Umění antikoagulace u fibrilace síní 1: v klinických studiích a aktuálních doporučeních

Fibrilace síní je podle literárních údajů spojena s dvojnásobně vyšší mortalitou u žen a 1,5násobně vyšší mortalitou u mužů. Každá pátá CMP, ke které na světě dojde, je důsledkem této nejčastější srdeční arytmie.

„Antikoagulační léčba, to není jen ovlivnění samotné koagulace. Je to komplexní problém, který vyžaduje mezioborovou spolupráci při hledání řešení pro každého individuálního pacienta,“ uvedl na úvod Virtuálního MASTERCLASS 2021, odborného webináře se zaměřením na prevenci tromboembolismu, pořádaného online 25. března společností Pfizer, jeho předsedající prof. MUDr. Richard Češka, CSc., vedoucí Centra preventivní kardiologie III. interní kliniky – endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze a předseda České internistické společnosti ČLS JEP.

Připomněl dále, že fibrilace síní (FS) je častou příčinou (nebo komplikací) hospitalizací pro akutní koronární syndrom a srdeční selhání. Rovněž některé kognitivní dysfunkce, včetně vaskulární demence, mohou mít spojitost s FS.

Za hlavní kardiální příčiny FS prof. Češka označil hypertenzi, ischemickou chorobu srdeční, symptomatické srdeční selhání, chlopenní vady či kardiomyopatii. Existují však i příčiny nekardiální – především tyreotoxikóza, metabolický syndrom, syndrom spánkové apnoe, chronická obstrukční plicní nemoc či chronické onemocnění ledvin.

Známá je i souvislost mezi FS a nadměrným sportovním výkonem, která se netýká jen vrcholových sportovců, ale je na ni nutno pomýšlet i u extenzivně trénujících sportovců rekreačních. A pak je tu i „víkendová FS“ jako následek nadměrného nárazového užití alkoholu, kávy nebo drog (vč. stimulujících léků či bronchodilatancií). Obecně platí, že u pacientů s FS dochází k výraznému snížení kvality jejich života.

Antikoagulační léčba se týká širokého spektra pacientů – jak zdůraznil prof. Češka, nejvíce samozřejmě těch s FS, pro které je prevencí cévní mozkové příhody a systémové embolizace. Dále zahrnuje pacienty s tromboembolickou nemocí, v prevenci hluboké žilní trombózy a plicní embolie je podávána jedincům, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. To vše jsou i indikace apixabanu (Eliquis/ Pfizer), jednoho z tzv. non‑vitamin K nových perorálních antikoagulancií (NOAC), jehož účinek je založen na inhibici faktoru Xa v koagulační kaskádě.

Fibrilace síní v nových guidelines ESC

Pro management FS existují aktuálně platná doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC), vydaná na podzim roku 2020. Věnoval se jim prof. MUDr. Radek Pudil, Ph.D., zástupce přednosty I. interní kardioangiologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové.

„Doporučení mají na 120 stran textu, o seznamu literatury nemluvě, přesto by si je měl pročíst každý, kdo se připravuje na atestaci nejen z kardiologie, ale i z vnitřního lékařství, protože v nich zdaleka nejde nejen o arytmologii, ale je zde i významný přesah do ostatních oblastí interny,“ konstatoval prof. Pudil s tím, že se tím jen potvrzují předchozí slova prof. Češky o tom, že léčba fibrilace síní je komplexní záležitost, při jejímž řešení nejde jen o rytmus či o prevenci tromboembolických komplikací, ale o péči o pacienta jako o celek.

Hned v úvodu doporučení ESC se konstatuje, že v EU mělo podle údajů z roku 2010 fibrilaci síní cca 8 milionů pacientů starších 55 let. Do roku 2060 se očekává zdvojnásobení tohoto počtu, což s sebou ponese i nezanedbatelné zvýšení finančních nákladů, protože již dnes léčba FS představuje asi dvě procenta národních zdravotnických rozpočtů.

