U inhibitorů JAK záleží na selektivitě
Mechanismy účinku biologické léčby idiopatických střevních zánětů (IBD) se neustále rozšiřují a na trh vstupují nové molekuly. Navazují tak na úspěch inhibitorů TNFα, které začátkem milénia zcela změnily paradigma terapie IBD. Jednou z inovativních látek, která se objevila v poslední době, je selektivní inhibitor JAK1 upadacitinib. „Látka inhibuje signální dráhu JAK/STAT, kterou využívají k signalizaci především buňky imunitního systému a roli hraje v regulaci více než 50 cytokinů. Celkem existují čtyři významné tyrosinkinázy JAK – JAK‑1, JAK‑2, JAK‑3 a TYK‑2, které se na membráně párují do různých dvojkombinací a fosforylují šest různých proteinů STAT. Kombinací odlišných JAK a STAT je zajištěna jedinečnost signalizace různých cytokinů. Jednotlivé inhibitory JAK (JAKi) tak mohou mít velmi rozdílný účinek v závislosti na jejich selektivitě,“ komentoval na 17. vzdělávacích a diskusních gastroenterologických dnech v Karlových Varech prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., z Klinického centra ISCARE v Praze.
Selektivní inhibitor JAK‑1 upadacitinib je zatím indikován u pacientů se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou (UC) s nedostatečnou odpovědí, se ztrátou odpovědi nebo intolerancí na konvenční nebo biologickou léčbu, mimo IBD potom u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou, axiální spondylartritidou a atopickou dermatitidou. Jedná se o malou molekulu podávanou perorálně v tabletách. V indukční fázi se po dobu osmi týdnů podává 45 mg denně, následuje udržovací fáze s 15 nebo 30 mg denně. Pokud pacient během osmitýdenní indukce nezareaguje, lze ji prodloužit na 16 týdnů, pokud ani pak nedojde k odpovědi, má být léčba ukončena. Na rozdíl od inhibitorů TNFα působí upadacitinib intracelulárně. Látka blokuje přenos signálu mezi transmembránovými tyrosinkinázami a proteinem STAT, což vede k modulaci transkripce DNA v jádře. Tímto způsobem dochází k výraznému snížení produkce různých prozánětlivých cytokinů a dalších látek. Výhodou malých molekul je jejich stabilní farmakokinetický profil s nižší intraindividuální i interindividuální variabilitou než u monoklonálních protilátek. Kromě toho mají krátký biologický poločas v řádu hodin, snadno se tak vysazují v případě závažných nežádoucích účinků.
Dvě registrační studie…
Data pro indukční léčbu upadacitinibem v indikaci UC pocházejí z dvojice registračních globálních, dvojitě zaslepených studií III. fáze U‑ACHIEVE a U‑ACCOMPLISH. Respondéři z obou studií pokračovali do maintenance fáze sdružené pod názvem U‑ACHIEVE. V indukční fázi byli shodně zařazeni pacienti se středně těžkou až těžkou aktivní UC, kteří nedostatečně reagovali na aminosalicyláty, imunosupresiva, kortikosteroidy nebo dosud dostupná biologika nebo tuto léčbu netolerovali. Mezi inkluzní kritéria patřilo adaptované Mayo skóre 5–9 (maximum 9 bodů) s endoskopickým skóre 2–3. Pacienti průměrně trpěli UC 7,3 a 8,9 roku, asi polovina byla v obou indukčních studiích klasifikována jako závažná UC s celkovým Mayo skóre vyšším než 9 (maximum 12 bodů), polovina měla levostranné postižení a polovina extenzivní pankolitidu. Předchozí anti‑TNFα terapii dostalo 47,8 procenta a 51,1 procenta, vedolizumab 26,7 procenta a 28,5 procenta a kortikosteroidy při vstupu do studie užívala více než třetina nemocných. Randomizováni byli v poměru 2 : 1 buď k upadacitinibu v dávce 45 mg denně, nebo k placebu po dobu osmi týdnů, u non‑respondérů byla indukční fáze prodloužena na 16 týdnů. Primárního sledovaného parametru klinické remise v týdnu 8 dosáhlo 26,1 vs. 4,8 procenta v U‑ACHIEVE, respektive 33,5 vs. 4,1 procenta v U‑ACCOMPLISH. Endoskopické zlepšení se potom týkalo 36 vs. 7,4 procenta, respektive 44,0 vs. 8,3 procenta pacientů, endoskopická remise 14 vs. 1,0 procenta a 18,0 vs. 2,0 procenta nemocných a histologicko‑endoskopické zhojení (HEMI) 30,0 vs. 6,6 procenta a 36,7 vs. 5,8 procenta. Nejpřísnější endpoint slizničního zhojení v týdnu 8 byl zachycen u 11 a 13 procent v aktivních větvích a jen u jednoho, resp. dvou procent na placebu. Nejčastějším nežádoucím účinkem upadacitinibu bylo akné, zvýšení kreatinfosfokinázy a nazofaryngitida.
