hydrochlorthiazidem v dávce 12,5 až 25 mg denně tyto parametry významně zvýšila. Terapie trandolaprilem v kombinaci s verapamilem významně snížila vznik nového DM2 v průběhu studie a byla hodnocena jako velmi vhodná léčba pro nemocné s metabolickým syndromem a hypertenzí.
Prof. Rosolová upozornila taktéž na možný diabetogenní efekt statinů a na výhody fibrátů u nemocných s diabetickou dyslipidémií. Na závěr zdůraznila, že v České republice máme i (staro)nové hypolipidemikum – niacin.
Pacienti s renálním postižením potřebují kombinovanou léčbu
Následovala přednáška doc. MUDr. Silvestera Kračmeryho, CSc., jenž se zabýval kardiorenálními vztahy. Ukázal, že glomerulární filtrace 15 až 30 ml/min je spojena s 10krát častějším výskytem cévní mozkové příhody, 5krát vyšším výskytem infarktu myokardu a 20krát vyšším výskytem srdečního selhání než glomerulární filtrace > 60 ml/min. Zmínil také, že diabetes mellitus a hypertenze dnes tvoří více než 50 % všech příčin renálního selhání a jsou hlavní etiologickou příčinou nemocných v dialyzačním programu. Zmínil, že i nefrologie již není tak přísná na cílové hodnoty krevního tlaku a že vhodný krevní tlak nefrotiků je 130 až 139/80 až 85 mm Hg a že v terapii renální hypertenze máme čtyři základní kroky 1) inhibitory ACE, 2) diuretika nebo blokátory vápníkového kanálu typu verapamil, 3) centrálně působící látky jako moxonidin, 4) blokátor reninu – aliskiren. Zabýval se i rozdíly mezi inhibitory ACE – lipofilitou, a především vylučováním, kdy duální eliminaci má pouze trandolapril, spirapril a fosinopril. Ze sartanů pak nejnižší renální vylučování má eprosartan.
Ve studii Bakrise u diabetiků 2. typu s manifestní nefropatií volná kombinace trandolaprilu s verapamilem SR dosáhla po jednom roce výraznějšího snížení proteinurie (‑62 %) i mikroalbuminurie (‑65 %) ve srovnání s vyššími dávkami samotného trandolaprilu (‑33 %/‑35 %) či verapamilu SR (‑27 %/‑30 %), a to při srovnatelném poklesu TK. V další studii PROCOPA u pacientů s nediabetickým onemocněním ledvin došlo po šesti měsících k významnému snížení výchozí hodnoty proteinurie fixní kombinací trandolaprilu s verapamilem SR (‑48,5 %) a samotným trandolaprilem (‑41 %) ve srovnání s atenololem (‑6,2 %) nebo verapamilem (‑1,4 %) (obr. 4). U hypertoniků s diabetem 2. typu a normální exkrecí albuminu močí sledovaných ve studii BENEDICT léčba jak kombinací trandolaprilu s verapamilem SR, tak i samotným trandolaprilem za průměrnou dobu 3,6 roku významně oddálila vznik mikroalbuminurie a snížila relativní riziko progrese do mikroalbuminurie o 61 a 51 procent. Tolerance léčby ve výše uvedených studiích byla velmi dobrá – žádný pacient nebyl vyřazen pro akutní zhoršení funkce ledvin nebo hyperkalémii.
U většiny nemocných s renálním postižením je nutná kombinovaná léčba z důvodů renoprotekce. Již dlouho se ví o nefroprotektivním účinku kombinace inhibitorů ACE a kalciových blokátorů verapamilového typu, v poslední době se však hodně hovoří o kombinaci dvou léků blokujících renin‑angiotensinový systém. Inhibitory ACE a AII antagonisté však blokují tento systém zásadně jiným mechanismem. Jejich kombinace má zcela racionální podklad pro účinnější blokádu celého systému. Dnes jsou tedy na kombinaci inhibitor ACE a AII antagonista indikováni nemocní, u nichž je riziko rychlé progrese nefropatie, především nemocní s proteinurií > 1 g/24 h, pacienti s rychlým úbytkem glomerulární filtrace a samozřejmě nemocní s renální insuficiencí vyžadující kombinovanou léčbu hypertenze ke kontrole krevního tlaku. Riziko zhoršování renálních funkcí je při této kombinaci zcela minimální. Z klinických studií je však i známo riziko hyperkalémie, proto všichni tito nemocní musejí mít pravidelné kontroly koncentrace draslíku v krvi. Jako budoucnost se jeví i kombinace ACE‑I nebo sartanu s přímým blokátorem reninu – aliskirenem.