Pokud jde o následky fibrilace síní, vedle již zmíněného rizika úmrtí a ischemických CMP (z nichž až 10 % může být kryptogenních) je zde příčinný vliv na vznik dysfunkce levé srdeční komory a srdečního selhání (20–30 % pacientů s FS), na rozvoj kognitivního deficitu (HR = 1,4) a vaskulární demence (HR = 1,6), a to bez ohledu na anamnézu CMP, dále na výskyt deprese (16–20 %, včetně suicidiálních pokusů) a významné snížení kvalita života (u více než 60 % pacientů s FS).

Z další části doporučení ESC, kde je uvedena základní terminologie a charakteristika jednotlivých typů FS, prof. Pudil zdůraznil některé stávající zavedené pojmy, které by ale již nadále neměly být užívány – především se jedná o označení valvulární/nevalvulární FS, „lone FS“ či chronická síňová fibrilace.

Významnou část dokumentu tvoří doporučení pro prevenci ischemického cévního mozkového inzultu – ať už jde o CMP, nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA). Významné jsou podle prof. Pudila dvě skutečnosti – za prvé doporučení ESC potvrzují platnost konceptu vycházejícího z posouzení individuálního rizika každého konkrétního pacienta, za druhé preferují NOAC jako léky první volby před warfarinem u pacientů, u nichž je nutno zahájit podávání perorální antikoagulační léčby. Jen pro zajímavost – aktuální doporučení ESC se důsledně vracejí k označení NOAC, tedy „nová“, a upouštějí od dříve zaváděného pojmu DOAC, tedy „přímá“ perorální antikoagulancia.

Jak připomněl prof. Pudil, v souvislosti s preferencí NOAC jako léků první volby je dobré připomenout si studii AVERROES, která je „… možná již trochu ‚vousatá‘, ale z hlediska bezpečnosti užití NOAC má stále cenná data“.

AVERROES bylo dvojitě zaslepené klinické hodnocení, ve kterém bylo přes 5 500 pacientů s FS a zvýšeným rizikem vzniku CMP, nevhodných k léčbě antagonisty vitaminu K, randomizováno k léčbě buď apixabanem, nebo kyselinou acetylsalicylovou (ASA). Střední doba sledování činila 1,1 roku.

V primárním účinnostním cílovém ukazaeli, kterým byl výskyt cévní mozkové příhody nebo systémová embolie, apixaban prokázal superioritu a signifikantně oproti ASA snížil riziko o 55 procent. „Z dnešního pohledu to není až takové překvapení, protože ASA v prevenci CMP už nepatří k doporučeným lékům,“ připomněl prof. Pudil, „stále platné však zůstávají výsledky primárního bezpečnostního cíle, kterým ve studii byla závažná krvácení. Ve srovnání s ASA, kterou běžně používáme u pacientů s ICHS, ICHDK apod., bylo riziko krvácení při podávání apixabanu prakticky stejné a konzistentní napříč věkovými kategoriemi.“

Screening FS – od holteru k chytrým hodinkám

Významná část nových doporučení ESC je věnována zdůraznění role screeningu FS – i proto, že v posledních přibližně pěti letech přibývá různých nositelných technologických zařízení, která umožňují vzdálený monitoring a jsou dostupná i pacientům v ČR.

Prof. Pudil připomněl, jak se screening FS rodil. První byl tzv. hongkongský pokus publikovaný v r. 2017. Více než 13 000 dospělých osob se zapojilo do ročního monitorování využívajícího jednoho svodu EKG a chytrých telefonů. Účastníci odesílali záznam do centra podle svého uvážení na základě subjektivního vjemu. Navzdory tomu, že se jednalo o relativně mladou populaci, dominantně pod 65 let věku, i v ní bylo takto zachyceno 0,8 procenta pacientů s nově diagnostikovanou FS (66 % z nich bylo asymptomatických), průměrné skóre CHA2DS2‑VASc u nich činilo 3,1.

Po hongkongské studii, která ověřila koncept, nastalo hledání efektivnějších cest, jak v běžné populaci zachytit s využitím nových technologických zařízení osoby s FS.

