Úspěšná pětiletka inhibice IL‑12/23 v léčbě Crohnovy nemoci v praxi

Snížení potřeby užívání kortikosteroidů, objektivní hodnocení odpovědi, včasná eskalace léčby a volba mezi biologickými léky s odlišným mechanismem účinku – to je čtvero přikázání dnešního managementu idiopatických střevních zánětů.

Jak v průběhu satelitního sympozia podpořeného společností Janssen, které bylo součástí letošního kongresu UEG Week Virtual 2020, připomněl dr. Tim Raine z Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Velká Británie, dlouhodobé užívání kortikosteroidů je (nejen) u pacientů s idiopatickými střevními záněty (inflammatory bowel disease, IBD) spojeno s vyšší mortalitou i morbiditou. Vyšší je i riziko závažných infekcí, což nepříznivě přispívá ke kumulaci komplikací při dlouhodobém podávaní konvenčních i biologických léků modifikujících chorobu.

Na datech z nedávné studie (Ghosh et al., 2019) dokumentoval dr. Raine nelichotivé zjištění, že gastroenterologové v praxi mají tendenci celkový objem indikovaných kortikosteroidů poněkud podceňovat – ve zmíněné studii se výrazně neshodli se svými pacienty v odhadu předepsaných kortikosteroidů za posledních 12 měsíců, přičemž udávali obecně nižší dávky, než které deklarovali nemocní.

Ve věci potřeby objektivního hodnocení odpovědi na léčbu připomněl dr. Raine výsledky Colombelovy studie publikované v roce 2018. Léčba inhibitorem tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) adalimumabem dávkovaným podle změny Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) přinesla lepší výsledky vyjádřené mírou slizničního hojení než standardní dávkování.

Za zmínku stojí i studie TAXIT zkoušející podávání anti‑TNF léčby podle farmakokinetiky s monitoringem sérových koncentrací účinné látky. Na jedné straně neprokázala, že by pacienti s IBD měli z takto těsné kontroly farmakokinetiky obecně významný prospěch. Na straně druhé ale ukázala, že eskalace infliximabu u těch pacientů, kteří podle výsledků monitoringu užívali suboptimální dávku, signifikantně zlepšila jejich výsledky (platí pro nemocné s Crohnovou nemocí, u těch s ulcerózní kolitidou nebyl výsledek statisticky významný).

Stejně jako u jiných autoimunitních zánětlivých onemocnění se hledají i u Crohnovy nemoci cesty, jak v praxi využít konceptu T2T (treat‑to‑ ‑target, tzn. léčby k cíli). Ve studii STARDUST s inhibitorem interleukinu 12/23 (IL‑12/23) ustekinumabem bylo poprvé zvoleno endoskopické hodnocení v 16. týdnu pro rozhodování o eskalaci léčby. Výsledky sice nebyly statisticky významné, nicméně numerický trend svědčí ve prospěch T2T s využitím endoskopických výsledků jako přinejmenším vhodného doplňku v klinické praxi.

Pokud jde o třetí přikázání, tedy včasnou eskalaci léčby, dr. Raine připomněl důkazy z Ohovy publikace z roku 2017, podle kterých má promeškání vhodného okamžiku dlouhodobé následky – v následujících dvaceti letech se projevily zejména v podobě vyšší potřeby chirurgických výkonů. Ostatně, ve studii REACT, jejíž výsledky se v roce 2017 staly podkladem pro nový algoritmus léčby Crohnovy nemoci, bylo u pacientů, kteří byli včas převedeni z monoterapie na kombinovanou imunomodulační léčbu, méně komplikací, hospitalizací i operací.