Léčba by neměla jedno riziko zlepšovat a druhé zhoršovat
Další sdělení měla doc. MUDr. Slavomíra Filipová, CSc., která se věnovala studiím INVEST, ACCORD, MOSES a OSCAR. Nejprve na podstudii INVEST – diabetici – a na studii ACCORD potvrdila, že byly změněny cílové hodnoty krevního tlaku diabetiků a že za vhodný krevní tlak je považováno 130 až 139/80 až 85 mm Hg (obr. 5).
Studie MOSES srovnávala nitrendipin a eprosartan a při stejném poklesu tlaku prokázala o 21 % větší snížení morbidity a mortality a o 25 % větší snížení cévních mozkových příhod po eprosartanu než po nitrendipinu (obr. 6). Na závěr se věnovala studii OSCAR, což je observační studie u 42 412 nemocných, sledující vliv eprosartanu na kognitivní funkce, které byly hodnoceny pomocí Mini Mental State Examination (MMSE). Eprosartan snížil systolický krevní tlak o 25,9 mm Hg a zlepšil kognitivní funkce především těm nemocným, kteří je měli nejvíce snížené. Ukázala taktéž jasnou závislost na výšce systolického krevního tlaku a MMSE. Doc. Filipová pak vysvětlila duální mechanismus účinku eprosartanu, který jednak blokuje receptor 1 pro angiotensin II, jednak současně blokuje i sympatický nervový systém. Eprosartan je již uveden na trh na Slovensku a jeho uvedení v České republice se očekává koncem letošního roku, tedy na podzim 2011.
Závěr semináře patřil prof. MUDr. Andreji Dukátovi, CSc., a prof. MUDr. Richardu Češkovi, CSc., kteří se především podívali na komplexnost interní medicíny. Poukázali na to, že všechny rizikové faktory spolu souvisejí, že jakákoli léčba by neměla jeden rizikový faktor zlepšovat a jiný zhoršovat. Velmi rozumně poukázali i na to, že mortalita je sice významný parametr, avšak ne jediný, a že velmi důležitá je i morbidita, jako např. mikroangiopatie u diabetiků – slepota či amputace dolních končetin, renální insuficience atd. Prof. Češka zakončoval semináře větou: Nikdy neléčíme „čísla“, vždy pacienta.
Následovala diskuse ke všem přednáškám a program zakončili pan Skrůcaný s paní Štěpánovou. TWIN CITIES úspěšně navázaly na program „Ve dvou se to lépe táhne“ v roce 2009 a na telemost v roce 2010. Nechme se překvapit, co nás čeká v roce 2012.
Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc.,
Interní kardiologická klinika FN Brno a LF MU
Epidemiologické studie prokázaly, že ženy diabetičky mají 3- až 4krát vyšší a muži diabetici 2- až 3krát vyšší výskyt kardiovaskulárních komplikací oproti osobám bez diabetu; 80 % diabetiků umírá na kardiovaskulární příčinu. Zásadního krok v prevenci kardiovaskulární onemocnění a diabetes mellitus je správná léčba hypertenze vhodnými antihypertenzivy u osob s vysokým kardiometabolickým rizikem, např. u hypertoniků s diabetem nebo u nemocných s metabolickým syndromem aj. Léčba hypertenze standardními antihypertenzivy, tj. thiazidovými diuretiky a beta-blokátory, zhoršuje inzulinovou senzitivitu i lipidový profil. Preferována by měla být novější antihypertenziva - inhibitory renin-angiotensinového systému - inhibitory ACE nebo sartany - a blokátory kalciového kanálu (především fenylalkylaminy), které nenarušují metabolismus lipidů a glukózy a snižují zvýšenou sympatickou aktivitu. Do kombinované terapie je pak možno přidat nízké dávky kardioselektivních beta-blokátorů nebo diuretik (nejlépe metabolicky neutrálního indapamidu) nebo centrálně působících antihypertenziv se sympatolytickým účinkem (moxonidin, rilmenidin).
