Přeskočit na obsah

U většiny pacientů s RS dochází k progresi bez ohledu na relapsy

„Obrazně řečeno se zdá, že u nemocných s roztroušenou sklerózou prozatím vidíme jen pomyslnou špičku ledovce a že hlavní masiv se stále skrývá pod povrchem. Současnými hrubými klinickými testy totiž stále nejsme schopni zachytit progresi onemocnění včas, ačkoli je zřejmé, že již skrytě probíhá a determinuje osud pacientů. Proto bychom se měli snažit monitorovat i subklinické parametry, které by nám pomohly odhalit zhoršování disability již v časných fázích a umožnily zahájit adekvátní terapii.“


Tímto konstatováním zahájil prof. MUDr. Jan Mareš, Ph.D., zástupce přednosty a vedoucí lékař MS centra Neurologické kliniky LF UP a FN Olomouc, sympozium společnosti Roche, kterému předsedal a jež bylo součástí 17. sympozia praktické neurologie online.


Zakořeněná představa o průběhu RS

Úvodem setkání připomněl MUDr. Michal Dufek, Ph.D., vedoucí lékař MS centra I. neurologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně, že z klasického pohledu lze na roztroušenou sklerózu (RS) nahlížet jako na onemocnění, které začíná remitentní‑relabující formou, kdy dominuje akutní zánět, a postupem času se přidává zánět chronický, vedoucí k progresi choroby. Akutní zánět je charakterizován narušením hematoencefalické bariéry, přičemž lymfocyty se dostávají do CNS a dochází k poškození jeho tkání působením adaptivního i vrozeného imunitního systému. Tyto děje se opakují, diseminují a vznikají nové aktivní léze. Pro chronický zánět je zase typické pomalé zvětšování již existujících lézí, které mohou dokonce splývat, na mikroskopické úrovni je pak popisována chronická aktivace mikroglií a dochází k tvorbě meningeálních zánětlivých shluků. To vše vede k difuznímu poškození bílé hmoty a atrofii mozku. Existuje spousta prací, které dokladují, že současně probíhá neurodegenerace, jež se objevuje už po klinicky izolovaném syndromu nebo po první atace. „Normálně vypadající mozková tkáň při vyšetření magnetickou rezonancí tedy tak úplně normální není, protože kdybychom se podívali takříkajíc pod povrch, pak zjistíme, že v ní něco podstatného chybí, a to jsou axony,“ upřesnil MUDr. Dufek s tím, že zakořeněnou představu o průběhu RS je však potřeba opustit.


Jednotlivé klinické složky se prolínají

„Máme totiž mnoho důkazů, které poukazují na fakt, že daná nemoc představuje kontinuum a že progrese není vymezena jen pokročilým stadiím,“ zdůraznil přednášející a dodal: „RS sestává ze tří klinických složek, které se vzájemně prolínají, což patrně lépe odráží reálný stav choroby, než kdybychom tyto jednotlivé součásti striktně oddělovali.“

První složku tvoří relapsy, které jsou sice provázeny disabilitou, po jejich odeznění ovšem časem dochází k úplnému zotavení pacienta a jeho míra invalidity se nezhoršuje. Kompletní zotavení přitom může trvat i několik měsíců. Jako druhá složka je udáváno zhoršování RS způsobené relapsy (relapse‑associated worsening, RAW), kdy tudíž nedochází k plnému uzdravení, ale nemocný pozoruje setrvalé reziduální neurologické postižení a jeho disabilita postupně progreduje. A konečně třetí složkou je zhoršování stavu nezávisle na výskytu relapsů (progression independent of relapse activity, PIRA). „Dříve se soudilo, že se tato situace týká opravdu jen primárně progresivní formy nebo pokročilých stadií formy remitentní‑relabující. V současnosti už to ale neplatí a víme, že PIRA bývá přítomno i na počátku RS. Ačkoli nárůst postižení může být tak mírný, že ho běžnými nástroji pro měření disability, jakým je například skóre EDSS, zachytit nedokážeme,“ vysvětlil MUDr. Dufek.

Jak dále uvedl, pokud by byly výše zmíněné klinické složky aplikovány na jednotlivé fenotypy RS, pak u remitentní‑relabující formy zpočátku převažují relapsy následované úplným zotavením, objevuje se ale i RAW a vzácněji PIRA. U sekundárně progresivní formy je logicky typické zhoršování jak na relapsech nezávislé, tak s nimi související, zatím spíše ojediněle se může vyskytnout klinicky mírná ataka, jejíž symptomatika odezní zcela. U primárně progresivní formy dominuje PIRA, zhoršování disability v průběhu nemoci ale nebývá lineární a spíše je v určitých okamžicích více či méně akcelerováno.