Prof. Pudil jmenoval konkrétně studii REHEARSE‑AF porovnávající vyhodnocení záznamu z mobilního zařízení dvakrát týdně oproti 24hodinovému EKG holterovskému monitorování.

Zúčastnilo se jí 1 001 pacientů v průměrném věku 72,6 roku a s průměrným skóre CHA2DS2‑VASc 3. Během ročního sledování přinesla intenzivní mobilní monitorace, byť vyhodnocovaná jen dvakrát týdně, 19 případů nově diagnostikované FS oproti pěti novým případům vzešlým z holterovského monitorování.

O poznání sofistikovanější byla studie STROKE STOP II. Zařadila cca 8 600 osob, které byly rozděleny do nízko‑ a vysoce rizikové skupiny podle koncentrace NT‑proBNP < 125 ng/l, resp. ≥ 125 ng/l. Prvním krokem v obou skupinách bylo jednorázové vyšetření EKG – v nízkorizikové skupině se tak zachytil pouze jeden nový případ FS (0,04 %), ve vysokorizikové skupině však 29 případů (0,8 %). Podle prof. Pudila šlo o potvrzení, že již podle laboratorního markeru je možno s určitou mírou přesnosti definovat osoby s nízkým rizikem vzniku FS.

Tím ovšem studie STROKE STOP II nekončila – ve vysokorizikové skupině následovala intermitentní vyšetření EKG v intervalu dvou týdnů, která přinesla v 3,6 procenta záchyt dalších nových FS. Studie tedy ve vysokorizikové skupině zachytila celkově 4,4 procenta nových FS – a také potvrdila, že existují nástroje, s jejichž pomocí je možno pacienty ve zvýšeném riziku za účelem screeningu identifikovat.

Pro jeho význam hovoří i výsledky studie Subclinical Atrial Fibrillation in Older Patients (ASSERT‑II, ILR) s implantabilní monitorovací jednotkou. Zařadila 256 pacientů v průměrném věku 74 let a s průměrným skóre CHA2DS2‑VASc 4,1.

„Jistým překvapením 16měsíčního sledování byl poměrně vysoký výskyt tachykardií s velmi rychlou odpovědí komor,“ konstatoval prof. Pudil. „Prakticky každý třetí pacient zaznamenal minimálně jednu epizodu FS v trvání delším než pět minut. To už je opravdu vysoké číslo – a navíc dalších 30 procent pacientů mělo alespoň jednu epizodu FS kratší než pět minut. To jsou data, nad kterými je určitě třeba se zamýšlet.“

Řada dalších studií zkoušela různé metody sledování. „Ty jednodušší, např. náhodná jednorázová měření EKG pomocí chytrých hodinek či využití nalepovacích elektrod, měly v neselektované populaci obecně nižší senzitivitu. Ale při sofistikovanějším přístupu, kdy se šlo za arytmiemi cíleně s využitím dedikovaných, popř. implantovaných zařízení typu kardioverterů‑defibrilátorů či kardiostimulátorů s funkcí odečtu dat, se výtěžnost mnohonásobně zvyšuje,“ zrekapituloval prof. Pudil.

Z toho vycházejí i nové guidelines ESC, podle kterých je vedle oportunního screeningu FS pomocí palpace pulsu nebo EKG záznamu (u pacientů ≥ 65 let) doporučena pravidelná interogace implantovaných zařízení. Definitivní diagnostiku ale musí provádět lékař na základě EKG záznamu jednoho svodu v délce ≥ 30 s nebo 12svodového EKG. Systematický EKG screening FS by měl být podle ESC zaveden u jedinců starších 75 let nebo u osob se zvýšeným rizikem ischemické CMP.

Management FS u pacientů s komorbiditami, komplikacemi a interakcemi

Jak úvodem svého příspěvku připomněl prof. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., přednosta Interní a kardiologické kliniky LF OU a FN Ostrava, doporučení ESC pro léčbu FS uvádějí v souvislosti se zahájením antikoagulační léčby dva základní kroky. Za prvé identifikovat nízkorizikové pacienty s skóre CHA2DS2‑VASc 0 (muži) nebo 1 (ženy), a za druhé u všech ostatních zvážit možnosti prevence CMP s ohledem na kalkulaci rizika krvácení podle skóre HAS‑BLED a na modifikovatelné rizikové faktory krvácení. S tím, že podle guidelines by podávání perorální antikoagulace mělo být zváženo u jedinců s CHA2DS2‑VASc 1 (muži) nebo 2 (ženy) a výslovně doporučeno je u pacientů s CHA2DS2‑VASc ≥ 2 (muži) nebo ≥ 3 (ženy). Všeobecně jsou v první linii léčby doporučena NOAC před antagonisty vitaminu K.

Ještě na sklonku minulého století byl warfarin podáván jen polovině indikovaných pacientů s FS, přičemž nejvyšší míra podléčenosti (jen 35 %) byla u té nejstarší, a tedy z hlediska CMP nejohroženější populace ≥ 85 let (Go A et al., Annals of Internal Medicine 1999).

Podle prof. Václavíka se nasazování perorální antikoagulace u nově zjištěné FS postupně zlepšuje, a to zejména díky NOAC, jejichž vyšší zastoupení se na nárůstu preskripce významně podílelo. Podle dat z registru GARFIELD‑AF je v ČR perorálně antikoagulováno 77 procent pacientů s FS a CHA2DS2‑VASC ≥ 2, což nás řadí někam do středu pelotonu zemí, který vedou s více než 90 procenty Švýcarsko, Nizozemsko a Norsko. V USA se podle registru ORBIT‑AF jedná téměř o 80 procent indikovaných pacientů.

Prof. Václavík se v této souvislosti zamyslel i nad otázkou, zde je antikoagulace nasazována skutečně indikovaným pacientům. Podle dostupných dat je na perorální antikoagulační léčbu nasazováno 47 procent (podle GARFIELD‑AF), resp. 57 procent (podle ORBIT‑AF) pacientů s FS a s hodnotou skóre CHA2DS2‑VASc 0, tedy těch, kteří pro ni v podstatě nemají indikaci. „Jistě lze namítnout, že část z nich tak jako tak míří ke kardioverzi. Na druhé straně to ale svědčí o vyšší ochotě lékařů antikoagulovat především ty pacienty, u kterých se neobávají komplikací spojených s léčbou,“ okomentoval data prof. Václavík. Potvrzuje to i skutečnost, že z pacientů s CHA2DS2‑VASc ≥ 2, kteří by naopak rozhodně antikoagulováni být měli, dostává léčbu jen 70 procent (dle GARFIELD‑AF), resp. 87 procent (ORBIT‑AF).

„Rozhodnutí lékařů výrazně ovlivňuje to, jak vnímají riziko krvácení,“ konstatoval prof. Václavík a upozornil na tzv. risk‑treatment paradox. Podle něj riziko CMP/SE narůstá se zvyšujícím se skóre CHA2DS2‑VASc prakticky lineárně, zatímco riziko krvácení při zvyšujícím se skóre HAS‑BLED poměrně dlouho stagnuje, a teprve od hodnoty 5 a více vyskočí strmě vzhůru. To znamená. že u velké většiny pacientů převažuje riziko CMP/SE nad rizikem závažného krvácení při antikoagulační léčbě.

Prof. Václavík se dále věnoval případům, u kterých je třeba volit individuální přístup. Týká se to pacientů s skóre CHA2DS2‑VASc 1 (u žen 2) a HAS‑BLED skóre > 2. Vzhledem k roční četnosti závažného krvácení, která u skóre HAS‑BLED 2 činí 1,88–3,20 procenta, jejich krvácivé riziko převažuje nad rizikem tromboembolických příhod, jejichž roční míra výskytu u CHA2DS2‑VASc 1 (ženy 2), činí pouze 0,6–1,3 procenta. U těchto pacientů by tedy antikoagulace podávána být neměla.

Také u pacientů se skóre CHA2DS2‑VASC 1 a skóre HAS‑BLED 0 nebo 1 je třeba individuálně zvážit, zda antikoagulaci podávat, nebo ne. Je třeba vzít v úvahu řadu klinických, ale i laboratorních ukazatelů, přičemž nejsilnějšími izolovanými rizikovými faktory pro vznik tromboembolických příhod jsou věk nad 65 let a přítomnost diabetu 2. typu. Vzhledem k superiornímu čistému klinickému benefitu by u těchto pacientů při volbě antikoagulace měla být upřednostněna NOAC.

Na otázku, proč preferovat právě NOAC, odpověděla mezi jinými i studie ARISTOTLE, porovnávající účinnost a bezpečnost apixabanu oproti dobře kontrolovanému warfarinu. V primárním účinnostním cíli, kterým byla CMP/SE, snížil apixaban míru relativního rizika o 21 procent, v primárním bezpečnostním cíli závažných krvácení redukoval riziko o 31 procent a navíc oproti warfarinu snížil o 11 procent i celkovou mortalitu.

Prof. Václavík si ovšem studii ARISTOTLE zvolil ještě z jednoho důvodu. Zahrnula totiž široké spektrum pacientů s FS a přidruženými komorbiditami (až dosud z ní díky tomu byla vytěžena data pro více než 40 publikovaných subanalýz), a poskytla tak návod pro léčbu mnoha typických pacientů s FS, s nimiž se lze setkat v internistických ambulancích – ve vyšším věku, s komorbiditami, s polypragmazií, s nízkou hmotností, s renálním postižením (a často i s několika těmito faktory současně).

Pacient ve vyšším věku s komorbiditami

Jak připomněl prof. Václavík, pokročilý věk je nejsilnějším prediktorem FS. Podle publikace Kirchhofa et al. v European Heart Journal z r. 2016 je oproti padesátníkům její riziko u šedesátníků téměř pětinásobné, u sedmdesátníků až 7,5násobné a u osmdesátníků více než devítinásobné. S narůstajícím věkem rovněž přibývá polymorbidita. U 80 procent pacientů se v průměru po 4,2 měsíce od stanovení diagnózy FS prokázaly nové komorbidity – srdeční selhání, hypertenze, diabetes mellitus nebo vaskulární onemocnění. U 90 procent pacientů s ischemickou CMP k ní došlo po více než čtyřech měsících od nástupu projevů komorbidit.

Prof. Václavík proto zdůraznil, že hodnocení rizika CMP a krvácení je doporučeno provádět v pravidelných intervalech, u pacientů s FS a počátečním nízkým rizikem CMP by mělo k dalšímu zhodnoceni dojít za čtyři až šest měsíců po tom prvním.

Pro účinnost i bezpečnost NOAC u pacientů ve vyšším věku existuje dostatek důkazů, protože ve všech studiích s NOAC tvořili lidé ≥ 75 let vždy minimálně třetinu účastníků.

Metaanalýzou bylo potvrzeno, že účinnost NOAC u nemocných s FS ve vyšším věku je stejná jako v běžné populaci a zároveň vyšší oproti warfarinu (snížení rizika CMP/SE celkem o 19 %, z toho ve věku < 75 let o 15 % a ve věku ≥ 75 let o 22 %). Apixaban má výsledky ještě o něco lepší – celkové snížení rizika CMP/SE o 21 procent a ve věku ≥ 75 let o 29 procent.

Podobně byl v metaanalýze potvrzen trend všech NOAC dohromady k vyšší bezpečnosti, konkrétně apixaban oproti warfarinu snížil riziko závažných krvácení celkově o 31 procent a u pacientů ≥ 75 let o 36 procent.

Pacient s polypragmazií

Prof. Václavík zrekapituloval, že polymorbidní, zpravidla tedy starší nemocní s FS užívají více léků současně, zpravidla pro hypertenzi (inhibitor ACE/sartan + blokátor kalciových kanálů/ diuretikum), diabetes (metformin, popř. gliptin/gliflozin, inzulin), dyslipidémii (statin, popř. ezetimib), poruchy rytmu (antiarytmikum ± betablokátor), ev. i srdeční selhání (furosemid, spironolakton), dyspepsii (inhibitory protonové pumpy), bolesti kloubů (nesteroidní antirevmatika) atd.

Ve studii ARISTOTLE bylo zastoupení pacientů s polypragmazií skutečně vysoké, 76,5 procenta účastníků užívalo alespoň pět léků. Díky tomu bylo možno provést subanalýzu, ze které jednoznačně vyplývá, že apixaban je účinnější a bezpečnější než warfarin bez ohledu na počet současně užívaných léků.

Konkrétně apixaban oproti warfarinu snížil riziko CMP/SE o 14 procent (při současném užívání 0–5 léků), resp. o 24 procent (při současném užívání ≥ 9 léků), riziko závažných krvácení o 50 procent (0–5 léků), resp. o 16 procent (≥ 9 léků) a mortalitu ze všech příčin o 14 procent (0–5 léků), resp. o šest procent (≥ 9 léků).

Lékové interakce

Jak připomněl prof. Václavík, mechanismem interakcí všech NOAC je gastrointestinální resekrece přes transportér P‑glykoproteinu (P‑gp) po absorpci ve střevě. U NOAC tedy připadají v úvahu dva typy interakcí – buď inhibice, nebo indukce cytochromu P453A4 (CYP3A4) a P‑gp. Koncentraci NOAC mohou zvyšovat silné inhibitory CYP3A4 a P‑gp, naopak silné induktory P‑gp anebo CYP3A4 mohou plazmatické koncentrace NOAC redukovat.

Pro běžnou praxi však podle prof. Václavíka postačí znát, že plazmatickou koncentraci NOAC výrazně zvyšují amiodaron, verapamil, makrolidová antibiotika a antimykotika – zejména u posledně jmenovaných je třeba mít se opravdu velmi na pozoru.

Pacient s nízkou hmotností

Prof. Václavík zdůraznil, že vyšší účinnost apixabanu byla ve studiích konzistentní i u pacientů vážících méně než 60 kg, kteří měli díky němu i o významných 45 procent méně závažných krvácivých komplikací. Apixaban je tedy obecně vhodný i pro fragilní pacienty, u kterých není nutné a priori redukovat jeho dávku na 2× 2,5 mg denně. K tomu by se mělo přistupovat jen v indikovaných případech, tzn. při splnění nejméně dvou ze tří následujících kritérií: věk ≥ 80 roků, tělesná hmotnost ≤ 60 kg anebo kreatinin > 133 μmol/l.

Velmi obézní pacienti

Pro řešení dilemat u tohoto problému, o kterém se tak často nepřednáší, prof. Václavík doporučil zapamatovat si dvě zásady. U pacientů s FS nebo tromboembolickou nemocí s hmotností < 120 kg nebo s BMI < 40 podávat standardní dávkování NOAC. U pacientů > 120 kg nebo s BMI > 40 být obezřetní a pokusit se stanovit optimální koncentraci NOAC, nebo se jejich podávání vyhnout.

Dávkování NOAC podle renálních funkcí

Pacienti se závažnou poruchou renálních funkcí mají zvýšené riziko CMP i krváceni. Potěšující je, že vyšší účinnost a bezpečnost apixabanu oproti warfarinu je zachována i u pacientů s různým stupněm renální insuficience.

S klesající výkonností ledvin se zvyšuje expozice NOAC, proto by se měly jejich dávky v závislosti na renálních funkcích redukovat. Týká se to zejména chronického selhání ledvin stupně CKD4, při kterém je doporučeno pouze podávání „xabanů“ a výlučně v redukované dávce.

Prof. Václavík zdůraznil, že žádná z registračních studií s NOAC nezahrnula pacienty s CrCI < 25 ml/min. Existuje rovněž jen velmi málo důkazů o antikoagulační léčbě pacientů na hemodialýze, výsledky studie RENAL‑AF s apixabanem vs. warfarinem u těchto nemocných nebyly jednoznačné.

Nezbývá než počkat na výsledky probíhajících studií s NOAC u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění podstupujících hemodialýzu – AXADIA (apixaban vs. phenprocoumon) a STOP HARM (perorální antikoagulancia warfarin, apixaban a rivaroxaban vs. okluze ouška levé síně).

Zdroj: MT