„První kontrola v indukční fázi proběhla po dvou týdnech léčby a již tehdy došlo v U‑ACCOMPLISH ke klinické odpovědi u 63,3 vs. 25,9 procenta pacientů, do osmého týdne se míra respondentů ještě navýšila na 77,1 vs. 35,6 procenta. Většina pacientů, kteří zareagovali, tak dosáhla odpovědi velmi časně. Navíc podle pacientských deníků rektálního krvácení, frekvence stolice a střevní urgence nastoupil efekt už během prvních dnů léčby. Účinek ale nebyl jenom rychlý, byl také dlouhodobě přetrvávající a na rozdíl od situace při použití monoklonálních protilátek se v čase výrazněji neoslaboval. Schválení upadacitinibu v indikaci UC významně rozšířilo dostupnou terapeutickou paletu, předností je vedle vysoké účinnosti také velmi rychlý nástup účinku,“ představila data MUDr. Dana Ďuricová z Klinického centra ISCARE a dodala: „Z pacientů, kteří v prvních osmi týdnech indukce nezareagovali, dosáhla opožděné odpovědi během protaženého šestnácitýdenního období celá polovina. Z post hoc analýzy potom vyplývá, že třetina z nich si klinickou remisi udržela i po roce léčby.“
Do maintenance U‑ACHIEVE přešlo celkem 451 pacientů z původních 1 021 subjektů (včetně těch, kteří dostávali placebo). Následovalo smíchání respondérů z obou studií a re‑randomizace v poměru 1 : 1 : 1 k upadacitinibu v dávce 30 mg denně, dávce 15 mg denně, nebo placebu. Shodně definované klinické remise jako v indukci dosáhlo po roce léčby 51,7 procenta pacientů na 30 mg upadacitinibu denně, 42,3 procenta na 15 mg denně a jen 12,1 procenta na placebu. Po 52 týdnech si udrželo signifikantně více pacientů na obou dávkách upadacitinibu klinickou remisi (70 % vs. 59 % vs. 22 %) i odpověď (77 % vs. 63 % vs. 19 %) a signifikantně více pacientů také neužívalo kortikosteroidy (68 % vs. 67 % vs. 22 %). Klinická remise je samozřejmě žádoucí a pacienty je velmi oceňována, pro skutečný dlouhodobý účinek je ale podstatné dosáhnout hojení na slizniční úrovni. Zlepšení endoskopického nálezu se po 52 týdnech léčby týkalo 61,6 vs. 48,7 vs. 14,5 procenta, dokonce endoskopická remise 25,9 vs. 24,2 vs. 5,6 procenta. Tohoto robustního efektu bylo dosaženo za relativně příznivého bezpečnostního profilu, vážné infekce, oportunní infekce a malignity byly napříč větvemi vyrovnané, častější u pacientů na upadacitinibu nebyl ani venózní tromboembolismus nebo kardiovaskulární příhody. Zachycen byl nicméně signál častější infekce herpes zoster, který byl pozorován rovněž u ostatních JAKi.
