U srdečního selhání zaostávají úhrady za dostupnými daty
Léčba srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory (HFrEF) prošla v posledních několika letech turbulentními změnami. V doporučených postupech ESC z roku 2021 se etablovala základní čtveřice lékových skupin, které mají být co nejrychleji zavedeny všem pacientům, u nichž nejsou kontraindikovány. Vedle betablokátorů, antagonistů mineralokortikoidního receptoru (MRA) a empagliflozinu nebo dapagliflozinu jsou to také ACEI, respektive duální inhibitory angiotensinového receptoru a neprilysinu (ARNI). „U pacientů s HFrEF, kteří dostatečně nereagují na betablokátor, MRA, ACEI a eventuálně gliflozin, může být výhodná právě záměna ACEI za ARNI. V České republice ale zůstávají problematické úhradové podmínky, které zcela nekopírují dostupnou evidenci i odborná doporučení,“ upozornil na nedávném sjezdu České asociace ambulantních kardiologů její předseda MUDr. Ivan Karel z Polikliniky Prosek v Praze. Tuto část programu podpořila společnost Novartis.
Prevalence srdečního selhání v dospělé populaci dosahuje 12 procent a zvyšuje se s věkem. HFrEF je definováno ejekční frakcí levé komory (EF LK) pod 40 %. Moderní dělení srdečního selhání dále rozeznává onemocnění s mírně sníženou ejekční frakcí (HFmrEF) a se zachovanou ejekční frakcí levé komory (HFpEF) nad 50 %. Zatímco HFrEF je charakterizováno systolickou dysfunkcí, při HFpEF převládá dysfunkce diastolická a zvýšené plnicí tlaky. Zejména v poslední době se stále více hovoří o srdečním selhání se zlepšenou ejekční frakcí (HFimpEF), při kterém se za použití často moderní léčby podařilo dosáhnout reverzní remodelace levé komory a opětovného navýšení redukované EF LK. Optimální další postup u těchto pacientů zatím není přesně stanoven, obecně se soudí, že léčba by neměla být vysazena. „Při diagnostice srdečního selhání se klinik opírá o základní údaje, jako je anamnéza, klinické vyšetření, EKG, laboratorní parametry nebo rentgenové zobrazení. Klíčová je potom koncentrace natriuretických peptidů v séru a echokardiografie. Mezi doplňující vyšetření patří zátěžové testy a další metody ve spolupráci s kardiocentry – srdeční MR, CT, koronarografie, metody nukleární medicíny nebo kardiální biopsie,“ připomněl MUDr. Karel a pokračoval: „Základní úloha kardiologických ambulancí je ale v záchytu tohoto onemocnění. Do našich ambulancí jsou praktickými lékaři odesíláni pacienti s dušností různé etiologie k vyšetření. Kromě toho ambulantní kardiologové upřesňují diagnostiku chronických pacientů s novými symptomy, pravidelně kontrolují pacienty s chronickým srdečním selháním a titrují zavedenou léčbu tak, aby maximalizovali její efekt. Právě v rámci titrace se ale relativně nově otevírá možnost nejenom prostého navýšení dávek, ale i záměny ACEI za ARNI a využití dalších moderních molekul.
