U CAR‑T se pozitivní data drží dlouhodobě

Jako CAR‑T se označuje inovativní léčebný postup, kdy je do vlastních T lymfocytů pacienta metodami genového inženýrství vpraven chimérický antigenní receptor. Takto upravený T lymfocyt je schopen vyhledat a eliminovat cílovou buňku s daným povrchovým antigenem. Zároveň dochází k aktivaci i ostatních složek imunitního systému. Je zřejmé, že terapie CAR‑T dává řadě hematoonkologických pacientů velkou šanci na dlouhodobé přežití. Na pozici této léčby u non‑Hodgkinových lymfomů se zaměřilo jedno ze sympozií letošních Pražských hematologických dní. Tuto část programu podpořila společnost Gilead.

Na účinnost této léčby v dlouhodobém horizontu se zaměřil doc. MUDr. David Belada, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. Vycházel přitom především ze studie ZUMA 1 s přípravkem axicabtagen ciloleucel (Axi‑Cel). Ten je schválen pro léčbu pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B lymfomem (DLBCL) včetně primárního mediastinálního B‑buněčného lymfomu (PMBCL), kteří selhali na dvou a více předchozích liniích systémové terapie.

Vstupní kritéria pro zařazení do studie splňovali pacienti s DLBCL včetně PMBCL a TFL (transformovaný folikulární lymfom), kteří neodpovídali na poslední chemoterapii nebo zrelabovali do roka po autologní transplantaci (ASCT). Pacienti museli mít za sebou léčbu anti‑CD20 a antracyklinem. Jako aktivní léčba byla použita dávka Axi‑Cel v množství 2 106 buněk ­CAR‑T/kg. Primárním cílem studie bylo dosažení léčebné odpovědi, která byla poprvé hodnocena za čtyři týdny od podání přípravku CAR‑T. Dalšími cíli studie byly celkové přežití pacientů a bezpečnost léčby. Rovněž byl sledován tzv. event‑free survival (EFS), který byl definován jako doba od podání přípravku Axi‑Cel buď do progrese, do zahájení další terapie, nebo do úmrtí pacienta. Hlavní soubor na aktivní léčbě čítal v konečném součtu 101 pacientů, kterým byl podán vlastní přípravek Axi‑Cel.

První závěry studie ZUMA 1 byly publikovány v časopise New England Journal of Medicine v roce 2017. Podle těchto dat s délkou sledování 27,1 měsíce byl podíl celkových léčebných odpovědí 83 procent, z toho bylo 58 procent kompletních remisí. Pravděpodobnost dvouletého celkového přežití dosáhla 50,5 procenta.

Následná analýza při follow‑up 51 měsíců pak ukázala, že na křivce přežití je bod zlomu, od kterého už nemocní přežívají dlouhodobě. Čtyři roky přežívalo 44 procent pacientů léčených přípravkem Axi‑Cel. To, že skutečně nastává fáze plató, pak potvrdila pětiletá data (medián sledování 63 měsíců) – pět let přežívalo 42,6 procenta pacientů. „Vidíme tedy, že tato terapie dává nemocným šanci na dlouhodobé přežití. Mezi čtyřletým a pětiletým sledováním je z hlediska celkového přežití jen minimální rozdíl. Za tento rok přibylo jedno úmrtí a jedna progrese onemocnění, takže jde o velmi ojedinělé události,“ uvedl doc. Belada.

Další analýza ukázala, že medián doby do zahájení další terapie byl 8,7 měsíce a při pětiletém sledování se oproti čtyřletému follow‑up prakticky nezměnil. „Máme zde stále 34 procent pacientů, kteří žijí a nepotřebují další terapii, tzn. více než třetina pacientů u takto agresivního lymfomu nepotřebuje další intervenci,“ dodal doc. Belada.

Dále doc. Belada komentoval analýzu podle parametru EFS. „Křivka EFS téměř kopírovala křivku celkového přežití, což je v tomto případě logické. Pokud pacient selže na terapii CAR‑T, jeho další šance na přežití jsou velmi omezené a ve většině případů situace vyústí v úmrtí nemocného. Platí to ale i obráceně. Pokud k závažné události nedojde, je šance pacienta na přežívání přes 90 procent.“

Riziko úmrtí bylo jednoznačně nejvyšší v prvním roce léčby. „Pravidelně diskutujeme s pacienty, že pokud první půlrok terapie povede ke stabilizaci nemoci, tak je z velké části vyhráno, riziko relapsu samozřejmě přetrvává, ale časem významně klesá,“ komentoval doc. Belada. „Zdá se, že v rámci zástupných ukazatelů skutečně budeme moci používat dobu bez selhání během roku jedna nebo roku dva jako velmi citlivý a dostatečně signifikantní ukazatel dlouhodobé efektivity CAR‑T terapie,“ řekl doc. Belada.

