U roztroušené sklerózy je magnetická rezonance nenahraditelná

Zobrazovací metody v medicíně zaznamenaly za posledních 25 let značný rozmach. Příkladem jejich nezastupitelného významu může být magnetická rezonance v diagnostice a v monitoraci průběhu roztroušené sklerózy, kde představuje jediný validovaný biomarker stabilizace či progrese onemocnění. O tom, jak se za posledních dvacet let vyvíjely možnosti magnetické rezonance, hovořila MT s prof. MUDr. Manuelou Vaněčkovou, Ph.D., vedoucí Oddělení magnetické rezonance Radiodiagnostické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

• Paní profesorko, co vás přivedlo k radiodiagnostice a k magnetické rezonanci?

Od začátku profesní dráhy mě zajímaly neurovědy a zobrazení lidského mozku. Ze zobrazovacích technik si cením právě magnetickou rezonanci (MR), která představuje v řadě aspektů nejlepší metodu, a to jak pro zachycení a identifikaci patologického substrátu, tak pro vysoké prostorové rozlišení v porovnání s výpočetní tomografií (CT) nebo s ultrazvukem.

• Jak dlouho se věnujete diagnostice a monitoraci pacientů s roztroušenou sklerózou?

Touto problematikou se zabývám již dvacet let. Na Radiodiagnostickou kliniku VFN jsem nastoupila v roce 1998. Od začátku své vědecké a pracovní kariéry jsem se zaměřovala na zobrazení pomocí magnetické rezonance a na neuroradiologii, především na monitoraci aktivity onemocnění roztroušenou sklerózou (RS) v MR zobrazení, což bylo i téma mé doktorandské práce.

• Máte svá oblíbená vyšetření/diagnózy?

Specializuji se na zobrazení onemocnění bílé hmoty, kterému se od nástupu na Radiodiagnostickou kliniku věnuji i v rámci výzkumu. Zabývám se zobrazením u neurodegenerativních onemocnění, vlastně veškerým zobrazením v rámci neuroradiologie a také zobrazením selární oblasti. Ve spolupráci s Gynekologicko‑porodnickou klinikou 1. LF UK a VFN v Praze provádím i prenatální zobrazení CNS, které může pomoci při diagnostice závažných patologií plodu. Toto vyšetření je mnohdy velmi náročné, vyžaduje přítomnost radiologa při vyšetření pro případnou modifikaci protokolu v průběhu samotného vyšetření, aby se patologický nález zobrazil optimálně.

• Jak spolupracujete s kolegy z jiných klinik a z dalších RS center?

Protože jsme univerzitní pracoviště, jsem ráda, má‑li zobrazení magnetickou rezonancí vědecký přesah. Jsme otevřeni spolupráci s klinickými pracovišti ke sledování jasně vymezené kohorty pacientů, což může pomoci v diagnostice, při individualizaci léčby či popisu škály patologických zobrazení u určité nozologické jednotky. Z naší strany to vyžaduje přesnější management vyšetření, neustálou inovaci v souvislosti s nejnovějšími poznatky z příslušné oblasti, zavádění nových protokolů nebo testování nových softwarových technik. Jsme rádi, když můžeme přispět k posunu, co se týká diagnostiky či optimalizace léčby pacientů.

Obracejí se na mne lékaři i z jiných RS center pro konzultace především při onemocnění bílé hmoty mozku často s netypickými, velmi zajímavými případy, které se snažím i nadále sledovat. Jsem ráda, že se nám podařilo implementovat bezpečnostní protokol magnetické rezonance do všech RS center v České republice, což zlepšilo časnost záchytu progresivní multifokální leukoencefalopatie.

• Co považujete za svůj největší úspěch?

Jednoznačně implementaci MR volumometrie u RS do normální běžné praxe, což se v našem centru provádí od roku 2009 u všech pacientů, kteří jsou léčeni disease modifying drugs (DMD), jednou ročně. Do dnešního dne je to stále zcela unikátní přístup nejen v rámci České republiky, ale celosvětově. Praktická ukázka monitorace, a především její využívání klinickými lékaři je náplní mezinárodních preceptorshipů, které pro zahraniční pracoviště již řadu let pravidelně pořádáme. V roce 2015 jsme přidali k MR monitoraci mozku ještě zobrazení míchy.

