Účinnost ezetimibu prověří až studie IMPROVE-IT
V úvodu symposia připomněl prof. Adrian Brady nutnost dodržovat platná doporučení týkající se terapie dyslipidémií. Většina aktuálních doporučení zabývajících se kardiovaskulární problematikou evropských i světových odborných společností se shoduje v tom, že pro pacienty je prospěšné, když se u nich lékaři snaží terapií dosáhnout cílových hodnot koncentrace LDL cholesterolu okolo 2 mmol/l. U nediabetiků například Evropská kardiologická společnost i Evropská společnost pro výzkum diabetu doporučují v guidelines z roku 2007 koncentraci LDL cholesterolu nižší než 2,5 mmol/l, u diabetiků dokonce nižší než 1,8 mmol/l. Podobné stanovisko zastávají ve svých doporučeních z roku 2007 AHA (American Heart Association) a ACC (American College of Cardiology): < 2,6 mmol/l u nediabetiků a < 1,8 mmol/l u diabetiků. Stejné cílové hodnoty preferuje i NCEP (National Cholesterol Education Program) z roku 2004. V praxi však tyto hodnoty dosahovány nebývají, potvrzují to například výsledky Euro Heart Survey III, podle kterých je cílové koncentrace celkového cholesterolu méně než 4,5 mmol/l dosahováno u pacientů z 22 účastnících se zemí v průměru v 57 %, v České republice je to například v necelých 56 procentech. Podobně jsou na tom Francie, Německo a Itálie. Naopak ve Finsku a Nizozemsku je těchto hodnot dosahováno až přibližně v 70 procentech. Kontrastuje to však s velmi vysokým zastoupením statinů v medikaci vyšetřovaných osob, které statin užívaly až v 90 procentech. K takto masivnímu používání statinů ale existují pádné důvody. Mnoho velkých statinových studií totiž přineslo důkazy o tom, že snižování cholesterolu u nemocných v sekundární prevenci nebo s vysokým kardiovaskulárním rizikem vedlo nejen ke snížení kardiovaskulárních příhod, ale dokonce také ke snížení mortality. Také u diabetiků – např. ve studiích 4S, CARE, ASCOT nebo CARDS – vedlo podávání statinů v porovnání s placebem ke snížení kardiovaskulárních příhod. „Zdá se, že hypolipidemická terapie snižuje u diabetiků kardiovaskulární riziko až ze 70 procent, zatímco samotná kontrola glykémie a krevního tlaku není v tomto smyslu tolik významná. Navzdory tomu není cílových hodnot koncentrace LDL cholesterolu u diabetiků v praxi příliš dosahováno. V Kanadě je to jen přibližně u poloviny nemocných s diabetem a v USA je situace ještě poněkud horší,“ říká prof. Brady.
Kombinace statinu s ezetimibem efektivně ovlivňuje lipidogram
Prof. Alberto Catapano v další přednášce připomněl mechanismy metabolizace cholesterolu a jednotlivé cesty, jak jeho zvýšenou koncentraci v plazmě ovlivnit, tedy jak na úrovni vlastní syntézy, tak na úrovni absorpce. Blokáda obou těchto cest je v praxi již delší dobu využívána. Nejčastěji se jedná o podávání statinů coby blokátorů vlastní syntézy a ezetimibu, který snižuje absorpci. Přestože zástupci první lékové skupiny jsou nejrozšířenějšími hypolipidemiky, ukazuje se, že pouhá monoterapie statiny je v mnoha případech při dosažení cílových hodnot jednotlivých složek lipidogramu méně efektivní než intenzifikovaná kombinační terapie skládající se ze statinu a ezetimibu. Potvrzují to i klinické studie.
Přidání ezetimibu podle jejich výsledků prohloubí účinek statinu o dalších více než 20 %, přičemž nejčastějšími partnery ezetimibu v kombinaci bývají simvastatin a atorvastatin. Je nasnadě, že přidání ezetimibu povede k výraznému nárůstu počtu pacientů, kteří dosáhnou cílových hodnot LDL cholesterolu. Účinnost kombinační terapie statinu a ezetimibu byla ověřena například i ve studii EASE, do které bylo zařazeno přibližně 3 000 nemocných. Všichni užívali statin. Tisíc nemocných mělo k němu do kombinace přidáno placebo, 2 000 pacientů statin kombinovalo s 10 mg ezetimibu. Z výsledků vyplývá, že oproti vstupnímu vyšetření došlo k průměrné změně LDL cholesterolu v placebové skupině o -2,7 % a ve větvi s kombinační terapií o 25,8 procenta. Díky kombinační terapii došlo oproti vstupním hodnotám také k signifikantnímu poklesu v koncentraci triglyceridů, non-HDL cholesterolu a také apoB.
