U léčby hemofilie A dochází k významnému posunu

Hemofilie A je onemocnění s gonosomálně recesivní dědičností, projevující se poruchou srážlivosti krve. Příčinou je nedostatek koagulačního faktoru VIII nebo snížení jeho funkční aktivity pod 40 procent (u těžké formy pod jedno procento), incidence se pohybuje kolem 1/10 000 chlapců. „Léčba hemofilie během několika posledních dekád zásadně pokročila, přesto péče o tyto nemocné pro klinika stále znamená výzvu. Na know‑how i finanční zdroje je náročný zejména management pacientů, kteří vyvinou takzvaný inhibitor, tedy alloprotilátky proti podávaným koncentrátům faktoru VIII. Standardní substituční léčba je v přítomnosti inhibitoru neúčinná, krvácivé projevy je nutno řešit podáním bypassových přípravků. Přítomnost inhibitoru zřetelně zvyšuje riziko komplikací a zhoršuje kvalitu života nemocných s hemofilií. Novinkou pro komplikované pacienty s hemofilií A a inhibitorem je emicizumab, látka, která prokázala dobrou účinnost a příznivý bezpečnostní profil u inhibitorových pacientů a do budoucna by mohla představovat alternativu k léčbě koncentráty faktoru VIII i u pacientů bez inhibitoru,“ uvedl na XXXII. olomouckých hematologických dnech prim. MUDr. Antonín Hluší, Ph.D., z FN Olomouc. Tuto část programu podpořila společnost Roche.

Až do konce 60. let minulého století, kdy byl vyvinut kryoprecipitát, byla jedinou možností léčby pro pacienty s hemofilií A čerstvě zmražená plazma. Následoval objev lyofilizovaného koncentrátu faktoru VIII, který však byl původně poměrně rizikový pro přenos infekčních onemocnění. V 80. letech byly zavedeny účinné postupy virové inaktivace a hemofilické deriváty se staly výrazně bezpečnějšími, následně se objevily první rekombinantní přípravky. Pro zvládání krvácení u pacientů s hemofilií a inhibitorem se používají bypassové přípravky; derivát aktivovaného protrombinového komplexu je k dispozici již čtyřicet let, rekombinantní aktivovaný faktor VII byl licencován v roce 1997. Relativní novinkou jsou koncentráty faktoru VIII s prodlouženým uvolňováním a současný vývoj se zaměřuje zejména na pokročilé produkty molekulárního inženýrství s alternativními mechanismy účinku. „Ačkoli se úroveň péče o pacienty s hemofilií dramaticky zlepšila, léčba pacientů, kteří vyvinou inhibitor, je stále svízelná. Přítomnost inhibitoru představuje značnou ekonomickou zátěž, vede ke zvýšenému riziku intrakraniálního krvácení, komplikací během operačních výkonů a také ortopedických komplikací. U části nemocných, zvláště v dětském věku, je používána imunotoleranční léčba (ITI), která může trvat řadu měsíců, vyžaduje četné aplikace léku a je zatížena nežádoucími účinky. Její účinnost u hemofilie A se přitom pohybuje jen asi kolem 70 procent. Také bypassové přípravky je nutné podávat intravenózně, což může být u některých pacientů značně komplikované. Tato léčiva navíc vykazují proměnlivý hemostatický účinek, a neposkytují tak konzistentní ochranu,“ popsal MUDr. Hluší.

Nová možnost léčby – monoklonální protilátka

Novou možnost léčby hemofilie A představuje emicizumab. Tomuto léku se věnovala MUDr. Radomíra Hrdličková z FN Ostrava: „Emicizumab je humanizovaná bispecifická monoklonální protilátka, která na sebe váže faktor IXa a faktor X, a tím nahrazuje funkci chybějícího faktoru VIIIa. Molekula nemá žádný strukturní vztah k faktoru VIII ani není jeho sekvenčním homologem a nevyvolává vznik ani nepřispívá ke vzniku jeho přímých inhibitorů. Velkou výhodou nejen v pediatrickém použití je subkutánní podání. Emicizumab je v současnosti registrován k profylaxi krvácivých epizod u hemofiliků A s již vyvinutým inhibitorem, do budoucna je možné jeho užití u všech hemofiliků A,“ popsala.

MUDr. Hrdličková se opřela především o multicentrickou studii fáze III HAVEN 1, která byla uveřejněna loni v prestižním časopise New England Journal of Medicine. Zahrnuto do ní bylo 113 pacientů starších 12 let, kteří vyvinuli inhibitor a nyní byli na epizodické nebo profylaktické léčbě bypassovým přípravkem. Inkluzivním kritériem bylo u předchozího epizodického podávání bypassového přípravku alespoň šest krvácivých epizod během 24 týdnů před screeningem, u profylaktického podávání alespoň dvě krvácivé epizody. Nemocní byli rozděleni celkem do čtyř skupin. Skupinu A tvořili nemocní na epizodické léčbě, kteří následně dostávali profylaxi emicizubamem, skupinu B potom kontrolní pacienti na epizodické léčbě, kteří profylaxi monoklonální protilátkou nedostávali. Ve skupině C byli pacienti již na profylaktické bypassové léčbě, kteří byli během studie všichni profylakticky léčeni emicizumabem. Malou skupinu D tvořilo jedenáct dodatečných účastníků z předchozí non‑intervenční studie (NIS). Primárním sledovaným parametrem studie HAVEN 1 byla míra krvácení.

