UROGENITÁLNÍ NÁDORY
Nádory ze zárodečných buněk/testikulární nádory
Kvalita spermatu u mužů s diseminovaným tumorem varlat: vztah k repeticím CAG v genu pro androgenový receptor a k jednobodovým mutacím genu pro 5α-reduktázu
D. de Bruin, E. van Ieperen, E. G. J. M. Arts, H. J. Hoekstra, J. D. Dijck-Brouwer, C. Meijer, N. Zwart, I. P. Kema, I. J. de Jong, J. A. Gietema
University Medical Center Groningen, Groningen, Netherlands; University Medical Center Groningen, Groningen, Netherlands
Antilles; Department of Medical Oncology, University Medical Center Groningen, Groningen, Netherlands; Department of Urology, University Medical Center Groningen, Groningen, Netherlands
Východiska: Androgeny a normálně fungující androgenové receptory (AR) jsou zásadní podmínkou vývoje mužských pohlavních znaků a spermatogeneze. Polymorfi smy genů pro AR nebo pro 5α-reduktázu (SRD5A2) ovlivňují citlivost vůči androgenům a fertilitu. Výsledky uváděné v literatuře jsou rozporuplné. Pacienti s maligními tumory varlat (testicular cancers, TC) mají zhoršenou kvalitu spermatu. U mužů s diseminovaným TC je třeba hlouběji proniknout do patofyziologie pochodů ovlivňujících kvalitu spermatu závislou na androgenech. Autoři sledovali vliv počtu CAG repeticí v AR genu a jednobodových mutací (single nucleotide polymorphism, SNP) rs523349 v SRD5A2 genu na kvalitu spermatu u pacientů s diseminovaným TC.
Metody: Mezi lety 1995–2009 byla u 155 nemocných s diseminovaným TC (medián věku 25 let, rozmezí od 16 do 44 let) provedena kryoprezervace spermatu před zahájením chemoterapie a tito pacienti se zúčastnili farmakogenetické studie výsledků léčby. K dispozici byly údaje o kvalitě spermatu, hormonálním stavu a DNA pro genotypizaci. Kvalita spermatu byla vyjádřena jako celkový počet pohyblivých spermií v ejakulátu (VCM) (106): objem (ml) × koncentrace (106/ml) × podíl motility směrem vpřed. Autoři porovnali VCM u pacientů s různým počtem CAG repeticí a u nemocných s divokou formou genu SRD5A2 a SNP variantami (rs523349; TaqMan test).
Výsledky: Střední délka CAG repeticí byla 21 (rozmezí od 14 do 29). Byla zjištěna pozitivní korelace mezi VCM a počtem CAG repeticí (Rs = 0,189; p = 0,02). Všichni nemocní s délkou CAG repeticí menší než 18 měli VCM nižší než 20 × 106. Nebyl pozorován žádný vzájemný vztah mezi počtem CAG repeticí a koncentrací testosteronu (Rs = 0,040; p = 0,658) nebo estradiolu (Rs = 0,058; p = 0,529). Byla však nalezena negativní korelace mezi počtem CAG repeticí a koncentrací LH (Rs = -0,245; p < 0,01) a FSH (Rs = -0,253; p < 0,01). Prevalence divokého typu genu SRD5A2 byla 51 %, heterozygotní varianty SNP rs523349 36 % a homozygotní varianty 13 %. Mezi pacienty s divokou formou a variantami nebyl nalezen žádný statisticky významný rozdíl ve VCM (p = 0,374). Mezi oběma skupinami nebyl zjištěn významný rozdíl v koncentracích pohlavních hormonů. S variantami SNP rs523349 nebyly spjaty ani VCM, ani koncentrace pohlavních hormonů.
Závěry: Uvedené údaje ukazují, že kvalita spermatu u pacientů s diseminovaným TC má vztah ke změnám v genu pro AR.