Hnacím motorem progrese je PIRA

„Z toho, co jsme slyšeli, je tedy zřejmé, že bychom se měli zaměřit na progresi onemocnění, jež se podle stále narůstajícího počtu důkazů objevuje již v počátcích RS a kterou bychom měli být schopni sledovat v rámci naší každodenní praxe,“ konstatovala další přednášející, MUDr. Marta Vachová, primářka Neurologického oddělení Krajské zdravotní a. s. – Nemocnice Teplice. V této souvislosti se zmínila o recentní práci Kappose et al., jež byla publikována v JAMA Neurology 2020 a která mj. potvrdila, že u nemocných s remitentní‑relabující RS je progrese hnána především PIRA, což zpochybňuje současné klinické rozlišení jednotlivých forem onemocnění. Jednalo se o poolovanou analýzu údajů ze dvou registračních studií s okrelizumabem OPERA I a OPERA II (porovnáván s interferonem beta‑1a u remitentní‑relabující RS), kdy byla hodnocena kompozitní progrese. Ta se skládala ze tří parametrů – potvrzeného zhoršení postižení měřeného pomocí skóre EDSS, minimálně 20% zhoršení v testu rychlosti chůze na 25 stop (T25FW) a minimálně 20% zhoršení v devítijamkovém kolíčkovém testu (9HPT).

„Ukázalo se, že u jedinců s relabující formou RS se na celkové progresi disability podílelo z převážné většiny právě zhoršení nezávislé na relapsech, a to jak u nemocných léčených interferonem beta‑1a, tak okrelizumabem – po 96 týdnech to bylo v přibližně 80, resp. 90 procentech případů. Zatímco zhoršování způsobené relapsy se uplatňovalo asi jen u pětiny, resp. desetiny,“ komentovala MUDr. Vachová a dodala, že oproti léčbě interferonem beta‑1a byla terapie okrelizumabem výrazně efektivnější a vedla ke snížení rizika PIRA zhruba o pětinu (18,2 vs. 14,4 procenta), RAW o více než polovinu (4,8 vs. 2,1 procenta) a celkové kompozitní progrese o třetinu (22,7 vs. 16,2 procenta).


Okrelizumab potvrdil i dlouhodobou účinnost

„Pětiletá data otevřených extenzí studie OPERA I a OPERA II pak poukazují na to, že pokud byli pacienti od počátku léčeni okrelizumabem, docházelo u nich statisticky signifikantně méně často ke zhoršení postižení oproti těm, kteří byli na tento lék převedeni až po dvou letech,“ dodala přednášející s odkazem na práci Hausera et al., prezentovanou na EAN 2019, přičemž podíl nemocných s potvrzenou progresí disability přetrvávající po dobu 48 týdnů činil po pěti letech 10,4 vs. 15,7 procenta ve prospěch okrelizumabu (p = 0,004).

Jak dále uvedla MUDr. Vachová, podobné závěry přinesla i dlouhodobá otevřená extenze studie ORATORIO u pacientů s primárně progresivní RS (Wolinsky et al., EAN 2019). Bylo prokázáno, že jedinci, kterým byl již od randomizace podáván okrelizumab, mají po 5,5 letech výrazně nižší riziko potvrzené progrese disability přetrvávající po dobu 48 týdnů ve srovnání s těmi, co byli na tento lék převedeni z placeba až později, po 144 týdnech (43,7 vs. 53,1 %; p = 0,026). MUDr. Vachová taktéž připomněla, že na základě registrační studie ORATORIO se stal okrelizumab první monoklonální protilátkou schválenou v indikaci primárně progresivní RS.


Tři kazuistiky z tuzemské praxe…

V další části sympozia oba přednášející na několika recentních kazuistikách demonstrovali, jak odhalit PIRA v běžné praxi, a poukázali na to, že zdánlivě klinicky stabilní RS může „pod povrchem“ probíhat docela závažně.