Co doporučují doporučení
V platných doporučeních ESC pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání z roku 2021 je s nejsilnější třídou doporučení I a stupněm evidence A doporučeno podávat všem pacientům kombinaci betablokátoru, MRA, empagliflozinu nebo dapagliflozinu a ACEI, respektive ARNI. Přitom je nutné z každé skupiny vybrat takové molekuly, jejichž použití je podpořeno klinickými daty. Platí přitom, že ARNI by u nemocných s intolerancí ACEI měly být preferovány před záměnou za prostý sartan. S třídou doporučení IA je dále zmíněno podávání kličkových diuretik při kongesci k symptomatické úlevě. Z vedlejších farmakologických intervencí u vybraných skupin pacientů je namístě zvážit vazodilatancia, ivabradin, digoxin, suplementaci železa nebo novější molekuly jako stimulátor guanylátcyklázy vericiguat, aktivátor srdečního myosinu omecamtiv nebo nesteroidní MRA finerenon. Mezi nefarmakologické intervence potom patří srdeční resynchronizační terapie, zavedení implantabilního kardioverteru-defibrilátoru, korekce chlopenních vad, mechanická srdeční podpora nebo transplantace srdce. „Všichni pacienti se srdečním selháním profitují z kardiovaskulární rehabilitace, ke specializovaným programům se ale bohužel dostane jenom menšina z nich, což představuje značnou rezervu našeho systému. Bohužel rozporů mezi teoretickými doporučeními a běžnou klinickou praxí existuje celá řada. Optimální farmakoterapie HFrEF akcentuje co nejčasnější zapojení všech čtyř lékových skupin. Platné úhradové podmínky vyžadují pro zařazení ARNI přetrvávající symptomy NYHA II a vyšší a EF LK pod 35 % i přes optimální léčbu zahrnující ACEI nebo sartan, betablokátor a MRA v cílové nebo maximální tolerované dávce. Pro nasazení gliflozinů se potom předpokládá EF LK pod 40 % při stejném lékovém zajištění. Jediným dosud registrovaným ARNI je kombinace sakubitril/valsartan. Sakubitril je inhibitor endogenní neutrální endopeptidázy neprilysinu, která degraduje biologicky aktivní molekuly, včetně ANP, BNP, CNP, substance P, bradykininu nebo adrenomedulinu. Inhibice neprilysinu vede k vazodilatačním účinkům,“ vysvětlil MUDr. Karel.
Sakubitril/valsartan byl se samostatně užívaným enalaprilem srovnán v registrační, dvojitě zaslepené studii PARADIGM‑HF. Vlastní práci předcházela run‑in perioda, ve které všichni nemocní dostávali po dobu několika týdnů vyšší dávky nejprve enalaprilu a pak sakubitril/valsartanu, k samotné randomizaci přešli jen ti, kteří byli schopni obě látky tolerovat. Celkem 8 442 nemocných s HFrEF NYHA II, III a IV a EF LK pod 40 % bylo následně náhodně rozděleno do dvou větví. Primárním kompozitním sledovaným parametrem bylo úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání. Vzhledem k převládajícímu benefitu nemocných ve větvi se sakubitril/valsartanem byla studie PARADIGM předčasně ukončena na základě dosažení prespecifikované superiority po mediánu sledování 27 měsíců. V čase příhody nastaly události primárního sledovaného parametru u 21,8 procenta nemocných se sakubitril/valsartanem oproti 26,5 procenta nemocných s enalaprilem, zemřelo 17,0, respektive 19,8 procenta pacientů. Kombinace sakubitrilu a valsartanu přinesla 20% relativní redukci rizika jak primárního sledovaného parametru, tak i izolované kardiovaskulární mortality oproti enalaprilu s tím, že jako z kardiovaskulárních příčin šlo označit 81 procent všech úmrtí ve studii. Riziko hospitalizace pro srdeční selhání, které představuje významný prognostický znak, bylo relativně sníženo o 21 procent a celková mortalita klesla o 16 procent. Nemocní ve sledované větvi také méně často umírali na náhlé srdeční úmrtí v porovnání s větví kontrolní. Kromě toho se v analýze podskupin ukázalo, že přípravek přináší podobný benefit nemocným bez ohledu na to, jestli mají implantován kardioverter‑defibrilátor, který obecně snižuje mortalitu nemocných v časných fázích srdečního selhání, a sakubitril/valsartan tak ochranu před fatální arytmií nadále posiluje.