S tím úzce souvisí i poslední bod, který zdůraznil dr. Raine, tj. volba biologické léčby s jiným mechanismem účinku, než je anti‑TNF. Aktuálně jsou k dispozici vedolizumab (protilátka proti integrinu α4β7) a již zmíněný ustekinumab. Dr. Joana Torresová z Hospital Beatriz Ângelo, Loures, Portugalsko, která byla další přednášející sympozia, konstatovala, že nové terapeutické modality přinášejí i nové aspekty do klinického rozhodování o volbě vhodné léčby, zejména po předchozím selhání anti‑TNF. V tomto ohledu neexistují žádné přímé srovnávací studie mezi vedolizumabem a ustekinumabem. Zato jsou k dispozici data z reálné klinické praxe obsažená v ICC Prospective Registry. Jejich regresní analýzou vychází vyšší míra pacientů s Crohnovou nemocí, kteří po selhání inhibitoru TNFα po 52 týdnech nové léčby dosáhli remise bez potřeby podávání kortikosteroidů s ustekinumabem (46 %) oproti vedolizumabu (27 %), p = 0,004. Podobně ve prospěch ustekinumabu vychází i dosažení biochemické remise (35 % vs. 19 %; p = 0,025) nebo klinické i biochemické remise současně (23 % vs. 10 %; p = 0,011).

Prodloužení studie IM‑UNITI přináší dlouhodobou jistotu

Ustekinumab (Stelara/Janssen) je plně humánní IgG1κ monoklonální protilátka, která se váže se sdílenou specificitou na protein p40, podjednotku společnou interleukinům 12 a 23. Tím brání jejich navázání na receptor IL‑12Rβ1 exprimovaný na povrchu imunitních buněk.

IL‑12 a IL‑23 jsou cytokiny, které jsou secernovány aktivovanými buňkami prezentujícími antigen, jako jsou makrofágy a dendritické buňky. IL‑12 a IL‑23 stimulují NK (natural killer, přirození zabíječi) buňky a indukují diferenciaci a aktivaci CD4+ T buněk naTh1 a Th17 buňky.

Ve studii IM‑UNITI u středně závažné a závažné Crohnovy nemoci dosáhlo na konci zaslepené fáze (v 52. týdnu po osmi týdnech indukční a 44 týdnech udržovací léčby ustekinumabem) remise bez potřeby podávání kortikosteroidů 53 procent pacientů s ustekinumabem aplikovaným subkutánně v dávce 90 mg každých osm týdnů (q8w) a téměř 49 procent pacientů s dávkou 90 mg každých 12 týdnů (q12w).

Po odslepení mohli všichni pacienti ze studie IM‑UNITI vstoupit do jejího prodlouženého otevřeného sledování. Výsledky dosažené po pěti letech, které byly prvně prezentovány právě v průběhu UEG Week Virtual 2020, ukazují, že se subkutánním ustekinumabem 90 mg q8w si v 252. týdnu udrželo léčebnou odpověď (snížení CDAI o ≥ 100 oproti vstupní hodnotě nebo CDAI < 150) více než 57 procent pacientů. V klinické remisi jich setrvávalo 55 procent, z toho v 93 procentech se jednalo o remisi bez potřeby podávání kortikosteroidů. Pouze pět procent pacientů vyvinulo v průběhu pětiletého sledování protilátky proti ustekinumabu.

Velmi příznivé byly i bezpečnostní výsledky dlouhodobého sledování. Výskyt nežádoucích účinků při léčbě ustekinumabem byl v průběhu celých pěti let srovnatelný s placebem a většina jich byla jen mírných. Míra incidence závažných nežádoucích účinků s ustekinubamem dosáhla 17,3/100 pacientoroků (20,4/100 pacientoroků s placebem) a závažných infekcí 3,5/100 pacientoroků (3,8/100 pacientoroků s placebem). Neprojevily se žádné nové, dosud nepopsané bezpečnostní signály.

Míru dosažení remise bez potřeby podávání kortikosteroidů i jejího dlouhodobého udržení v prodloužené fázi studie IM‑UNITI ocenila dr. Torresová jako jeden z nejdůležitějších výsledků ustekinumabu. Ovšem možná ještě důležitější je podle ní dlouhodobě prokázaná bezpečnost – data z pětiletého prodlouženého sledování pacientů ze studie IM‑UNITI totiž přesně zapadají do „real world“ poznatků o bezpečnosti ustekinumabu dlouhodobě podávaného nemocným s psoriázou či psoriatickou artritidou.

Zdroj: MT