Nejprve se ujal slova MUDr. Dufek a představil případ 40leté ženy s klinicky progresivní formou RS, u níž nastaly první obtíže v roce 2018, kdy se začaly objevovat dysartrie, třes rukou a porucha chůze, na nichž se podílelo cerebelární i pyramidové postižení. „Disabilita i progrese byly poměrně lehké, pacientka prožívala složité období, takže své obtíže přikládala spíše stresu a k lékaři nešla,“ komentoval s tím, že ke skokovému zhoršení uvedených potíží došlo v červenci a následně hned v září letošního roku. Tehdy byla zahájena diagnostika a MR vyšetření mozku, které podstoupila v říjnu, detekovalo poměrně významný nález. A sice nejen difuzní, mnohočetné léze lokalizované supratentoriálně a infratentoriálně, ale také známky atrofie a rozšíření komorového systému. Překvapivý byl pak větší výskyt ložisek, která se sytila po podání kontrastní látky. V likvoru bylo stanoveno 11 oligoklonálních IgG pásů, v séru žádný. „U takového nálezu bych nepředpokládal, že máme co do činění s RS, která vznikla nedávno, ale spíše bych usuzoval na dlouhodobější zhoršování pozvolnějšího charakteru. Do obrazu primární progrese, jak jsme byli dosud zvyklí ho chápat, nám úplně nezapadá třináct aktivních lézí,“ konstatoval MUDr. Dufek s tím, že s otázkou stanovení fenotypu nemoci souvisí i výběr optimální terapie.

Jeho druhá kazuistika se týkala 40letého muže, u kterého onemocnění začalo v roce 2008 atakovitě, kdy se u něj vyvinula optická neuritida. Poté byl několik let bez obtíží a známek klinického zhoršení, avšak před pěti lety se u něj objevily spinální symptomy – progredující spastická kvadruparéza (atakovité zhoršení se spontánním zlepšením i postupná progrese) s akcentací na dolních končetinách, taktilní hypestezií s hranicí čití od Th8 kaudálně (progrese) a brněním aker končetin oboustranně (atakovitě). Pacient své onemocnění spíše bagatelizoval, proto byla diagnostika pomocí vyšetření MR provedena relativně pozdě, tj. až v srpnu 2020, kdy sken mozku nebyl nijak neobvyklý z hlediska RS, nicméně sken krční páteře poukázal na četné léze s maximem v oblasti C2–C4, některé z nich postupně splynuly. V likvoru bylo detekováno 12 oligoklonálních IgG pásů, v séru žádný. „Vyšetření míchy tedy odhalilo závažný nález, který vysvětluje spinální symptomatiku a zároveň se podílí i na progresi disability,“ objasnil MUDr. Dufek.

Nakonec se zabýval tak trochu opačným případem 31leté ženy s remitentní‑relabující formou RS, která se v únoru 2017 manifestovala jednou demyelinizační příhodou, poruchou vizu levého oka charakteru kvadrantopsie. Od té doby ale pacientka další ataku neměla, přičemž nález na MR mozku byl v korelaci s diagnózou, kdy se několik ložisek lokalizovaných supratentoriálně sytilo po podání kontrastní látky. V likvoru bylo stanoveno šest oligoklonálních IgG pásů, v séru žádný. Krátce po prvním klinicky izolovaném syndromu byla nasazena léčba interferonem beta‑1a, následné kontrolní MR vyšetření ještě potvrdilo určitou progresi, zároveň však i zlepšení některých lézí, a v dalších letech už bylo onemocnění stacionární a nemocná se cítila dobře. „Byli jsme spokojeni s tím, jak dobře ji léčíme. Ovšem v květnu letošního roku nás překvapil další kontrolní sken, který ukázal, že i když je pacientka naprosto klinicky stabilní a bez obtíží, objevily se u ní nové rozsáhlé léze prokazující destrukci mozkové tkáně,“ uvedl MUDr. Dufek.