Studie STAR (The Study of Trandolapril-verapamil And insulin Resistance) prokázala, že kombinovaná terapie trandolaprilem v dávce 2 až 4 mg a verapamilem v dávce 180 až 360 mg denně významně snížila koncentraci glykémie ve druhé hodině orálního glukózového tolerančního testu, koncentraci glykovaného hemoglobinu i inzulinu v plazmě u nemocných s metabolickým syndromem a hypertenzí, zatímco kombinovaná terapie losartanem 50 až 100 mg a hydrochlorthiazidem v dávce 12,5 až 25 mg denně tyto parametry významně zvýšila. Terapie trandolaprilem v kombinaci s verapamilem významně snížila vznik nového DM2 v průběhu studie a byla hodnocena jako velmi vhodná léčba pro nemocné s metabolickým syndromem a hypertenzí.
Prof. Rosolová upozornila taktéž na možný diabetogenní efekt statinů a na výhody fibrátů u nemocných s diabetickou dyslipidémií. Na závěr zdůraznila, že v České republice máme i (staro)nové hypolipidemikum - niacin.
Pacienti s renálním postižením potřebují kombinovanou léčbu
Následovala přednáška doc. MUDr. Silvestera Kračmeryho, CSc., jenž se zabýval kardiorenálními vztahy. Ukázal, že glomerulární filtrace 15 až 30 ml/min je spojena s 10krát častějším výskytem cévní mozkové příhody, 5krát vyšším výskytem infarktu myokardu a 20krát vyšším výskytem srdečního selhání než glomerulární filtrace > 60 ml/min. Zmínil také, že diabetes mellitus a hypertenze dnes tvoří více než 50 % všech příčin renálního selhání a jsou hlavní etiologickou příčinou nemocných v dialyzačním programu. Zmínil, že i nefrologie již není tak přísná na cílové hodnoty krevního tlaku a že vhodný krevní tlak nefrotiků je 130 až 139/80 až 85 mm Hg a že v terapii renální hyperten-
Pokračování na str. C7
ze máme čtyři základní kroky 1) inhibitory ACE, 2) diuretika nebo blokátory vápníkového kanálu typu verapamil, 3) centrálně působící látky jako moxonidin, 4) blokátor reninu - aliskiren. Zabýval se i rozdíly mezi inhibitory ACE - lipofilitou, a především vylučováním, kdy duální eliminaci má pouze trandolapril, spirapril a fosinopril. Ze sartanů pak nejnižší renální vylučování má eprosartan.
Ve studii Bakrise u diabetiků 2. typu s manifestní nefropatií volná kombinace trandolaprilu s verapamilem SR dosáhla po jednom roce výraznějšího snížení proteinurie (-62 %) i mikroalbuminurie (-65 %) ve srovnání s vyššími dávkami samotného trandolaprilu (-33 %/-35 %) či verapamilu SR (-27 %/-30 %), a to při srovnatelném poklesu TK. V další studii PROCOPA u pacientů s nediabetickým onemocněním ledvin došlo po šesti měsících k významnému snížení výchozí hodnoty proteinurie fixní kombinací trandolaprilu s verapamilem SR (-48,5 %) a samotným trandolaprilem (-41 %) ve srovnání s atenololem (-6,2 %) nebo verapamilem (-1,4 %) (obr. 4).