• Co k tomuto úspěchu vedlo? Tento úspěch je pro nás všechny obrovskou satisfakcí. Základem byla (a je) spolupráce s Centrem pro demyelinizační onemocnění (RS centrum) Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

V roce 1999, kdy jsme s MR monitorací začínali, se nejprve vybíral protokol, sekvence, parametry, tloušťka řezu. Na začátku nebyly programy automatické, řada kroků se musela provádět manuálně, testovaly se programy ve srovnání s manuálním obtažením ložisek, vybíral se optimální protokol pro volumometrii, testovaly se jednotlivé sekvence. Nutno říci, že s odstupem času se jeví jako klíčové rozhodnutí udělat i za cenu velmi úzkého protokolu co do počtu sekvencí (prováděli jsme pouze dvě) co nejtenčí řezy, aby bylo dosaženo nejvyšší přesnosti v měření objemu ať už ložisek, tzv. lesion load, nebo atrofie. Tyto dvě sekvence trvaly 25 minut. Rozhodnutí začít s těmito sekvencemi bylo velmi inovativní, v té době se neprováděly ani v klinických studiích, a umožnily nám zachovat protokol vyšetření po celou dobu, kdy jsme měli stejný MR přístroj, jen s několika upgrady.

• Pokud počítám správně, máte tedy dvacetiletá data…

Nábor do naší nejstarší studie ASA (Avonex‑Steroid‑Azathioprine study) začal v roce 1999. Máme tedy zcela unikátní volumometrická a klinická data u této kohorty pacientů až do současnosti, jen s jednou změnou protokolu při změně přístroje v roce 2015.

Další významnou studií byla SET (observational Study of Early interferon beta‑1a Treatment in high risk subjects after clinically isolated syndrome), kam byli zařazeni pacienti od počátku onemocnění. Nábor začal v roce 2005 a pacienti jsou opět monitorováni jak klinicky, tak na MR do současnosti. Data z obou studií stále analyzujeme, díváme se na počáteční nálezy na MR a sledujeme dlouhodobý vývoj disability, což nám umožňuje vytvářet predikční vzorce. A právě zkušenosti s dlouhodobou monitorací a její výsledky nám umožnily implementaci do běžné praxe.

Na druhou stranu je nutné říci, že při monitoraci více než 2 000 pacientů ročně to není jen o optimálních softwarových aplikacích, ale i o dobrém celkovém managementu: od objednávacího systému přes dodržování vysokých standardů vyšetření až po otevřené sdílení dat s klinickým pracovištěm, což není zcela běžné a vyžaduje to velkou důvěru a velmi úzkou spolupráci s klinickým centrem.

• Můžete nastínit milníky v MR?

Magnetická rezonance má zásadní roli v neuroradiologii, pro většinu patologií v neurologii má mnohem vyšší senzitivitu a specificitu než vyšetření CT. Na druhou stranu jsou však stále oblasti, kde je CT metodou první volby, a především dostupnost přístrojů je stále vyšší u CT. Když jsem začínala a teprve se učila, jak vypadají jednotlivé patologické substráty v jednotlivých sekvencích, měli jsme omezenější portfolio sekvencí než v současnosti. Magnetická rezonance se stále vyvíjí – máme nové sekvence, zlepšuje se prostorové rozlišení, zrychluje se vyšetření. Na MR neprovádíme jen strukturální zobrazení, ale můžeme zobrazit i funkci pomocí funkční magnetické rezonance, můžeme sledovat průběh mozkových drah pomocí difuzního tenzoru, určovat stupeň remyelinizace pomocí vyšetření s magnetizačním transferem.

Kdybych měla zapátrat do minulosti, tak velkým přínosem bylo rozšíření sekvence Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR), dále příchod difuzního zobrazení, které nám velmi pomáhá v diferenciální diagnostice, vývoj nekonvenčních technik, například difuzního tenzoru, funkční magnetické rezonance, rozšíření volumometrických metod, měření akumulace železa jako markeru neurodegenerace.

Velký posun v diagnostice představují přístroje o vyšší síle magnetického pole, některé sekvence byly původně vytvořeny pro 7T přístroje a postupně našly uplatnění při vyšetření na 3T přístroji, mohu jmenovat například ve volumometrii využívaná sekvence Magnetization Prepared – Rapid Acquisition with Gradient Echo (MPRAGE), respektive MP2RAG, nebo další – susceptibility weighted imaging (SWI), quantitative susceptibility mapping (QSM). Vyšetření na 3T přístrojích přináší vyšší prostorové rozlišení, což je velkým přínosem v neuroradiologii, v zobrazení kloubů a patologií v oblasti malé pánve, dále je výhodné je použít pro non-konvenční techniky.

• Které změny v posledních pěti letech považujete za zásadní ve svém oboru?

Co se týká monitorace, pak jde o rychlost měření. Jak už jsem řekla, když jsem začínala, bylo to poloautomatické měření, kdy byly některé kroky zcela manuální, dále i automatické měření vyžadovalo manuální kontrolu, tedy celá volumometrie byla velmi časově náročná. Jedno měření trvalo i celý den. V současnosti jsou softwarové aplikace, třeba program MorphoBox prototyp, které měření provádějí velmi rychle: když pacient odchází z MR vyšetřovny, má už lékař v RS centru k dispozici report jak o celkovém objemu mozku, tak i o objemu více než třiceti jednotlivých mozkových struktur.