… plus jedna navíc s okrelizumabem

Poslední, čtvrtá kazuistika byla z pracoviště MUDr. Vachové, která prezentovala případ 48leté ženy, jež měla první příznaky RS – parézu levé dolní končetiny – v dubnu 2013. Diagnóza byla podporována jak relativně rozsáhlým nálezem na MR mozku a krční páteře (vícečetná ložiska lokalizovaná infratentoriálně, juxtakortikálně i periventrikulárně, míšní plaky v oblastech C2, C2/3, C4/5, C5, C6/4, C7), tak i v mozkomíšním moku, kde bylo detekováno 20 oligoklonálních IgG pásů. „Nasadili jsme terapii interferonem beta‑1a, skóre EDSS činilo 2 a pacientka byla omezena ve svých dosavadních sportovních aktivitách. Byla totiž zvyklá podnikat dálkové pochody, ale po první atace se cítila unavenější už po zhruba šesti kilometrech chůze,“ dodala přednášející s tím, že žena byla nadále bez relapsu a docházela každý rok na pravidelné kontroly včetně MR vyšetření, která neukazovala na progresi disability. „Nicméně sama pacientka reportovala trvale se zhoršující výkonnost, skóre EDSS přitom zůstávalo stejné, ale postupně byla schopna bez problémů ujít už jen jeden kilometr a pro slabost si na více netroufala,“ komentovala MUDr. Vachová a zdůraznila, že objektivní nález byl jen s minimálním deficitem a nemocná byla plně pracující. V listopadu 2018 u ní však nakonec došlo k relapsu v podobě relativně těžké spastické paraparézy s poruchou čití na trupu a se sfinkterovými obtížemi, hodnota skóre EDSS vzrostla na 4,5. Zaléčena byla methylprednisolonem v dávce 5 g intravenózně a v lednu 2019 byla zahájena terapie okrelizumabem (EDSS 3,5). „Myslím si, že jsme zvolili dobře, neboť právě okrelizumab by měl kontrolovat i skrytou progresi, která nesouvisí s relapsy. Tomu nasvědčuje i zatím stabilní EDSS, stejně jako nález na MR. Sama pacientka navíc nepociťuje žádné další zhoršení a je schopna zdolat chůzí minimálně kilometr,“ uzavřela MUDr. Vachová.


Zmírní se úhradové mechanismy pro moderní léčbu?

Na závěr MUDr. Dufek připomněl, že podle národních standardů pro management RS je jednoznačné, že pokud pacient nesplňuje cíl terapie – tedy koncept NEDA (no evidence of disease activity), jenž nepřipouští žádnou toleranci jakékoli známky aktivity choroby –, pak musí dojít ke změně stávající léčby, aby lépe omezila poškození CNS. Prognóza nemocného do značné míry závisí na brzkém zavedení imunomodulační terapie, rozpoznání, že nemá dostatečný efekt, a včasné eskalaci na účinnější léky. „Myslím si, že se nám v ČR podařilo už velmi dobře naplnit část tohoto doporučení, a sice že u většiny pacientů je léčba zavedena již po první atace, tudíž na začátku onemocnění. Nicméně z hlediska možnosti nasadit efektivnější přípravky je situace o něco složitější, protože jsme limitováni úhradovými mechanismy a například změny aktivity na MR bohužel doposud nejsou dostatečným důvodem pro úhradu moderních léků. Přitom jsme si jasně ukázali, že u našich nemocných probíhá progrese již od samého počátku choroby a velmi často skrytě, takže pokud ji nedokážeme rychle řešit, pak to může vést k výraznému snížení kvality života,“ konstatoval MUDr. Dufek s tím, že pro nejbližší budoucnost tak zůstává výzvou potřeba eskalovat terapii při prokázaném zhoršení nezávisle na relapsech.

MUDr. Vachová poznamenala, že z hlediska PIRA je důležitý pravidelný monitoring, který umožní odhalit skrytou progresi disability už v časných fázích RS, nicméně je nutno využívat nejen standardní testy, jakým je např. skóre EDSS, ale i měření rychlosti chůze či kognice a vyšetření MR. „Pokud existuje moderní léčba, která je schopna progresi od počátku příznivě ovlivnit, tak bychom měli mít možnost ji indikovat,“ dodala. Oba přednášející pak v diskusi potvrdili, že mají ve své ambulanci nemocné s primárně progresivní RS léčené okrelizumabem, přičemž mají s tímto přípravkem výborné zkušenosti s ohledem na účinnost i bezpečnost. „Nedávno mi jeden pacient říkal, že od té doby, co je na okrelizumabu, probíhají naše pravidelné kontroly velmi rychle. De facto nemáme co řešit, protože ho nic netrápí, je mu dobře a nehorší se,“ naznačila MUDr. Vachová.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Nejen ukolébavky

7. 12. 2021

Na svět ročně přichází asi 15 milionů předčasně narozených dětí. Různou, někdy dlouhou dobu žijí na novorozeneckých jednotkách intenzivní péče.…

Krátce

7. 12. 2021

Co je nového u nealkoholické steatohepatitidy? Vzhledem k rostoucímu významu nealkoholického ztukovatění jater (NAFLD) a jeho zánětlivých projevů …

Dum spiro, spero…

7. 12. 2021

Jeden kongres, jedno sympozium, ale hned dvě témata – jednak CHOPN, jednak deprese. To, co je spojuje, jsou třeba smutná čísla ze statistik. Podle…