Ukázalo se, že emicizumab velmi významně redukoval roční míru krvácení, která byla ve skupině A 2,9 příhody/rok ve srovnání s 23,3 příhody/rok ve skupině B. Emicizumab tak u pacientů, kteří dosud dostávali bypassové přípravky jenom epizodicky, redukoval míru krvácivých příhod o 87 procent. Ve skupině A bylo 63 procent pacientů, kteří během sledovaného období nezaznamenali žádnou krvácivou příhodu, ve skupině B jen šest procent. Také nemocní ve skupině C z emicizumabu profitovali a vykazovali na něm o 79 procent nižší roční míru krvácivých příhod, než je běžné na bypassových přípravcích. Nižší byla rovněž incidence událostí sekundárních sledovaných parametrů, jako je krvácení do kloubů nebo spontánní krvácení. Tyto výsledky se promítly do kvality života pacientů, hodnocené pomocí dotazníků. „Z nežádoucích účinků byly nejčastější komplikace v místě vpichu. Tři nemocní zaznamenali trombotickou mikroangiopatii a dva tromboembolickou příhodu, jednalo se však o pacienty, kteří obdrželi opakované infuze aktivovaného protrombinového komplexu. Vzhledem k vytvoření doporučení pro léčbu bypassovými přípravky později během studie již závažné trombotické komplikace pozorovány nebyly. Těchto doporučení je se třeba z bezpečnostních důvodů držet,“ upozornila MUDr. Hrdličková.

Na úspěch studie HAVEN 1 navázala prospektivní studie HAVEN 2, jejíž předběžná analýza již byla publikována na setkání ASH. Zařazeni do ní byli pediatričtí pacienti na epizodické nebo profylaktické léčbě bypassovými přípravky, kteří byli rozděleni celkem do tří skupin. Rameno A zahrnuje pilotních 60 pacientů, kteří dostávají po úvodní indukční dávce 3 mg/kg jednou týdně emicizumab od 5. týdne v dávce 1,5 mg/kg jednou týdně. Jejich výsledky jsou průběžně hodnoceny pro případnou úpravu dávky v ostatních skupinách. Ramena B a C následně dostávají profylakticky emicizumab po indukci v dávce 3 mg/kg jednou za dva týdny, respektive 6 mg/kg jednou za čtyři týdny. Již v předběžné analýze se ukázalo, že emicizumabem profylakticky léčení pacienti vykazovali absenci léčených krvácení v 94,7 procenta, absenci všech krvácení v 64,9 procenta, absenci léčených krvácení do kloubů v 98,2 procenta a absenci léčených spontánních krvácení v 98,2 procenta případů. Výsledky účinnosti z této aktualizované předběžné analýzy jsou tak slibné a klinicky významné. Bezpečnostní profil emicizumabu byl rovněž u pediatrické populace příznivý, většina častých příhod byly mírné reakce v místě injekce a nazofaryngitida s tím, že nebyly hlášeny žádné tromboembolické příhody nebo trombomikroangiopatie.

Z celkem 29 chirurgických výkonů provedených v průběhu studií HAVEN 1 a HAVEN 2 se podařilo 19 uskutečnit bez současné profylaxe bypassovými přípravky. Čtrnáct z nich se přitom obešlo bez pooperačního krvácení, tři výkony byly komplikovány krvácením nevyžadujícím léčbu a dva výkony si vyžádaly léčbu pooperačního krvácení. „Emicizumab se tak jeví jako velmi účinná a bezpečná alternativa k dosud podávaným bypassovým přípravkům. Opatrnost přetrvává především při současném užití obou skupin látek s tím, že při léčbě koncentrátem aktivovaného rekombinantního faktoru VII bychom měli být zvýšeně ostražití a aktivovanému protrombinovému komplexu je pro riziko trombotických komplikací lepší se vyhnout. Pokud to není možné, pak je třeba použít nejnižší očekávanou dávku k dosažení hemostázy a počáteční dávka by měla být méně než 50 U/kg. Průlomové krvácení by mělo být nejlépe léčeno nejnižší dávkou aktivovaného rekombinantního faktoru VII, u které se očekává, že dosáhne hemostázy, za použití počáteční dávky ≤ 90 μg/kg/den,“ dodala MUDr. Hrdličková.

Zdroj: MT