Uzlinové syndromy – zaměřeno na Castlemanovu chorobu

Castlemanova choroba představuje vzácné onemocnění vyžadující multidisciplinární přístup. Terapie se řídí dle typu a závažnosti projevů choroby u konkrétního pacienta. Nezbytnou podmínkou správného stanovení diagnózy je celá řada klinických a paraklinických vyšetření včetně biopsie lymfatické uzliny.

Castlemanova choroba (CD, angiofolikulární hyperplazie lymfatických uzlin) představuje heterogenní skupinu vzácných lymfoproliferativních onemocnění, která mají společné histopatologické rysy. Poprvé byla popsána americkým patologem Benjaminem Castlemanem z Massachusetts v roce 1956. V polovině 80. let minulého století byla CD rozdělena na dva typy – na unicentrickou (UCD) a multicentrickou (MCD). UCD se projevuje postižením jedné zvětšené uzliny či jednoho postiženého regionu lymfatických uzlin. MCD pak zahrnuje postižení více regionů lymfatických uzlin. Již na začátku epidemie HIV (virus lidské imunodeficience) byla pozorována možná asociace mezi MCD a HIV infekcí, nicméně později bylo prokázáno, že většina MCD HIV pozitivních pacientů má zároveň probíhající infekci lidským herpes virem 8 (HHV‑8). Právě HHV‑8 se ukázal jako jeden z klíčových virů podílejících se na vzniku MCD u imunokompromitovaných pacientů. Byl rovněž pozorován překryv mezi syndromem POEMS (P – polyneuropatie, O – organomegalie, E – endokrinopatie, M – monoklonální gamapatie, S – „skin“ kožní léze), vzácným onemocněním patřícím do skupiny plazmocelulárních dyskrazií, a MCD. Idiopatickou MCD (iMCD) nebo také HHV‑8 negativní MCD popsali Takei et al. v roce 2010 na základě pozorování společných laboratorních abnormalit a klinických příznaků ve sledované skupině pacientů. Syndrom byl pojmenován TAFRO (T – trombocytopenie, A – ascites, F – myelofibróza, R – renální postižení, O – organomegalie). Mezinárodní pracovní skupina pro Castlemanovu chorobu (Castleman Disease Collaborative Network – CDCN) navrhla klasifikační systém pro CD při zachování základního rozdělení UCD a MCD. MCD byla rozdělena podle předpokládané etiologie na MCD asociovanou s HHV‑8 (s HIV+ a HIV–), POEMS asociovanou MCD a iMCD (rozdělenou dle fenotypu na iMCD‑TAFRO a jinak nespecifikovanou iMCD – iMCD‑NOS). Terapie CD se opírá o unikátní vlastnosti jednotlivých subtypů onemocnění. Radikální odstranění postižené uzliny/uzlin u UCD bývá často kurativní metodou; tam, kde nelze stav řešit chirurgicky, záleží na projevech onemocnění. U asymptomatických jedinců je dostačující observace, při manifestaci pak připadají v úvahu inhibitory IL‑6. Situace je odlišná u MCD vzhledem k její heterogenitě – zde se pak uplatňují mimo jiné i onkologické terapeutické režimy.

Epidemiologická data stran CD jsou velmi kusá. Odhaduje se, že v USA je ročně diagnostikováno okolo 6 500–7 700 nových případů CD; z toho je přibližně 4 900‑5 900 případů UCD (16–19 nemocných na 1 000 000 obyvatel). Zdá se, že MCD je častější než UCD a MCD asociovaná s HHV‑8 je raritní. Epidemiologické údaje pro českou populaci nejsou dostupné. Výskyt UCD je mírně vyšší u žen než u mužů, u MCD převažují muži nad ženami.

Histologie jako nutná podmínka

Histologické vyšetření lymfatické uzliny je nezbytné pro diagnózu CD včetně všech subtypů. Lokalizace vhodné uzliny k histologickému vyšetření je nezbytná ke správnému stanovení diagnózy, obzvláště při podezření na UCD. Histologická klasifikace zahrnuje hyalinně vaskulární typ s regresivně změněnými zárodečnými centry, plazmocelulární typ s difuzním zmnožením plazmatických buněk v interfolikulárních prostorech s produkcí polyklonálních imunoglobulinů a konečně smíšený typ.