U hypertoniků s diabetem 2. typu a normální exkrecí albuminu močí sledovaných ve studii BENEDICT léčba jak kombinací trandolaprilu s verapamilem SR, tak i samotným trandolaprilem za průměrnou dobu 3,6 roku významně oddálila vznik mikroalbuminurie a snížila relativní riziko progrese do mikroalbuminurie o 61 a 51 procent. Tolerance léčby ve výše uvedených studiích byla velmi dobrá - žádný pacient nebyl vyřazen pro akutní zhoršení funkce ledvin nebo hyperkalémii. U většiny nemocných s renálním postižením je nutná kombinovaná léčba z důvodů renoprotekce. Již dlouho se ví o nefroprotektivním účinku kombinace inhibitorů ACE a kalciových blokátorů verapamilového typu, v poslední době se však hodně hovoří o kombinaci dvou léků blokujících renin-angiotensinový systém. Inhibitory ACE a AII antagonisté však blokují tento systém zásadně jiným mechanismem. Jejich kombinace má zcela racionální podklad pro účinnější blokádu celého systému.
Dnes jsou tedy na kombinaci inhibitor ACE a AII antagonista indikováni nemocní, u nichž je riziko rychlé progrese nefropatie, především nemocní s proteinurií > 1 g/24 h, pacienti s rychlým úbytkem glomerulární filtrace a samozřejmě nemocní s renální insuficiencí vyžadující kombinovanou léčbu hypertenze ke kontrole krevního tlaku. Riziko zhoršování renálních funkcí je při této kombinaci zcela minimální. Z klinických studií je však i známo riziko hyperkalémie, proto všichni tito nemocní musejí mít pravidelné kontroly koncentrace draslíku v krvi.
Jako budoucnost se jeví i kombinace ACE-I nebo sartanu s přímým blokátorem reninu - aliskirenem.
Léčba by neměla jedno riziko zlepšovat a druhé zhoršovat
Další sdělení měla doc. MUDr. Slavomíra Filipová, CSc., která se věnovala studiím INVEST, ACCORD, MOSES a OSCAR.
Nejprve na podstudii INVEST - diabetici - a na studii ACCORD potvrdila, že byly změněny cílové hodnoty krevního tlaku diabetiků a že za vhodný krevní tlak je považováno 130 až 139/80 až 85 mm Hg (obr. 5).
Studie MOSES srovnávala nitrendipin a eprosartan a při stejném poklesu tlaku prokázala o 21 % větší snížení morbidity a mortality a o 25 % větší snížení cévních mozkových příhod po eprosartanu než po nitrendipinu (obr. 6). Na závěr se věnovala studii OSCAR, což je observační studie u 42 412 nemocných, sledující vliv eprosartanu na kognitivní funkce, které byly hodnoceny pomocí Mini Mental State Examination (MMSE).
Eprosartan snížil systolický krevní tlak o 25,9 mm Hg a zlepšil kognitivní funkce především těm nemocným, kteří je měli nejvíce snížené. Ukázala taktéž jasnou závislost na výšce systolického krevního tlaku a MMSE. Doc. Filipová pak vysvětlila duální mechanismus účinku eprosartanu, který jednak blokuje receptor 1 pro angiotensin II, jednak současně blokuje i sympatický nervový systém. Eprosartan je již uveden na trh na Slovensku a jeho uvedení v České republice se očekává koncem letošního roku, tedy na podzim 2011.
Závěr semináře patřil prof. MUDr. Andreji Dukátovi, CSc., a prof. MUDr. Richardu Češkovi, CSc., kteří se především podívali na komplexnost interní medicíny. Poukázali na to, že všechny rizikové faktory spolu souvisejí, že jakákoli léčba by neměla jeden rizikový faktor zlepšovat a jiný zhoršovat. Velmi rozumně poukázali i na to, že mortalita je sice významný parametr, avšak ne jediný, a že velmi důležitá je i morbidita, jako např. mikroangiopatie u diabetiků - slepota či amputace dolních končetin, renální insuficience atd. Prof. Češka zakončoval semináře větou: Nikdy neléčíme "čísla", vždy pacienta.
Následovala diskuse ke všem přednáškám a program zakončili pan Skrůcaný s paní Štěpánovou. TWIN CITIES úspěšně navázaly na program "Ve dvou se to lépe táhne" v roce 2009 a na telemost v roce 2010. Nechme se překvapit, co nás čeká v roce 2012.
Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., Interní kardiologická klinika FN Brno a LF MU
Zdroj: Medical Tribune