Nádory ledvin
Axitinib vs. sorafenib v terapii 2. linie metastatického renálního karcinomu: výsledky klinické studie fáze III AXIS
B. I. Rini, B. Escudier, P. Tomczak, A. Kaprin, T. E. Hutson, C. Szczylik, J. C. Tarazi, B. Rosbrook, S. Kim, R. J. Motzer
Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Klinika Onkologii, Oddzial Chemioterapii, Poznan, Poland; Russian Oncology Centre, Moscow, Russia; Baylor Sammons Cancer Center-Texas Oncology PA, Dallas, TX; Wojskowy Instytut Medyczny, CSK MON Klinika Onkologii, Warszawa, Poland; Pfi zer Oncology, La Jolla, CA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY
Východiska: Axitinib je perorální, účinný a selektivní inhibitor receptorů 1, 2 a 3 pro VEGF. Tato randomizovaná, nezaslepená klinická studie fáze III srovnávala účinnost a bezpečnost axitinibu v porovnání se sorafenibem v terapii druhé linie u metastatického karcinomu ledvin (mRCC).
Metody: Do studie byli zařazeni pacienti se světlobuněčným renálním karcinomem, s progresí měřitelnou dle kritérií RECIST – jednalo se o pacienty předléčené jedním typem léčby (sunitinib, bevacizumab, temsirolimus nebo cytokiny), jejichž stav výkonnosti (PS) stanovený dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) byl 0 nebo 1. Pacienti byli stratifi kováni podle PS a předchozí terapie a následně randomizováni v poměru 1 : 1 do ramene s axitinibem v počáteční dávce 5 mg dvakrát denně; při dobré snášenlivosti bylo povoleno zvýšení dávky na 7 mg a dále na 10 mg dvakrát denně a do ramene se sorafenibem v dávce 400 mg dvakrát denně. Primárním sledovaným ukazatelem bylo přežití bez známek progrese onemocnění (progression-free survival, PFS) podle zaslepeného ne závislého radiologického přezkoumání. Studie měla 90% sílu pro detekci PFS v délce 7 měsíců vs. 5 měsíců odpovídající poměru rizik (hazard ratio, HR) ≤ 0,714 (celková jednostranná α = 0,025).
Výsledky: Ve studii bylo randomizováno 723 pacientů buďto do ramene s axitinibem (n = 361), nebo do ramene se sorafenibem (n = 362). Vstupní charakteristiky nemocných zahrnovaly medián věku 61 let, 72% podíl mužů, 76% podíl bělochů a 55% podíl pacientů s PS 0. Předchozí léčba zahrnovala u 54 % nemocných režim se sunitinibem, u 35 % režim s cytokiny, u 8 % s bevacizumabem a u 3 % režim obsahující temsirolimus. Střední délka PFS byla 6,7 měsíce (95% CI 6,3–8,6) v rameni s axitinibem a 4,7 měsíce (4,6–5,6) v rameni se sorafenibem, přičemž HR bylo 0,665 (p < 0,0001). Výsledky PFS vyzněly ve prospěch axitinibu jak v podskupině s předchozí terapií cytokiny (12,1 vs. 6,5 měsíce; p < 0,0001), tak v podskupině s předcházející léčbou sunitinibem (4,8 vs. 3,4 měsíce; p = 0,0107). Míry objektivních léčebných odpovědí byly 19,4 % v rameni s axitinibem a 9,4 % v rameni se sorafenibem (p = 0,0001). Obvyklé nežádoucí účinky (adverse event, AE) vyskytující se častěji při léčbě axitinibem v porovnání se sorafenibem zahrnovaly hypertenzi (40 % vs. 29 %, všechny stupně), únavu (39 % vs. 32 %), dysfonii (31 % vs. 14 %) a hypothyreózu (19 % vs. 8 %). Nežádoucí účinky s častějším výskytem při terapii sorafenibem zahrnovaly palmoplantární erytrodysestezii (27 % vs. 51 %), exantém (13 % vs. 32 %), alopecii (4 % vs. 32 %) a anémii (4 % vs. 12 %).
Závěry: Léčba axitinibem v druhé linii u mRCC prokázala v porovnání se sorafenibem významně delší PFS a vyšší míru objektivních odpovědí se současně přijatelným bezpečnostním profilem.