Klinické spektrum manifestací je velmi široké, od postupného zvětšování uzlin bez přítomnosti příznaků či pouze s mírnými příznaky až po akutní nástup život ohrožujícího stavu vedoucího k multiorgánovému selhávání. Symptomy CD mohou často splývat s příznaky jiných onemocnění. Klinické příznaky nestačí ke stanovení diagnózy CD. Diagnózu CD lze stanovit pouze na základě histologického nálezu odpovídajícího CD. Obzvláště u UCD je nutné identifikovat vhodnou lymfatickou uzlinu k odběru. Lokalizaci usnadňuje vyšetření prostřednictvím PET/CT, kdy je k odběru nejvhodnější uzlina s maximální akumulací fluorodeoxyglukózy (highest standardized uptake value – SUV). Mezi jednotlivými subtypy CD (UCD, HHV‑8 MCD, iMCD, POEMS MCD) není rozdíl mezi SUVmax, jehož hodnota se pohybuje obvykle mezi 3 až 8. Vyšší hodnoty svědčí spíše pro přítomnost lymfomu než CD. CT, MR a sonografie jsou dalšími zobrazovacími metodami využívanými u diagnostiky a terapie CD.

UCD

Pacienti s UCD bývají většinou asymptomatičtí, nález zvětšené lymfatické uzliny je náhodný při klinickém vyšetření či v rámci vyšetření zobrazovacími metodami z jiné indikace. UCD obvykle postihuje pouze jednu uzlinu, eventuálně region; pokud je přítomna vícečetná lymfadenopatie, je třeba pomýšlet na jiné formy CD. Část pacientů s UCD může v důsledku útlaku vykazovat kompresní symptomy, obzvláště pokud jsou komprimovány uretery či dýchací cesty. Vzácně mohou být u pacientů s UCD přítomny systémové příznaky – např. febrilie > 38 °C, noční pocení, únava, váhový úbytek, hepatosplenomegalie, retence tekutin (periferní otoky, fluidothorax, ascites), kožní eflorescence či lymfocytární intersticiální pneumonitida (LIP). Systémové příznaky bývají přítomny u nemocných s neresekabilním pokročilým onemocněním bez rozdílu histopatologického subtypu. Pacienti s převažujícím plazmocelulárním typem histologického nálezu (10–30 %) jsou náchylnější k systémovým příznakům, zatímco nemocní s hyalinně vaskulárním typem (70–90 %) mají spíše příznaky v rámci komprese přilehlých struktur. Mezi nejčastější lokalizace lymfatické uzliny v rámci UCD patří mediastinum, krk, břicho a pánev, ale lokalizace může být prakticky kdekoli. Rovněž byly popsány velmi vzácné případy postižení solidních orgánů – nejčastěji parotických žláz, u kterých se zvažuje možný původ v intraparotických lymfatických uzlinách. Laboratorní nálezy bývají většinou bez výraznějších abnormalit, nicméně může být přítomna anémie, hypergamaglobulinémie, zvýšená sedimentace erytrocytů (FW). Vzácně se mohou vyskytnout závažné plicní komplikace, polyneuropatie, paraneoplastický pemfigus či autoimunitní hemolytická anémie. Vždy je nutné při rozvoji systémových příznaků pomýšlet i na jiné formy CD.

Terapie UCD – dosud nebylo publikováno randomizované klinické sledování zaměřené na terapii UCD. Jednou z hlavních příčin se zdá být velmi vzácný výskyt tohoto onemocnění, tudíž údaje o terapii pocházejí ze systematických analýz dostupné literatury, sérií případů a kazuistických sdělení, podle kterých skupina CNCD vypracovala doporučení pro terapii jednotlivých forem CD. Základním terapeutickým postupem u UCD je chirurgické odstranění postižené lymfatické tkáně všude tam, kde je to možné. Kompletní chirurgická excize je ve většině případů kurativním řešením s normalizací klinických a laboratorních nálezů. Pokud není chirurgické řešení možné, přichází v úvahu radioterapie, embolizace nebo neoadjuvatní terapie (rituximab – protilátka anti‑CD 20 nebo inhibitory IL‑6 – siltuximab nebo tocilizumab při autoinflamatorních projevech). Radioterapie může být efektivní jako primární léčba, ale je typicky rezervována pro vybranou populaci neoperabilních pacientů vzhledem k rizikům spojeným s radiační zátěží.

MCD

Pacienti s MCD vykazují známky generalizované lymfadenopatie spojené s celou řadou klinických symptomů s různou závažností v terénu četných laboratorních abnormalit. Proliferace lymfocytů a plazmocytů postihuje nejen generalizovaně uzliny, ale může postihnout i játra, slezinu a další orgány. MCD může postihnout uzliny v kterékoli lokalizaci, obvykle jsou dobře detekovatelné prostřednictvím PET/CT. Mezi velmi časté symptomy patří subfebrilie/febrilie, váhový úbytek, noční pocení, retence tekutin, cytopenie, poruchy funkce ledvin a jater. Patofyziologický původ cytopenií není uniformní, mohou být autoimunitního a zánětlivého původu, v důsledku akcelerované fagocytózy, příčina rovněž nemusí být objasněna. Renální postižení zahrnuje sekundární amyloidózu či membranoproliferativní glomerulonefritidu. Mezi další orgánová postižní patří postižení plic (LIP, broncholitis obliterans), kůže (hemangiomy, paraneoplastický pemfigus, Kaposiho sarkom), periferního nervového systému. V úvodu je nutné provést vyšetření na přítomnost HIV a HHV‑8. Rovněž je nutné vyloučit/potvrdit přítomnost POEMS (elektroforetické vyšetření krve a moči s imunofixací, neurologické vyšetření, hormonální screening a další). Průběh MCD je obvykle spojen s řadou relapsů a remisí.

HHV‑8 MCD – zde musí být potvrzena přítomnost viru HHV‑8 prostřednictvím LANA‑1 v tkáni lymfatických uzlin a/nebo polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) v krevním oběhu pacienta s MCD. Kvantifikace HHV‑8 je důležitá pro sledování průběhu onemocnění. Rovněž je nutné vyšetření na přítomnost HIV. Rychlost rozvoje příznaků HHV‑8 MCD je velmi variabilní – od pozvolné, několikaleté progrese až po akutní začátek s život ohrožujícími manifestacemi (ledvinnými, hematologickými, neurologickými). Pacienti s HIV a HHV‑8 MCD mají většinou rychlejší nástup klinických příznaků než pacienti bez HIV. Hemofagocytární syndrom byl popisován cca u poloviny pacientů v rámci publikované série případů. Udává se, že HIV negativní pacienti s HHV‑8 MCD mají v úvodu mediastinální nebo abdominální lymfadenopatii pouze cca v deseti procentech, ale s progresí chorob nebo u pacientů s konkomitantní HIV infekcí je tato lymfadenopatie přítomna v těchto lokalizacích přibližně u 50 procent nemocných. Byly popisovány rozdíly u pacientů s HHV‑8 MCD majících rovněž infekci HIV1 nebo HIV2. Pacienti s HHV‑8 MCD s HIV1 jsou většinou mladší (42 vs. 65 let), většinou jde o muže, je přítomna febrilie, splenomegalie a hemofagocytující syndrom a je u nich menší výskyt monoklonální gamapatie či pozitivity přímého Coombsova testu. Laboratorně bývá přítomna anémie, trombocytóza/trombocytopenie, hypoalbuminémie, polyklonální hypergamaglobulinémie, zvýšené koncentrace C‑reaktivního proteinu (CRP), FW, IL‑6, VEGF a laktátdehydrogenázy (LDH).

Terapie MCD – odvíjí se od subtypu onemocnění, jeho průběhu a komorbidit. U pacientů s přítomností HIV infekce je to antiretrovirová terapie společně s pečlivě volenou imunosupresivní léčbou, které se podílejí na potlačení symptomů spojených s MCD. MCD je, na rozdíl od většinou asymptomatické UCD, spojena s celou řadou klinických projevů, jež mohou být potenciálně život ohrožující, obzvláště při orgánovém selhávání či akcelerovaném inflamatorním stavu spojeném s cytokinovou bouří. Je nezbytně nutné při stanovení diagnózy MCD odlišit pacienty s pozitivitou HHV‑8 od pacientů, u kterých tento virus přítomen není, protože terapeutický přístup je pro jednotlivé skupiny odlišný. U HHV‑8 MCD závisí terapie na přítomnosti Kaposiho sarkomu a na přítomnosti život ohrožujících orgánových manifestací, o kterých se předpokládá, že souvisejí se základní diagnózou. U nemocných s Kaposiho sarkomem jsou využívány terapeutické režimy zahrnující rituximab a pegylovaný lipozomální doxorubicin, u pacientů s HIV infekcí je doporučováno pokračovaní antiretrovirové terapie. Bylo popsáno zhoršení projevů Kaposiho sarkomu u pacientů s HIV po podání rituximabu, v tomto případě se doporučuje přidání gancicloviru. U nemocných s HHV‑8 MCD bez přítomnosti Kaposiho sarkomu se léčba odvíjí dle agresivity příznaků onemocnění. U HHV‑8 MCD bez přítomnosti život ohrožujících příznaků patří mezi terapeutické portfolio rituximab, u HIV pozitivních pacientů pak souběžná antiretrovirová terapie se snahou o dobrou kontrolu infekce HIV, ke zvážení je podávání gancicloviru pro souběžnou infekci HHV‑8. Pokud se objeví známky progredujícího orgánového postižení, k rituximabu lze přidat pegylovaný lipozomální doxorubicin nebo etopozid. U život ohrožujících orgánových manifestací u HHV‑8 MCD je podávána kombinovaná terapie rituximabem a pegylovaným lipozomálním doxorubicinem nebo etopozidem, antiretrovirová terapie ke kontrole infekce HIV společně s ganciclovirem zaměřeným na HHV‑8. Klinická odpověď je hodnocena ústupem klinických příznaků společně s monitorací laboratorních parametrů krevního obrazu, biochemických hodnot, CRP a dalších.

iMCD

IMCD je klinickopatologicky podobná HHV‑8 MCD, ale není přítomna infekce HHV‑8 detekovatelná PCR či prostřednictvím LANA‑1 v tkáni lymfatických uzlin. Téměř u všech pacientů se vyskytují celkové příznaky v podobě subfebrilií/febrilií, nočního pocení, váhového úbytku a celkové schvácenosti s narůstáním únavy. Pacienti s iMCD mohou mít polyartritidu, kožní eflorescence různého charakteru, renální postižení, či dokonce lupus‑like symptomy. Přes podobnost celé řady klinických a laboratorních manifestací iMCD mají jednotlivé její subtypy poměrně heterogenní manifestace. Diagnostická kritéria iMCD zahrnují přítomnost lymfadenopatie, pozitivního histopatologického nálezu a alespoň dvou malých kritérií, z nichž jedno musí být laboratorní. Je nutné vyloučit další chorobné stavy, které mohou mít obdobné příznaky jako iMCD. Subklasifikace navržená CDCN uvádí tyto subtypy: iMCD TAFRO, iMCD NOS, iMCD POEMS.

iMCD TAFRO – jedna z nejzávažnějších a nejagresivnějších forem iMCD s rychlým nástupem spojeným se závažným průběhem choroby. Uvádí se medián šest týdnů od počátku příznaků do provedení histologického vyšetření lymfatické uzliny, což je nejkratší ze všech typů iMCD. Mezi hlavní projevy, které zároveň tvoří akronym názvu tohoto subtypu, patří trobocytopenie, ascites, myelofibróza, renální postižení a organomegalie. Pacienti s iMCD TAFRO mají hypervaskularizované lymfatické uzliny a histopatologicky bývá přítomen hyalinně vaskulární typ, podobný jako u UCD. Laboratorně je přítomna trombocytopenie, normální nebo mírně zvýšená koncentrace gamaglobulinů, zvýšená koncentrace alkalické fosfatázy, anémie, zvýšený CRP, kreatinin, obzvláště pokud dochází k renálnímu selhávání. Sérové koncentrace LDH bývají většinou nezvýšené. U iMCD TAFRO jsou často detekovány antinukleární protilátky (ANA), je přítomna pozitivita Coombsova testu či protilátek proti trombocytům. Průběh iMCD TAFRO může být komplikován dalšími komorbiditami, mezi něž patří celá řada autoimunitních onemocnění, např. autoimunitní hemolytická anémie, idiopatická trombocytopenie a získaná deficience faktoru VIII. Kromě obvyklého vyšetření je doporučováno provedení trepanobiopsie k posouzení myelofibrózy a megakaryotické hyperplazie.

iMCD NOS – nozologická jednotka, která nesplňuje diagnostická kritéria pro iMCD TAFRO, má méně agresivní průběh a lepší terapeutickou odpověď na terapii glukokortikoidy. V klinickém obraze může být přítomna retence tekutin, hepatosplenomegalie, trombocytóza a další. Koncentrace trombocytů většinou bývá normální.

POEMS MCD – MCD se může vyskytovat společně s POEMS, CD patří mezi hlavní kritéria při klasifikaci POEMS. U MCD asociované s POEMS jsou přítomny četné laboratorní abnormality zahrnující monoklonální gamapatii, zvýšené koncentrace VEGF, trombocytózu, polycytémii, nízkou koncentraci vitaminu B₁₂ a abnormální endokrinologické laboratorní nálezy, například známky tyreopatie, zvýšený prolaktin. Histologický nález u nemocných s klasickým POEMS je CD podobný nebo vykazuje klasickou CD histopatologii – nejčastěji je přítomen hyalinně vaskulární typ. Pacienti s POEMS MCD a s osteosklerotickým postižením mají mírnější průběh choroby než pacienti bez něj. Periferní polyneuropatie se vyskytuje zhruba u deseti procent pacientů s CD, a to častěji u nemocných s MCD než UCD, nicméně je často přítomna u pacientů s POEMS MCD.