Jak by tedy šly shrnout závěry aktuálního update studie ZUMA 1? „Pětiletá data jsou téměř srovnatelná se čtyřletým sledováním. Přes 42 procent pacientů žije dlouhodobě, během čtvrtého a pátého roku sledování nedošlo k dramatickým změnám sledovaných křivek. Z hlediska bezpečnosti léčby jsou sledovaná data rovněž stabilní, přípravky CAR‑T jsou spojeny s akutní toxicitou při podání, která je poměrně specifická, v dlouhodobém horizontu ale nějaké nové nežádoucí účinky pacienty neohrožují,“ uzavřel doc. Belada.

Posun u lymfomu z plášťových buněk

Lymfom z plášťových buněk (mantle cell lymphoma – MCL) je poměrně vzácná hematologická malignita, poprvé definovaná v 80. letech minulého století. Na potenciál terapie CAR‑T u tohoto onemocnění se zaměřil MUDr. Robert Pytlík, Ph.D., z Ústavu hematologie a krevní transfuze a 1. LF UK Praha.

Připomněl, že podle registru České lymfomové skupiny trpí MCL zhruba osm procent všech pacientů s non­‑Hodg­ki­no­vý­mi lymfomy. Kromě nodálního postižení se onemocnění vyznačuje velice častým postižením extranodálním. „Naprostá většina pacientů má postižení kostní dřeně a řada z nich je leukemizována,“ uvedl na úvod svého sdělení MUDr. Pytlík.

Pro odhad prognózy pacientů s MCL se používá mezinárodní prognostický index (MIPI, Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index). Zahrnuje pouze klinické parametry, vypočítává se poměrně komplikovaně, ovšem existují internetové kalkulačky pro jeho rychlé stanovení a následné rozdělení pacientů do tři prognostických skupin (https://www.german‑lymphoma‑alliance.de/scores.html). Nověji pak do praxe vstoupil index MIPI‑C, který navíc přidává jeden biologický faktor – růstovou frakci pomocí Ki‑67, a pacienty tak podle rizika rozděluje do čtyř skupin. Jak MUDr. Pytlík upozornil, uvedené indexy byly konstruovány na pacientech již léčených za použití indukční chemoimunoterapie.

Z dalších prognostických faktorů onemocnění je důležitá aberace TP53, zejména je‑li spojena s další chromozomální aberací.

Současná moderní léčba MCL má tři komponenty:

• Indukční chemoimunoterapie: Konkrétní režim je volen dle stavu a věku pacienta
• Udržovací terapie monoklonální protilátkou anti‑CD20: Vhodná pro všechny pacienty, kteří odpovědí na indukční léčbu
• Autologní transplantace (ASCT): Pouze pro vybrané pacienty – především mladšího věku a v dobrém celkovém stavu

Uvedený postup reflektuje i Česká lymfomová skupina ve svých oficiálních doporučeních. „Tato doporučení záměrně nejsou komponována restriktivně, aby tak zohlednila zkušenosti jednotlivých pracovišť s konkrétním léčebným režimem a přihlédla k nim. Nicméně každý nově diagnostikovaný pacient s MCL by měl být konzultován ve větším centru,“ doplnil MUDr. Pytlík.

K významným změnám nyní dochází především u pacientů po relapsu. Zde se v poslední době uplatňuje inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy ibrutinib. Aktuálně je hrazen u pacientů, kteří absolvovali alespoň jednu linii terapie, zrelabovali do dvou let od ukončení poslední podané terapie a zároveň jsou již po ASCT nebo nejsou kandidáty vysokodávkované léčby a ASCT. „Ibrutinib ale nevede k vyléčení. Medián přežití nemocných, kteří jej dostanou, je zhruba dva roky, medián do progrese onemocnění je pouze jeden rok. Z nemocných, kteří progredují na ibrutinibu, polovina do roku umírá.“

I na toto pole nyní vstupuje CAR‑T. „Jedná se o genové konstrukty vnášené do T buněk, které velice elegantně obcházejí složitý systém prezentace antigenu pomocí komplexu MHC tím, že mají přímé vazebné místo pro antigen na povrchu nádorové buňky. Dále mají signalizační část a velmi důležitá je kostimulační molekula,“ popsal MUDr. Pytlík. V současné době je pro diagnózu MCL schválen přípravek CAR‑T Tecartus.