… a klinické zkušenosti
Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., na setkání prezentoval svoji dosavadní klinickou zkušenost s upadacitinibem: „Látka je schválena od července letošního roku a zatím ještě nemá stanoveny úhradové podmínky, což v českém prostředí trvá většinou kolem 18 měsíců. V jaké linii bude úhrada schválena, zatím není známo, podle doporučení EMA z letošního listopadu by ale malé molekuly měly být u pacientů s UC řazeny do první linie. Naše přímá zkušenost je vzhledem k recentnímu schválení zatím velmi limitovaná a omezuje se na izolované kazuistiky, při kterých byl lék hrazen pomocí paragrafu 16 – jednalo se tak o pacienty s již vyčerpanými farmakologickými možnostmi, kteří byli kandidáty pro proktokolektomii. Z globálně dostupných dat se ale upadacitinib jeví jako velmi slibná molekula, na jejíž rozšíření je namístě se těšit. Potvrzuje to také metaanalýza autorů Burr et al. z roku 2022, uveřejněná v časopise Gut, která srovnávala data z celkem 28 registračních studií biologik a malých molekul u 12 504 pacientů s UC. Nejnižší riziko selhání remise bylo spojeno právě s užíváním upadacitinibu, následoval infliximab v dávce 5 a 10 mg/kg. Upadacitinib byl v čele jak u těch, kteří již byli předléčeni inhibitory TNFα, tak u biologicky naivních. Z hlediska endoskopického zlepšení byl první infliximab v akcelerované dávce 10 mg/kg, následovaný opět upadacitinibem, infliximab v běžné dávce se umístil až jako třetí. Ostatní molekuly jako adalimumab, ustekinumab nebo filgotinib vykazovaly riziko selhání klinické remise podstatně vyšší,“ popsal.
První kazuistika, kterou prof. Lukáš představil, se týkala 22letého muže s pankolitidou při UC od roku 2012. Léčen byl již infliximabem, adalimumabem, vedolizumabem, tofacitinibem a nedávno kombinací ustekinumabu a golimumabu, kromě toho byl na prednisonu, metronidazolu a 5‑ASA. „Vzhledem k zoufalému klinickému obrazu byl připravován na operaci, ale ještě předtím jsme se rozhodli vyzkoušet upadacitinib. Indukce byla zahájena začátkem října, výchozí fekální kalprotektin (FC) byl 195 µg/g. Během jednoho měsíce došlo k robustnímu zlepšení, stále měl sice čtyři stolice denně, ale zcela bez příměsi krve, FC klesl na 94 µg/g a mohli jsme začít snižovat dávku prednisonu o 5 mg každé dva týdny. Fakt, že lék dobře fungoval i u pacienta s kortikoidy, koresponduje s daty z registračních studií – podle nich byl účinek upadacitinibu na výchozí léčbě kortikoidy nezávislý,“ komentoval a pokračoval: „Dalším pacientem byl 52letý muž s pankolitidou při UC a primární sklerotizující cholangiitidou, u něhož již selhala léčba infliximabem, adalimumabem a vedolizumabem. Na koloskopii v září 2022 měl nepříznivý nález Mayo 3, intenzivně diskutována začala být možnost proktokolektomie s výhledem ileopouchanální anastomózy. V říjnu jsme mu ale zkusili nasadit právě upadacitinib, FC mu v podstatě během měsíce klesl z 1 995 na 395 µg/l. Zlepšil se i klinicky, nyní má stolici jen jednou nebo dvakrát denně, bez příměsi krve. I zde byl efekt upadacitinibu velmi rychlý, dle registračních studií se objevuje během prvních dvou týdnů. Podle investigátorů ale u řady pacientů efekt na frekvenci stolic a krvácení nastupuje už během druhého dne,“ sdělil.
Dostupnost inovativních molekul
Hodnocení účinku léčiv na IBD v kontextu dostupnosti inovativních molekul se věnoval doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., rovněž z Klinického centra ISCARE. „Možnosti toho, čeho lze farmakoterapií u pacientů s IBD dosáhnout, se neustále posouvají. Ruku v ruce s tím se posouvají i nástroje, kterými je její efekt měřen. Zatímco ještě před dvěma dekádami se používala jako hlavní nástroj hodnocení klinická odpověď, dnes se vedle klinické remise skloňuje slizniční a histologické hojení. Důležitý je také časový faktor, jestli se změny hodnotí po jednotkách týdnů, nebo třeba po roce, a i nastavení cílů léčby by mělo obsahovat krátkodobou, střednědobou a dlouhodobou komponentu. Definice jednotlivých endpointů ale není v čase stejná, v moderních studiích je zpravidla přísnější než v minulosti. Kromě toho se stále více uplatňují ukazatele subjektivního vnímání stavu pacientem (patient reported outcomes, PROs), kvality života a podobně,“ řekl a upozornil: „Celkové Mayo skóre má čtyři komponenty – endoskopickou, frekvenci stolic, přítomnost krvácení a hodnocení stavu pacienta lékařem. Poslední jmenovaná komponenta je ale do jisté míry subjektivní a z adaptovaného Mayo skóre je tak vypuštěna, naopak z parciálního Mayo skóre je vypuštěna komponenta endoskopická. Vzhledem k tomu, že celkové skóre zahrnuje toto subjektivní hodnocení, není již v klinických studiích preferovanou variantou, tou je naopak skóre adaptované. Aby to nebylo jednoduché, tak se užívá ještě parciální adaptované Mayo skóre, které zohledňuje jen frekvenci stolic a krvácení. Počtu zahrnutých komponent potom odpovídá maximální bodová hodnota. Při hodnocení efektu léčiv tak musí čtenář zohlednit, který typ Mayo skóre byl použit.“
Docent Bortlík se podrobněji věnoval také slizničnímu hojení: „Slizniční hojení je s novějšími léky dosažitelné u signifikantní části pacientů a představuje významný pozitivní prognostický znak. Pacienti dosahující přísnějších léčebných endpointů mají podstatně nižší riziko klinického relapsu v porovnání s pacienty, kteří dosáhli pouze klinické remise, a zároveň potřebují méně kortikosteroidů, hospitalizací a operačních zákroků. Podle doporučení STRIDE‑II je snaha o jeho dosažení u pacientů s UC vhodným dlouhodobým cílem, endoskopické hojení vede ke zlepšení kvality života spojené se zdravím a snížení disability. Regulační autority zároveň požadují pro registraci nových léků stále striktnější kombinované endpointy hodnotící míru slizničního hojení. Postupuje tak trend zavedení chorobu modifikujících léčiv, která kromě akutního zlepšení přinášejí také pozitivní vliv na dlouhodobou prognózu s omezením vážných a invalidizujících komplikací. Také definice slizničního zhojení se nicméně posunuje. Nejpřísnější definice považuje za slizničně zhojené ty pacienty, kteří mají endoskopické subskóre Mayo 0 a kromě toho i histologické zhojení, starší práce uznávaly i Mayo subskóre 1, při kterém ale zánět stále probíhá. Dosažení Mayo 0 vede k 52% redukci ročního rizika relapsu oproti Mayo 1, s dosažením histologické remise je riziko dokonce šestinové,“ řekl a pokračoval „Skutečná hranice dobrého klinického efektu tak leží mezi hodnotou endoskopického subskóre 0 a 1, mezi 1 a víc není rozdíl tak dramatický a dosaženo bylo jen částečného zhojení. Při aktivním onemocnění je zánět většinou difuzní, ale čím jsou pacienti vyhojenější, tím více nabývá okrskovitého charakteru. Na místě odběru histologického vzorku tak velmi záleží, vzorky by měly být odebírány standardizovaným způsobem, ideálně velkokapacitními kleštěmi v dostatečném počtu, a vždy by mělo být bioptováno rektum, bez ohledu na rozsah zánětu. Zároveň platí, že endoskopické a histologické hodnocení by nemělo být samoúčelné, ale měla by být na jeho základě aktivně upravována terapie – pokud pacient nedosáhne zhojení sliznice, je namístě zvážit eskalaci léčby. Podle práce autorů Bouguen et al. z roku 2014 vedla záměna terapie na základě nedosažení slizničního nebo histologického hojení k vyšší pravděpodobnosti jeho dosažení,“ dodal.