Pacienty hodnocené výsledky v klinické studii fáze III AXIS sledující axitinib v porovnání se sorafenibem v terapii druhé linie u metastatického karcinomu ledvin
D. Cella, B. Escudier, B. I. Rini, C. Chen, H. Bhattacharyya, J. C. Tarazi, B. Rosbrook, S. Kim, R. J. Motzer
Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University, Chicago, IL; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH; Pfi zer Inc., New York, NY; Pfi zer Oncology, La Jolla, CA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY
Východiska: Výsledky globální randomizované studie fáze III sledující axitinib vs. sorafenib v terapii druhé linie u metastatického karcinomu (mRCC) (Rini et al., ASCO 2011) prokázaly, že axitinib v primárním sledovaném parametru, jímž bylo přežití bez známek progrese onemocnění (progression-free survival, PFS), předčil sorafenib (6,7 vs. 4,7 měsíců; HR 0,665; p < 0,0001). Sekundárními sledovanými parametry byly pacienty hodnocené specifi cky renální symptomy a funkční posouzení.
Metody: Celkem bylo randomizováno 723 pacientů do ramene s axitinibem v dávce 5 mg dvakrát denně a do ramene se sorafenibem v dávce 400 mg dvakrát denně. Dotazníky (Functional Assessment of Cancer Th erapy-Kidney Cancer Symptom Index [FKSI-15] a jeho modul týkající se příznaků ve vztahu k onemocnění [disease -related symptoms, FKSI-DRS]) byly pacientům předány prvního dne prvního cyklu před aplikací léčiva, dále každé čtyři týdny v průběhu studie, při ukončení protokolární terapie/odstoupení ze studie a 28 dní po poslední dávce. Předem určené statistické metody zahrnovaly analýzu dat opakovaných měření s využitím modelu smíšených efektů a analýzu doby do zhoršení stavu (time to deterioration, TTD) s využitím metod hodnocení přežití. TTD byla defi nována jako složený cílový parametr tvořený úmrtím/progresí/zhoršením skóre FKSI podle toho, k čemu došlo nejdříve. Klinicky významné změny skóre FKSI-15 a FKSI-DRS byly předem defi novány jako opakovaný pokles o 5 a více bodů, resp. o 3 a více bodů.
Výsledky: Míra vyplňování dotazníků v průběhu léčby se pohybovala kolem 90 %. Celkové odhadované průměry skóre FKSI-15 a FKSI-DRS v modelech smíšených efektů byly mezi oběma léčebnými rameny podobné. Složený cílový parametr TTD vykázal s využitím dotazníků FKSI-15 nebo FKSI-DRS 25% snížení rizika při léčbě axitinibem v porovnání se sorafenibem (p = 0,0001 pro obě srovnání; tab.).
Závěry: U nemocných podstupujících druhou linii léčby pro mRCC byly pacienty hodnocené výsledky při terapii axitinibem srovnatelné s výsledky při terapii sorafenibem. Přínos ve formě prodloužení PFS, který prokázala léčba axitinibem, byl provázen oddálením zhoršení příznaků mRCC, progrese nebo úmrtí ve srovnání se sorafenibem.
Neintervenční studie everolimu u metastatického renálního karcinomu po léčbě jedním VEGFR-TKI: výsledky předem plánované interim analýzy prospektivní studie
L. Bergmann, U. Kube, M. Kindler, T. Koepke, G. Steiner, J. Janssen, S. Fries, P. Goebell, A. Jakob, T. Steiner, M. D. Staehler, F. Overkamp, M. Albrecht, C. Doehn
Department of Medicine, Hematology/Oncology, and University Cancer Center Frankfurt, Frankfurt, Germany; Private Practice, Chemnitz, Germany; Onkologische Schwerpunktpraxis, Berlin, Germany; University Hospital of Muenster, Muenster, Germany; Department of Urology, Hospital Meiningen, Meiningen, Germany; Private Practice, Westerstede, Germany; Outpatient Center for Oncology, Bamberg, Germany; Department of Urology, University Hospital Erlangen, Erlangen, Germany; Private Practice, Offenburg, Germany; Department of Urology, Helios Hospital, Erfurt, Germany; University Hospital Grosshadern, Munich, Germany; Medical Practice for Oncology and Hematology, Recklinghausen, Germany; Novartis Pharma GmbH, Nuremberg, Germany; University of Lubeck Medical School, Luebeck, Germany
Východiska: Everolimus (EVE, Afi nitor) byl schválen pro léčbu pacientů s metastatickým renálním karcinomem (metastatic renal cell cancer, mRCC) po selhání terapie cílené proti VEGF. Zatím jsou však k dispozici pouze omezené údaje o EVE po selhání jednoho VEGFR-TKI. V této práci podáváme první popis prospektivních výsledků o použití EVE po selhání prvního VEGFR-TKI.
Metody: Byla zahájena prospektivní neintervenční studie léčby mRCC po selhání 1 VEGFR-TKI s cílem popsat účinnost EVE. Po zařazení 100 pacientů a jejich sledování po dobu ≥ 3 měsíců byla provedena předem plánovaná předběžná analýza.
Výsledky: Celkem 59 center v Německu zařadilo mezi srpnem 2009 a červencem 2010 113 pacientů, kteří byli sledováni po dobu s mediánem 116 dnů. Medián věku byl 67 let, medián KPI byl 80 % a 88 % nemocných podstoupilo nefrektomii. Většina pacientů byla v minulosti léčena sunitinibem (78 %). Jako další předchozí terapie byl použit sorafenib, cytokiny a bevacizumab. Celkové trvání předchozího léčení bylo 15 měsíců. Medián počtu metastázami postižených orgánů byl 2. Údaje o léčení EVE byly dostupné u 99 pacientů. Ke dni určeném jako hraniční pro předběžnou analýzu opustilo tuto studii 47 z nich z následujících důvodů: progrese onemocnění (25), úmrtí (9), nežádoucí příhody (7) a přání pacienta (6). Medián doby do progrese (time to pro gression, TTP) pro EVE byl 9,7 měsíce (95% CI 6 měsíců; nedosaženo). Hodnocení bezpečnosti potvrdilo známý profi l EVE, a to při 230 hlášených nežádoucích příhodách. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími lékovými reakcemi (> 5% incidence pro každou z nich) byly anémie, pruritus, únava, dušnost a průjem všech stupňů. U 9 pacientů bylo nezbytné přerušit léčení na 5–39 dnů. Lékaři provádějící léčení popsali vysoký stupeň dodržování léčebného režimu (compliance; 80–100 %) a příznivý profi l snášenlivosti EVE.
Závěry: Tato studie EVE u mRCC přináší první prospektivně získané údaje o použití EVE po selhání jednoho VEGFR-TKI při běžném použití. Potvrzuje dřívější sdělení o delší TTP u méně předléčených pacientů ve srovnání s populací hodnocenou v hlavní studii. Výsledky podporují použití EVE jako léčebného standardu po selhání jednoho VEGFR-TKI.