Jak číst výsledky studie ENHANCE
Na závěr symposia prof. John Kastelein zrekapituloval současný výzkum zabývající se zjišťováním účinnosti ezetimibu u pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárních chorob. Vedle studie ENHANCE, k jejímž kontroverzním výsledkům se vzápětí prof. Kastelein vyjádřil podrobně, tento výzkumný program zahrnuje ještě tři probíhající studie – SHARP, SEAS, IMPROVE-IT, které dohromady do sledování zařadily téměř 29 000 nemocných. Nedávno publikované výsledky studie ENHANCE (pozn. red.: informovali jsme o nich v MT 8/2008 či 14/2008) vzbudily nejen v odborném světě živé diskuse a polemiky o účelnosti podávání ezetimibu, a proto se je prof. Kastelein ve svém komentáři snažil uvést na pravou míru a vyvrátit domněnky některých kardiologů, podle nichž je ezetimib jen drahé placebo, které škodí tím, že odčerpává ze zdravotního systému spoustu peněz, jež by mohly být využity účelněji…
Připomněl, že do studie ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerotic Regression Trial) bylo zařazeno 720 nemocných s familiární hypercholesterolémií, kteří byli randomizovaně léčeni po dobu dvou let buď 80 mg simvastatinu, nebo jeho kombinací s 10 mg ezetimibu. Primárním sledovaným ukazatelem byla průměrná změna intimomediální tloušťky (IMT) měřené ultrazvukem na karotické a femorální tepně (tedy nikoli klasické kardiovaskulární ukazatele). Kombinační léčba očekávaně vedla k většímu poklesu průměrné plazmatické koncentrace LDL cholesterolu o 1,32 mmol/l ve srovnání s monoterapií simvastatinem, což představuje pokles zhruba o 17 procent. Kombinace také vedla k významně většímu poklesu C reaktivního proteinu (CRP) o 26 % ve srovnání s monoterapií. Navzdory významně vyššímu poklesu LDL cholesterolu a CRP však byla neočekávaně po dvou letech rychlost progrese aterosklerózy, měřená prostřednictvím ukazatele IMT, v obou studijních skupinách stejná. To bylo překvapením, protože většina kontrolovaných studií ukázala, že paralelně se snížením LDL cholesterolu kráčí klinický benefit i různými zobrazovacími metodami dokumentovaná regrese aterosklerózy, ať již bylo snížení LDL cholesterolu docíleno léčbou statiny či pryskyřicemi. Proto někteří odborníci považovali výsledek studie ENHANCE za důkaz toho, že hypotéza, podle níž čím nižší koncentrace LDL a celkového cholesterolu, tím lépe pro pacienta, nemusí zcela platit. To však prof. Kastelein zásadně odmítl s tím, že pro výsledek studie ENHANCE je třeba hledat jiná vysvětlení.
Sporný výběr pacientů a krátká doba sledování
Je totiž sporné, zda je rychlost změny IMT skutečně reprezentativním markerem progrese aterosklerózy a zda ji lze použít jako spolehlivý náhradní ukazatel rizika klinických kardiovaskulárních příhod. Proč? V několika studiích, které srovnávaly různé statiny s placebem nebo nízké dávky statinů s dávkami vysokými, bylo sice zvyšování IMT statiny konzistentně zpomaleno, nebo dokonce při vysokých dávkách statinů došlo k regresi IMT, nicméně v žádné z nich k tomu nedošlo v průběhu dvou let nebo méně. Za tak krátkou dobu nebyl rovněž pozorován žádný klinický prospěc h.
Výsledek studie ENHANCE nejspíš neovlivnila jen její krátká doba trvání, ale i dostatečně dlouhé a agresivní předléčení sledovaných pacientů statiny. Většina nemocných s familiární hypercholesterolémií, kteří byli do studie ENHANCE zařazeni, byla totiž již v té době roky na intenzivní hypolipidemické léčbě, jež příznivě ovlivnila jak aterosklerotické pláty, tak i IMT. Po zařazení pacientů do studie se zjistilo, že bazální hodnota IMT je v průměru 0,70 mm, což je významně méně, než bylo očekáváno, a také významně méně než například ve studii ASAP. Do ní byli zařazeni podobní nemocní s familiární hypercholesterolémií, ale studie proběhla o sedm let dříve, v době, kdy agresivní hypolipidemická léčba nebyla tolik dostupná.
Výsledky studie ENHANCE proto podle prof. Kasteleina nelze vysvětlovat tak, že přidání ezetimibu ke statinu nepřináší žádný klinický benefit, a že tato léčba je tedy neúčinná a zbytečná, jak tvrdí nejradikálnější kritici. Studie prokázala, že kombinace simvastatinu s ezetimibem vedla k očekávanému poklesu LDL cholesterolu a vysoce senzitivního CRP, což se však vzhledem k výběru nemocných a nedostatečné délce sledování nestačilo pozitivně projevit při měření IMT. Prokázala také bezpečnost kombinační hypolipidemické terapie tvořené ezetimibem a statinem.
Definitivní důkazy o klinické účinnosti podávání ezetimibu by tak měly přinést až zmiňované probíhající studie SHARP, SEAS a zejména studie IMPROVE-IT.
Prof. Kastelein na závěr tyto studie stručně charakterizoval. Studie SHARP (Study of Heart And Renal Protection) sleduje účinnost kombinace simvastatinu a ezetimibu v porovnání s placebem v populaci cca 9 000 dialýzovaných a nemocných s renální insuficiencí a měla by odpovědět na otázku, zda tato léčba u těchto pacientů snižuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality. Do studie SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) bylo randomizováno přes 1 800 pacientů s asymptomatickou stenózou aortální chlopně s cílem zjistit, zda kombinace ezetimib 10 mg/simvastatin 40 mg versus placebo sníží po více než čtyřech letech morbiditní a mortalitní riziko těchto nemocných. A konečně studie IMPROVE‑IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) představuje randomizované dvojitě zaslepené srovnání kombinace 10 mg ezetimibu a 40 mg simvastatinu versus simvastatin v dávce 40 mg u 18 000 pacientů s akutními koronárními syndromy a relativně nízkými koncentracemi LDL cholesterolu (hlavními cíli jsou klasické kardiovaskulární ukazatele – kardiovaskulární morbidita a mortalita). Původní doba sledování měla být 2,5 roku, také počet plánovaných účastníků studie byl pouze 10 000. Ten se po zveřejnění výsledků studie ENHANCE rozhodli investigátoři navýšit, stejně jako prodloužit dobu sledování, a proto by měly být výsledky známy pravděpodobně až v roce 2012.
Zdroj: