Ultrahypofrakcionovaný režim v radioterapii nádorů prostaty
Radioterapie je základní léčebný přístup u nádorů prostaty, představuje ekvivalentní alternativu radikální prostatektomie. Současně s vývojem technik radioterapie se také vyvíjely hypofrakcionované režimy s cílem zkrátit dobu léčby, zlepšit komfort pro nemocného a také snížit léčebné výdaje. Vedle původních normofrakcionovaných režimů, kde byla celková dávka aplikována ve více než 35 frakcích (5 frakcí za týden), byly vyvinuty režimy akcelerované, resp. hypofrakcionované, v nichž je počet frakcí snížen na 20–28. Při dosažení vyšší přesnosti pokrytí ozařovaného objemu (vyšší konformity) byly vyvinuty režimy „ultrahypofrakcionované“ s počtem frakcí obvykle pět (3 nebo 5 frakcí za týden). Publikované výsledky jsou příznivé, je zachována vysoká účinnost a není patrný nárůst toxicity. Tyto režimy patří do terapie iniciálních stadií nádorů prostaty a jsou součástí mezinárodních doporučení pro standardní terapii. Zatím byly aplikovány se zdroji fotonového záření na standardní přístrojové technice – lineárních urychlovačích, ale také na speciálních přístrojích typu cyber‑knife nebo helikální tomoterapie.
Protonová radioterapie dosahuje vyšší konformity ozáření než radioterapie s fotonovými zdroji a má i nižší riziko nežádoucích účinků. Logicky je pak ultrahypofrakcionovaný režim vhodnou variantou právě pro protonovou radioterapii. Vedle biologických aspektů řeší i náklady na léčbu, při snížení počtu frakcí na pět se eliminuje vyšší cena protonové radioterapie per se. Aplikaci ultrahypofrakcionovaného režimu do protonové radioterapie prostaty podporuje i další, technický aspekt. V posledních deseti letech se v protonové radioterapii uplatňuje technologie PBS (pencil beam scanning), která dosahuje jednoznačně lepších dozimetrických parametrů než dříve užívaná metoda PS (passive scattering). Popis těchto metod je nad rámec tohoto komentáře, vzdáleně ale lze poměr PBS a PS přirovnat k poměru mezi analogovým a digitálním zobrazením.
Na jediném pracovišti protonové radioterapie v ČR, PTC Praha, je léčba nádorů prostaty zavedena již deset let. Užívá se výhradně technologie PBS. Proto se od počátku zdejší praxe v léčbě iniciálních stadií využívá ultrahypofrakcionovaný režim. Souběh výhradního využití PBS, preference ultrahypofrakcionovaného režimu u vybraných stadií a relativně rychlého nárůstu počtu nemocných v průběhu asi sedmi let na jediném pracovišti umožnil analýzu souboru nemocných unikátního ve světovém meřítku. Analýza byla promptně přijata k publikaci v International Journal of Radiation Oncology Biology and Physics, tzn. na respektovaném fóru s vysokým impact faktorem.
Metodiku a výsledky v aspektu bezpečnost vs. účinnost je vhodné krátce popsat pro čtenáře onkologických i neonkologických specializací.
Analýza zahrnuje 284 nemocných s biopticky verifikovaným karcinomem prostaty nízkého a středního rizika, kteří byli léčeni v období od ledna 2013 do března 2016. Další vstupní kritéria zahrnovala PSA < 15 ng/ml a ozařovaný objem – PTV nepřesahující 150 cm3. Neadjuvantní androgen deprivační terapie mohla být indikována pouze v kategorii středního rizika, ale nebyla obligatorní. Nemocní byli ozařováni do celkové dávky 36,25 GyE (biologický ekvivalent fotonovému záření) v pěti frakcích (7,35 GyE na frakci), tři frakce za týden (tzn. frakce obden). Záření bylo aplikováno ze dvou laterálních polí (90°, 270°) v poloze vleže na zádech. Další detaily metodiky ozařování a plánování jsou popsány v originální práci.