Konečné výsledky mezinárodního „EA (expanded- -access) programu pro everolimus“ u pacientů s pokročilým renálním karcinomem s progresí po předchozí léčbě inhibitorem tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFr-TKI)
V. Grünwald, P. I. Karakiewicz, S. E. Bavbek, K. Miller, J. H. Machiels, S. Lee, J. M. G. Larkin, P. Bono, S. Y. Rha, D. E. Castellano, C. U. Blank, J. J. Knox, R. Hawkins, R. R. Yuan, M. Rosamilia, J. L. Booth, I. Bodrogi, v zastoupení Skupiny studie REACT
Clinic for Hematology, Hemostasis, Oncology, and Stem Cell Transplantation, Hannover Medical School, Hannover, Germany; Cancer Prognostics and Health Outcomes Unit, University of Montreal Health Center, Montreal, QC, Canada; Istanbul University Oncology Institute, Istanbul, Turkey; Department of Urology, Charité Universitätsmedizin, Berlin, Germany; Cancer Center, Université Catholique de Louvain, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Brussels, Belgium; Department of Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; Urology Unit, Royal Marsden Hospital, London, United Kingdom; Helsinki University Hospital, Helsinki, Finland; Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Seoul, South Korea; Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain; NKI-AVL, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands; Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada; Christie Hospital NHS Trust, Manchester, United Kingdom; Global Clinical Development, Novartis Oncology Pharmaceuticals, Florham Park, NJ; Novartis Oncology Pharmaceuticals, Florham Park, NJ; National Institute of Oncology, Budapest, Hungary
Východisko: Studie fáze III RECORD-1 zjistila, že everolimus je jediný lék s prokazatelným přínosem u pacientů s metastatickým renálním karcinomem (metastatic renal cell carcinoma, mRCC), u nichž selhala počáteční terapie VEGFr-TKI. Everolimus, inhibitor mTOR (mammalian target of rapamycin – cílové místo rapamycinu u savců), vedl k více než dvojnásobnému prodloužení přežití bez progrese oproti placebu: z 1,9 měsíce na 4,9 měsíce. Studie REACT (RAD001 Expanded Access Clinical Trial in RCC) byla zahájena jako reakce na neřešenou potřebu léčby pacientů s mRCC po selhání počáteční terapie VEGFr-TKI, s cílem poskytnout everolimus ještě před schválením regulačním orgánem a jeho komerční dostupností.
Metody: REACT byla otevřená mezinárodní klinická studie typu expanded access („rozšířený přístup k léčbě“) (Clinicaltrials. gov: NCT00655252). Vhodní pacienti měli měřitelné nebo neměřitelné léze jakéhokoli histologického typu, nesnášeli terapii VEGFr-TKI nebo u nich v jejím průběhu došlo k progresi, měli výkonnostní stav dle Karnofského se skóre ≥ 70 % a dostatečnou funkci kostní dřeně, jater a ledvin. Pacienti dostávali everolimus v dávce 10 mg denně při možnosti úpravy dávek a dávkovacího schématu podle toxicity. Primárním cílem REACT bylo zhodnotit dlouhodobou bezpečnost everolimu u pacientů s mRCC stanovenou na základě celkové incidence nežádoucích účinků 3./4. stupně nebo závažných nežádoucích účinků. Odpověď nádoru na everolimus byla rovněž hodnocena podle kritérií RECIST.
Výsledky: Celkem bylo zařazeno 1 367 pacientů z 34 zemí. Zjištěné údaje o bezpečnosti a odpovědi nádoru byly stejné jako v RECORD-1. Nejčastěji hlášené nežádoucí příhody 3./4. stupně byly anémie (13,4 %), únava (6,7 %) a dušnost (6,4 %) a nejčastější závažné nežádoucí příhody byly dušnost (5,0 %), pneumonie (4,7 %) a anémie (4,1 %). Medián podané dávky byl 10,0 mg denně; relativní dávková intenzita se u 68,9 % pacientů pohybovala v rozpětí od 0,90 do 1,10.
Závěry: Studie REACT hodnotila bezpečnost a snášenlivost everolimu u větší populace pacientů než kontrolovaná studie RECORD-1. Everolimus byl dobře snášen, bez problémů z hlediska bezpečnosti a při málo častém snižování dávek/přerušování léčby u většiny pacientů.
Souhrnná analýza účinnosti a bezpečnosti léčby sunitinibem u starších pacientů s metastatickým karcinomem ledvin
T. E. Hutson, R. M. Bukowski, B. I. Rini, M. E. Gore, J. M. G. Larkin, R. A. Figlin, C. H. Barrios, B. Escudier, X. Lin, K. D. Fly, B. Martell, E. Matczak, R. J. Motzer
Baylor Sammons Cancer Center-Texas Oncology PA, Dallas, TX; Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH; Royal Marsden Hospital, London, United Kingdom; Urology Unit, Royal Marsden Hospital, London, United Kingdom; Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; PUCRS School of Medicine, Porto Alegre, Brazil; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Pfi zer Oncology, La Jolla, CA; Pfi zer Oncology, New London, CT; Pfi zer Oncology, New York, NY; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY
Východiska: Sunitinib je v mnoha zemích světa schválen pro terapii metastatického karcinomu ledvin (metastatic renal cell cancer, mRCC), kdy prokázal účinnost a dobrou toleranci jak v první, tak ve druhé linii. Na tomto místě uvádějí autoři výsledky retrospektivní analýzy účinnosti bezpečnosti sunitinibu i vlivu věku na léčbu pacientů s mRCC ze šesti klinických studií.
Metody: Analýzy zahrnovaly souhrnná data získaná od 1 059 pacientů léčených sunitinibem v monoterapii ve schváleném schématu 50 mg/den po čtyři týdny s následnou dvoutýdenní přestávkou (n = 689; 65 %) nebo v kontinuálním denním podávání v dávce 37,5 mg (n = 370; 35 %), a to jak v rámci první (n = 783; 74 %), tak v rámci druhé linie (n = 276; 26 %). Střední délky přežití bez známek progrese onemocnění (progression-free survival, PFS) a celkového přežití (overall survival, OS) byly stanoveny Kaplanovou- Meierovou metodou a porovnány mezi skupinou pacientů ve věku < 70 let a skupinou ve věku ≥ 70 let pomocí log-rank testu. Porovnány byly rovněž míry výskytu nežádoucích účinků (adverse event, AE).
Výsledky: Z 1 059 pacientů bylo 857 nemocných (81 %) ve věku < 70 let s mediánem 57 let a 202 (19 %) ve věku ≥ 70 let s mediánem 73 let. V první skupině bylo 73 % mužů a ve druhé pak 59 %, ale jinak byly vstupní charakteristiky podobné. Střední délka PFS byla v obou skupinách podobná (9,0 vs. 10,9 měsíce; HR 0,85; 95% CI 0,70–1,02; p = 0,0830), stejně jako střední délka OS (23,3 vs. 23,7 měsíce; HR 0,94; 95% CI 0,76–1,15; p = 0,5441). Navíc byla účinnost podle věku podobná bez ohledu na linii léčby. Střední délka PFS byla u pacientů ve věku < 70 let léčených v první linii 9,9 měsíce (95% CI; 8,3–10,7) v porovnání s 11,0 měsíci (95% CI; 9,0–14,7) u nemocných ve věku ≥ 70 let; pro OS pak byly tyto hodnoty 23,5 měsíce (95% CI 21,1–27,6) vs. 25,5 měsíce (95% CI 21,6–38,4). Ve druhé linii léčby byla potom střední délka PFS pro uvedené skupiny 8,1 měsíce (95% CI 7,8–8,7) vs. 8,4 měsíce (95% CI 6,3–14,2) a OS 20,1 měsíce (95% CI 16,2–25,0) vs. 15,8 měsíce (95% CI 13,7–23,9). Většina AE ve vztahu k léčbě se vyskytla s podobnou mírou v obou skupinách, avšak některé AE byly signifi kantně méně časté u nemocných ve věku < 70 let v porovnání s pacienty ve věku ≥ 70 let, přičemž tyto AE zahrnovaly únavu (59 % vs. 69 %), snížení chuti k jídlu/pokles hmotnosti (29 % vs. 53 %), kašel (20 % vs. 29 %), periferní otoky (17 % vs. 27 %), anémii (17 % vs. 25 %) a trombocytopenii (16 % vs. 25 %; všechna p < 0,05). Výskyt palmoplantární erytrodysestezie byl častější u mladších pacientů (32 % vs. 24 %; p < 0,05).
Závěry: Účinnost terapie sunitinibem byla u starších nemocných s mRCC srovnatelná, přičemž tito pacienti měli z léčby podobný prospěch jako mladší jedinci, a to bez ohledu na linii léčby. Profi ly AE byly rovněž podobné, ačkoli některé AE se u starších nemocných vyskytovaly častěji.