Postup přípravy CAR‑T pro konkrétního pacienta zahrnuje několik kroků:

• Nestimulovaná aferéza autologních PMBC u pacienta
• Odeslání čerstvého či zmraženého materiálu do výrobního centra (dle typu produktu)
• Příprava hotového materiálu/produktu (trvá asi 4 týdny)
• Překlenovací („bridging“) chemoterapie/imunoterapie/radioterapie (v mezidobí je někdy nutná)
• Přijetí zmraženého produktu – okamžité podání pacientovi anebo uskladnění
• Lymfodepleční chemoterapie
• Jednorázová infuze CAR‑T buněk
• Restaging – (PET‑CT asi tři měsíce po podání)

Dále se MUDr. Pytlík zastavil u bezpečnosti terapie CAR‑T. „Nejčastější nežádoucí účinky této metody známe z jiných klinických situací – především cytopenie, respektive infekce. Ty ovšem nejsou způsobeny přímo lymfocyty CAR‑T, ale lymfodepleční chemoterapií a jsou poměrně dobře zvládnutelné. Vzhledem k tomu že v celé České republice již bylo různými přípravky CAR‑T odléčeno přes 70 nemocných, už si umíme docela dobře poradit i se specifickou, s CAR‑T spojenou toxicitou, jako je syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) a syndrom neurotoxicity zprostředkovaný imunitními buňkami (ICANS),“ komentoval situaci MUDr. Pytlík.

Základem pro registraci přípravku Tecartus u MCL byla studie ZUMA 2 (Wang M, N Engl J Med 2020). Ta zahrnovala 68 pacientů po selhání chemoimunoterapie, kteří byli léčeni ibrutinibem. „Naprostá většina nemocných odpověděla na léčbu, dvě třetiny z nich se po podání terapie CAR‑T ocitly v kompletní remisi. Celkové přežití pacientů bylo v 15 měsících na úrovni 76 procent, což je u této populace nemocných bezprecedentní. Ve srovnání s referenční studií SCHOLAR‑2 jde o dvojnásobné přežití. Toxicita byla poměrně výrazná, nicméně zvládnutelná,“ komentoval MUDr. Pytlík.

Studie ZUMA 2 však nedala spolehlivé odpovědi na určité aspekty léčby. Jedním z nich bylo zařazení pacientů s pomaleji progredujícím onemocněním – řada z nich nebyla rezistentní na ibrutinib, který byl v terapii povolen jako překlenovací terapie. Z tohoto důvodu může být zobecnění pro celou populaci pacientů progredujících na ibrutinibu poněkud problematické.

Jaké je tedy současné postavení přípravku Tecartus v léčebném schématu pro lymfomy z plášťových buněk? „Po relapsu pacienta na léčbě 1. linie je potřeba zohlednit dobu, za jak dlouho k relapsu došlo. U pacientů s časným relapsem je podáván ibrutinib. Otázkou zůstává, zda u pacientů odpovídajících na léčbu ibrutinibem by neměla následoval alogenní transplantace, pokud jsou toho pacienti schopni. Jestliže dochází k pomalé progresi na ibrutinibu, tak by měla jednoznačně následovat léčba lymfocyty CAR‑T přípravkem Tecartus. Jak ale postupovat po selhání CAR‑T, je zatím velká otázka,“ uzavřel tuto část MUDr. Pytlík.

Tecartus tak přináší významný benefit pro pacienty, u kterých dochází k selhání léčby inhibitorem Brutonovy kinázy. I v oficiálním dokumentu České lymfomové skupiny se letos poprvé objevuje doporučení, kdy v případě selhání dvou linií terapie včetně ibrutinibu a odpovídajícím stavu nemocného by měli být nemocní zvažováni k terapii CAR‑T.

„lymfocyty CAR‑T představují reálnou šanci na vyléčení pro řadu těchto pacientů. Optimální načasování terapie CAR‑T je však stále předmětem debaty, stejně jako zůstává předmětem dalšího zkoumání volba postupů po selhání léčby CAR‑T,“ shrnul MUDr. ­Pytlík.