Jak zavádět léčbu
Zavedení všech čtyř lékových skupin doporučených pro HFrEF se věnoval přelomový přehledový článek Sharma et al. z roku 2021, který přinesl určitý návrh postupu pro urychlené schéma. Ten upozornil na to, že i přes dostupná data je v registrech léčeno pomocí sakubitril/valsartanu jen 14 procent pacientů, přestože ostatní nemají k této terapii kontraindikace. Autoři se v něm vymezují vůči staršímu sekvenčnímu postupu s pomalou titrací dávek do maximální tolerované koncentrace před zařazením další molekuly, který vyžaduje vyšší jednotky měsíců a v reálné praxi nezřídka až roky. Mezi novější strategie patří například nasazení betablokátoru a gliflozinu, následně ARNI a během jednoho až dvou týdnů MRA, titrace dávek následuje až po zavedení všech skupin. Jiné přístupy akcentují individualizaci, ovšem v akcelerovaném režimu s titrací až v druhém sledu. Testuje se rovněž zahájení léčby všemi čtyřmi základními skupinami v nízkých dávkách v jednom týdnu opět s následnou úpravou. Přístup je nutné upravit na základě klinické situace. U nemocných s chronickým stabilním HFrEF je zdánlivě více prostoru pro pomalou titraci, i tito pacienti ale mají při časném nasazení všech indikovaných látek lepší prognózu. V případě, že jsou již léčeni ACEI a je plánována záměna za ARNI, měla by tato terapie být přerušena na 36 hodin a užívání ARNI zahájeno v dávce dle krevního tlaku a předchozí užívané dávky ACEI. V případě převodu ze sartanu tato 36hodinová „vymývací“ perioda odpadá. U pacientů s akutní dekompenzací známého HFrEF je záměna ACEI nebo sartanu za ARNI jednoznačně doporučena, kromě toho by měla být za hospitalizace zahájena léčba gliflozinem a při propuštění by měl být nasazen MRA. A konečně v případě nově diagnostikovaného HFrEF je vhodná individualizace, i zde ale nelze příliš otálet. Příkladem vhodného postupu je zahájení ARNI a betablokátoru a následně po dvou až čtyřech týdnech přidání gliflozinu a MRA do terapeutického režimu. Celková délka času do dosažení maximálně vytitrovaných dávek všech základních léků by se měla pohybovat kolem tří měsíců, u mnoha pacientů se to ale zdaří i podstatně dříve. „Výhodou akcelerovaných režimů je pokles morbidity i mortality, který se demonstruje už časně od zahájení terapie. Účinek všech lékových skupin je přitom nezávislý na předchozí terapii a je aditivní ke každé další z ostatních skupin. Z praktického hlediska se ARNI zavádí u pacientů se systolickým krevním tlakem nad 100 mm Hg, eGFR nad 30 ml/min/1,73 m2 a bez hyperkalémie. Hodnoty krevního tlaku, renálních funkcí a kalémie musíme po zavedení léčby ARNI vždy sledovat, abychom předešli možné posturální hypotenzi a ev. progresi renální insuficience s projevy hyperkalémie,“ komentoval MUDr. Karel.
Kazuistika
MUDr. Karel ilustroval své sdělení kazuistikou ženy, ročník 1969, u které bylo srdeční selhání zachyceno v okresní nemocnici v roce 2020. V té době vykazovala EF LK 15–20 %, na EKG měla blokádu levého Tawarova raménka a funkčně spadala do NYHA třídy III–IV. O tři měsíce později se dostala do kardiocentra IKEM, stanovena byla diagnóza dilatační kardiomyopatie s normální koronarografií a byl implantován biventrikulární kardioverter‑defibrilátor. V té době měla koncentraci BNP 309,3 ng/l, EF LK se již po úvodní léčbě zvýšila na 20–25 %, stále ale přetrvávala NYHA symptomatologie III a více. Pacientka užívala betablokátor, ACEI, kličkové diuretikum a MRA. Vzhledem k tomu, že i na této dle úhradových podmínek „optimální“ terapii přetrvávala závažná klinická symptomatologie, bylo po dvou měsících přistoupeno k záměně ACEI za ARNI v redukované dávce, současně byla kvůli sklonům k hypotenzi snížena dávka diuretika. Titrace ARNI na cílovou dávku byla bohužel tímto nižším krevním tlakem rovněž limitována, pacientka ale navštěvovala kardiovaskulární rehabilitační program s dobrými výsledky. Postupně došlo k normalizaci natriuretických peptidů a vymizení klinické symptomatologie až na úroveň NYHA I–II, EF LK se upravila na 35–40 % a přetrvávala i po snížení dávky betablokátoru a diuretik vzhledem ke stále nižším hodnotám krevního tlaku. „Pacientka lépe tolerovala zátěž a stoupala jí vrcholová spotřeba kyslíku. Během pouhých dvou let se klinicky i subjektivně významně zlepšila, koncentrace jejích natriuretických peptidů se v podstatě normalizovala a pacientka se navrátila do zaměstnání,“
popsal.