Analýza vztahu mezi stavem výkonnosti (performance status, PS) dle Karnofského (KPS) a odpovědí nádoru ve studii fáze III RECORD-1 u pacientů s pokročilým mRCC léčených everolimem
C. Porta, B. Escudier, T. E. Hutson, R. A. Figlin, E. Calvo, V. Grünwald, S. Osanto, A. Ravaud, A. Panneerselvam, J. J. Knox, R. J. Motzer
IRCCS Policlinico San Matteo, Medicina Interna ed Oncologia Medica, Pavia, Italy; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Baylor Sammons Cancer Center-Texas Oncology PA, Dallas, TX; Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; Division of Medical Oncology, Hospital Universitario Madrid Norte Sanchinarro, Madrid, Spain; Clinic for Hematology, Hemostasis, Oncology, and Stem Cell Transplantation, Hannover Medical School, Hannover, Germany; Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands; Hôpital Saint-André CHU, Bordeaux, France; Novartis Oncology Biometrics and Data Management, Florham Park, NJ; Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY
Východisko: Ve studii fáze III RECORD-1 u pacientů s metastatickým RCC, u nichž selhala počáteční léčba sunitinibem nebo sorafenibem, snížil everolimus zátěž nádorem u 47 % pacientů (vs. u 10 % v rameni placeba). Za povšimnutí stojí, že everolimus prodloužil také dobu do zhoršení KPS (≥10 %) (5,78 vs. 3,84 měsíce). Tato retrospektivní analýza RECORD-1 sleduje cíl podrobněji prozkoumat vztah mezi zhoršením KPS a odpovědí (měřenou jako nejlepší procentní změna velikosti nádoru, nejlepší celková odpověď a přežití bez progrese [progression-free survival, PFS]).
Metody: Vhodní pacienti měli vstupní KPS ≥ 70 % a mRCC s měřitelnými lézemi, který progredoval při počáteční léčbě sunitinibem nebo sorafenibem. Pacienti dostávali everolimus v dávce 10 mg denně (n = 277) nebo placebo (n = 139) plus nejlepší podpůrnou péči. Odpověď nádoru byla hodnocena centrální komisí podle kritérií RECIST. KPS byl stanoven při vstupu, vždy 1. den všech 28denních cyklů a na konci léčení ve studii.
Výsledky: Průměrný vstupní KPS všech pacientů byl 88 %. Na konci studie měli pacienti léčení everolimem menší zhoršení KPS než pacienti v rameni placeba (průměrná hodnota ΔKPS = −8,08 vs. −13,09; p = 0,025). Pacienti v obou ramenech, kteří dosáhli částečné odpovědi (partial response, PR; n = 5) nebo stabilního onemocnění (stable disease, SD; n = 229), měli menší zhoršení KPS než pacienti s progresivním onemocněním (progressive disease, PD; n = 131): průměrná hodnota ΔKPS = −2,00, −7,03, resp. −14,50; p = 0.002 pro SD vs. PD. U pacientů léčených everolimem však nebyla zjištěna korelace změny KPS s nejlepší procentní změnou velikosti nádoru (Pearsonův koefi cient korelace 0,050; p = 0,489), což svědčí pro možnost, že everolimus by mohl příznivě ovlivnit KPS dokonce i u pacientů, u nichž došlo k minimálnímu nebo žádnému ústupu zatížení nádorem. V podskupině pacientů bez zhoršení KPS na konci léčby ve studii (ΔKPS ≥ 0) vedl everolimus k významnému prodloužení PFS vs. placebo (4,90 vs. 3,48 měsíce; HR 0,44; p < 0,001).
Závěry: Ve studii RECORD-1 vedl everolimus k pozdějšímu a méně výraznému zhoršení KPS než placebo. Kromě toho byl everolimus ve srovnání s placebem spojen s delším PFS u pacientů se stabilním KPS. Tyto výsledky jsou dalším důkazem pro účinnost a snášenlivost everolimu u pacientů s mRCC, u nichž došlo k selhání počáteční léčby sunitinibem nebo sorafenibem.
---
zdroj: Journal of Clinical Oncology
Zdroj: Journal of Clinical Oncology