Velmi rychle jsou k dispozici i výsledky získané naší vlastní softwarovou aplikací, tzv. barevným mapováním, kdy po prostorové koregistraci tří vyšetření – vstupního a z posledních dvou kontrol – jsou barevně označeny léze, například červená barva byla vybrána pro nová nebo zvětšená ložiska. Tedy když je pacient bezprostředně po MR objednán na kontrolu do RS centra, jeho klinický lékař má k dispozici jak report o atrofii mozku, tak i možnost sám vidět v ordinaci výskyt aktivních lézí znázorněný barevným mapováním. Software vypadá velmi jednoduše, což je jeho velkou výhodou. Byl naprogramován tak, aby byl uživatelsky velmi jednoduchý a především rychlý, aby časově nezatěžoval lékaře a naopak urychloval vyšetření, což se nám docela podařilo.

• Magnetická rezonance je zatím jediným validovaným biomarkerem, že?

Pro diagnostiku, pro určení prognózy vývoje a pro monitoraci aktivity RS má MR klíčovou roli. U těchto tří základních rolí MR u RS došlo k velkému pokroku. Například v diagnostice nám pomáhají některé nekonvenční techniky – pro zobrazení centrální vény, pro zobrazení hyposignálního ohraničení i pro vizualizaci kortikálních ložisek, která jsou u RS, ale nejsou například u pacientů s neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD), u zdravých norem, u pacientů s migrénou, u nemocných s cévními změnami, které jsme před příchodem double inversion recovery (DIR) neuměli zobrazit.

Významné je také zobrazení leptomeningeálního enhancementu. Zjistilo se, že po podání kontrastní látky je s určitým časovým odstupem (cca 10 minut) na postkontrastním 3D FLAIR patrný leptomeningeální enhancement, který poukazuje na patologické infiltráty tvořené lymfocyty a plazmatickými buňkami. Tento jev je více vyjádřen u progresivních forem RS než u relaps‑remitentní RS, a navíc je prokázán jeho vztah ke kortikální patologii (koreluje s atrofií šedé hmoty), a proto by mohl být markerem pro různé subtypy RS.

Vyšetření magnetizačního transferu nás informuje o stupni remyelinizace a toto vyšetření je již zařazováno i do klinických studií.

Změny v difuzním tenzoru, změny ve funkční MR, například v resting state (pokles ve funkční konektivitě mezi thalamem a některými kortikálními regiony, a naopak nárůst konektivity uvnitř thalamu i mezi thalamy) – všechny tyto novější metody přispěly k poznání, že u RS není přítomna jen fokální demyelinizace v bílé hmotě, ale že patologický proces u RS je výsledkem řady heterogenních procesů, které způsobují jak fokální, tak i difuzní postižení v celém mozku. Na MR jsme schopni mimo známá hypersignální ložiska jako zástupce lezionální patologie detekovat i změny v normálně vypadající bílé hmotě, například pomocí magnetizačního transferu diagnostikujeme demyelinizaci/remyelinizaci.

Leptomeningeální infiltráty můžeme také vizualizovat pomocí postkontrastního 3D FLAIR. Kortikální ložiska detekujeme pomocí DIR, 3D FLAIR, MPRAGE, Phase Sensitive Inversion Recovery (PSIR). Můžeme měřit atrofii jak kortexu, tak jednotlivých struktur hluboké šedé hmoty, můžeme měřit akumulaci železa.

• Má na vývoj MR vliv uvedení nových léčebných možností u RS?

Právě význam monitorace MR narostl s rozšířením portfolia léků pro RS, protože hledáme objektivní MR marker, který by nám pomohl jednak na začátku po diagnóze RS správně odhadnout, jak se nejpravděpodobněji u konkrétního pacienta bude onemocnění vyvíjet, abychom mohli podle tohoto předpokladu zvolit již od začátku adekvátní léčbu. Následně pomocí MR můžeme co nejrychleji odhalit, kdy léčba první volby není účinná, a včas upozornit na rozvahu vedoucí k eskalaci terapie. Data z dlouhodobých studií z doby, kdy byly omezené terapeutické možnosti, umožňují podle vývoje MR porovnávat nálezy u nemocných s úspěšnou léčbou s těmi, u nichž i při terapii došlo k progresi. Zcela jasně vidíme, že změny na MR se projevily dříve, než došlo ke zhoršení klinického obrazu. A tyto zkušenosti nám právě pomáhají pro budoucí rozhodování pro volbu adekvátní léčby.

• Jak se promítla do praxe radiodiagnostika nově revidovaná McDonaldova kritéria?

Nová kritéria vedou k urychlení diagnostiky, což je velmi důležité pro co nejrychlejší započetí s léčbou. Najdeme‑li vedle sebe gadolinium enhancující a neenhancující lézi, je splněno kritérium diseminace v čase. Do nových McDonaldových kritérií byla přiřazena vedle symptomatických i asymptomatická a kortikální ložiska. Renesance se dočkaly i oligoklonální pásy v likvoru, které se v ČR nikdy vyšetřovat nepřestaly.

McDonaldova kritéria z roku 2017 vedou i ke změně vyšetřovacího protokolu MR, protože do nově revidovaných kritérií jsou zařazena kortikální ložiska, proto by měl diagnostický MR protokol obsahovat sekvenci, která je vizualizuje, optimálně double inversion recovery (DIR). Zároveň by měl být radiolog obezřetný, protože nález na MR je nespecifický a podporuje jen klinické podezření na toto onemocnění. Například není‑li klinický obraz zcela typický, pak je namístě zdůraznit při hodnocení nálezu znaky na MR, které pomáhají v diferenciální diagnostice odlišit RS od jiných onemocnění. Typickým příkladem je příznak centrální vény či hyposignální ohraničení ložiska na sekvenci SWI. Třeba u příznaku centrální vény se hovoří o „pravidlu šesti ložisek“, které odlišuje RS od ostatních onemocnění v rámci diferenciální diagnózy.

• Co si myslíte o umělé inteligenci ve vašem oboru? Může inteligentní software usnadnit diagnostiku?

Radiologie je jedním z oborů, kde se začíná umělá inteligence velmi rychle prosazovat. V poslední době každý rok na radiologických nebo neurologických kongresech nabízejí nové firmy automatické vyhodnocení patologického nálezu či automatické vyhodnocení volumometrie. Výhodou těchto automatických softwarů je standardizace vyšetření na rozdíl od toho, když evaluaci provádějí různí lékaři, což může vést k odlišným závěrům.

Umělá inteligence se začíná používat pro vyhledání a segmentaci patologických ložisek u různých typů onemocnění. Konkrétně u RS se začíná testovat, zda by pomohla v predikci pravděpodobného průběhu onemocnění modelací vývoje ložisek v MR zobrazení. Již se používá na modelaci postižení jednotlivých funkčních systémů podle lokalizace ložisek.

Konkrétně na našem pracovišti máme problém s vyhodnocením lezionální patologie v oblasti míchy, vyšetření je velmi senzitivní, ale je bohužel zatíženo i artefakty, které mají jen lehce jinou strukturu, ale někdy se vyskytuje i nález obojího – jak léze, tak artefaktu. Máme výsledky kohorty zdravých dobrovolníků, u nichž máme jistotu normálních nálezů, a tak známe různou škálu artefaktů, které se mohou vyskytnout. Tento problém je podle mého názoru tou pravou oblastí pro umělou inteligenci, která dokáže analyzovat celou řadu faktorů, a tím je umí lépe odlišit.

• Jaké vyhodnocovací/volumometrické programy používáte na vašem pracovišti?

Používáme software scan.view.cz, který byl vyvinut na našem pracovišti panem doktorem Krásenským. Dále používáme program FreeSurfer a v rámci spolupráce s výzkumným centrem Siemens při Univerzitě v Lausanne MorphoBox prototype.

• Jaká vylepšení byste uvítala (hardware, software)?

Z našich dosud analyzovaných dat se ukázalo, že má velký význam vyhodnocení patologie v oblasti míchy. V současnosti umíme velmi přesně měřit částečný objem míchy, ale máme problém s difuzními změnami. Ty bychom chtěli lépe popsat pomocí ať už konvenčních, nebo nekonvenčních metod. Tedy uvítala bych vylepšení jak vlastních sekvencí zobrazení míchy, tak i příchod nových softwarových aplikací na měření difuzních změn v míše.

Pracoviště zobrazovacích metod jsou někdy považována tak trochu za popelku, ale právě na příkladu perfektní spolupráce s RS centrem profesorky Evy Kubala Havrdové je patrné, že je to prospěšné oboustranně a že ve většině oborů je nejenom po lékařské, ale i po vědecké stránce tato partnerská spolupráce velmi přínosná.

• Co přinese nejbližších pět let do vašeho oboru?

Doufám, že se MR monitorace a volumometrie rozšíří i do ostatních center jak v České republice, tak po světě. V rámci osvěty pořádáme preceptorshipy, kde na našem příkladu ukazujeme, že je opravdu možné používat je v běžné klinické praxi.

Zdroj: MT