Nemocní byli sledováni po dobu 3,4–87,5 měsíce, medián 87,5 měsíce, u 90,3 procenta nemocných byla perioda sledování nad dva roky. Za těchto okolností bylo možné kalkulovat reprezentativní parametry účinnosti, které vycházejí následovně: pětileté přežívání bez přítomnosti onemocnění 96,9 procenta (93,3–100 % na 5% hladině významnosti), pětileté přežívání 98,3 procenta (96–100 %). Biochemický relaps (nárůst PSA nad určenou limitní hodnotu) nastal u 17 nemocných (6,1 %). U 13 z nich se podařilo detekovat rekurenci, nejčastěji v lymfatických uzlinách (10 nemocných), dále v kostech anebo v prostatě.
Jako významný prognostický faktor pro rekurenci vycházejí iniciální koncentrace PSA a Gleasonovo skóre 7.
Analýza toxicity se zaměřuje na pozdní, resp. chronickou toxicitu („late effects“), která představuje zásadní problém jakékoli radioterapie. Při hodnocení podle kritérií CTCAE verze 4 (Common Terminology Criteria for Adverse Events) výskyt gastrointestinální toxicity stupně 2 činí 7,2 procenta, stupně 3 je 0,4 procenta a stupně 4 je 0 procent. Toxicita se manifestuje převážně formou radiační proktitidy. Genitourinární toxicita se eviduje u pěti procent nemocných, a to pouze stupně 1–2, ve formě radiační cystitidy.
Prezentovaná analýza přináší pozitivní výsledky, které jsou v parametrech účinnosti i toxicity srovnatelné s velkými soubory nemocných (přes 1 000 probandů) léčených stereotaktickou fotonovou radioterapií i normofrakcionovanou nebo akcelerovanou protonovou radioterapií. Přímé srovnání formou srovnávací studie k dispozici není a zřejmě nikdy nebude. Číselně malé, nicméně významné rozdíly v parametrech účinnosti i toxicity tak nelze jednoznačně prokázat. Naproti tomu ale je patrný předpoklad „non‑inferiority“, který sice nelze deklarovat jako výhodu, ale podporuje ultrahypofrakcionovaný režim, pokud je výhoda patrná v jakémkoli dalším „rozměru“. A to je. Ultrahypofrakcionovaný režim aplikovaný v pěti dnech představuje výhodnou variantu z aspektu „compliance“ ze strany nemocného. Je to pohodlný a snadno udržitelný režim i pro nemocné ze vzdálenějších míst. V neposlední řadě je i aspekt kapacitní a ekonomický, pokud náklady radioterapie rostou úměrně počtu frakcí. Zkrácením počtu frakcí na pět (proti 37 u normofrakcionovaných režimů) se protonová radioterapie stává ekonomicky srovnatelnou s fotonovou a kapacita (průchodnost) radioterapeutického pracoviště se zvyšuje. Analýza pětiletých výsledků prokazuje, že ultrahypofrakcionovaný režim má své místo a svou výhodu i v protonové radioterapii.
Vedle pozitivních nálezů v aspektu bezpečnost/účinnost má prezentovaná analýza i další unikátní závěry. Je zatím první svého druhu pro protonovou radioterapii technikou PBS (Pencil Beam Scanning). V technických detailech lze opět odkázat na původní práci, lze jen uvést, že tato vyspělejší metoda aplikace protonového záření dosahuje zatím nejlepších dozimetrických výsledků (viz výše). Zda se odrážejí i v klinických datech, zatím není jednoznačně prokázáno. Prezentovaná analýza zatím v pětileté dimenzi dosáhne na průkaz „non‑inferiority“, další je otázkou času.
Suma sumárum – na pracovišti PTC Praha se u vybraných stadií karcinomu prostaty aplikuje ultrahypofrakcionovaný režim protonové radioterapie v pěti frakcích technikou PBS. Dosahuje vysoké účinnosti při nízké toxicitě a představuje přinejmenším ekvivalentní variantu ke standardním režimům fotonové nebo protonové radioterapie a k ultrahypofrakcionovaným režimům již zavedeným ve fotonové radioterapii. Z hlediska biomedicínského výzkumu vzniká unikátní soubor nemocných, který dokumentuje klinické výstupy užité techniky a jeho analýzu prezentuje prestižní mezinárodní periodikum.
Odkaz: Kubeš J, Haas A, Vondráček V, et al. Ultrahypofractionated Proton Radiation Therapy in the Treatment of Low and Intermediate‑Risk Prostate Cancer‑5‑Year Outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021;110:1090–1097