Terapie iMCD – terapeutický postup závisí na agresivitě průběhu, závažnosti orgánového postižení a rovněž na tom, zda je přítomen syndrom POEMS, nebo není. U nemocných s iMCD bez přítomnosti POEMS a závažných orgánových manifestací se doporučuje zahájení podávání protilátky anti‑IL‑6 siltuximabu, případné posílení terapie glukokortikoidy závisí na tíži orgánových projevů a život ohrožujících komplikací. Pokud dojde k rozvoji život ohrožujících komplikací, jsou k siltuximabu přidány vysokodávkované glukokortikoidy; pokud nedojde v průběhu týdne k zlepšení stavu, přechází terapie do chemoterapeutických režimů. Samozřejmostí je podpora a monitorace životních funkcí s doplňující podpůrnou terapií komorbidit. Terapie POEMS MCD je zaměřena na terapii syndromu POEMS dle hematoonkologických protokolů pro tento syndrom.

Siltuximab

Siltuximab je chimérická monoklonální protilátka indikovaná k léčbě pacientů s iMCD dle doporučených terapeutických protokolů. Mechanismem účinku siltuximabu je inhibice vazby IL‑6 na jeho solubilní i transmembránový receptor, což vede k inhibici tvorby hexamerního signálního komplexu s proteinem gp130 na buněčném povrchu. Pacienti by měli být HIV a HHV‑8 negativní. Siltuximab je podáván intravenózně v obvyklé dávce 11 mg/kg v třítýdenních intervalech. Siltuximab prošel úspěšně studiemi fáze I a II zaměřenými na populaci pacientů s CD. V současné době probíhají otevřené fáze sledování vzhledem k limitující vzácnosti CD v populaci. Do studie fáze II bylo zařazeno celkem 79 pacientů s iMCD randomizovaných buď k podávání terapie siltuximabem v dávce 11 mg/kg à tři týdny (n = 53), anebo placeba (n = 26). Remise bylo dosaženo u 18 (34 %) pacientů ve skupině dostávající siltuximab a u žádného pacienta v placebové skupině (rozdíl 34,0 %; 95% CI 11,1–54,8; p = 0,0012). Výskyt nežádoucích příhod byl obdobný po celou dobu sledování.

Diferenciální diagnostika uzlinových syndromů

Uzlinový syndrom představuje diferenciálnědiagnostický problém a může být projevem celé řady chorobných stavů, mezi něž patří i CD. Uzlinový syndrom lze definovat jako lokalizované či generalizované zvětšení lymfatických uzlin, které může být zcela asymptomatické nebo může být doprovázeno celou řadou symptomů. Biopsie lymfatické uzliny je často nejrychlejším způsobem, jak dospět k diagnóze, nicméně je nutný dobrý výběr uzliny vhodné k odběru a úzká spolupráce s patologem při vyhodnocení nálezu, obzvláště pokud je pomýšleno na vzácné onemocnění. CD patří k poměrně vzácným onemocněním a diferenciální diagnostika jednotlivých subtypů CD může činit jisté obtíže i přes přesvědčivé histologické vyšetření s nálezem typickým pro CD. UCD, HHV‑8 MCD a POEMS MCD mají velmi typický průběh a laboratorní nálezy, na rozdíl od iMCD, kde může být diferenciální diagnostika poměrně široká. Přítomnost infekce HHV‑8 je poměrně dobrým diagnostickým vodítkem pro určení HHV‑8 MCD při přítomnosti dalších příznaků typických pro CD. Určitý diferenciálnědiagnostický problém představuje iMCD vzhledem k heterogenitě příznaků, jak klinických, tak laboratorních, které mohou být obzvláště v úvodní diferenciálnědiagnostické fázi značně zavádějící. Je nutné vyloučit celou řadu autoimunitních onemocnění, například zánětlivé revmatické choroby (systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, juvenilní idiopatická artritida, Sjögrenův syndrom a další), autoimunitní lymfoproliferativní syndrom a pak běžnější jednotky, jako jsou infekční či onkologické příčiny generalizované lymfadenopatie.

Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728 (Revmatologický ústav). Redakčně kráceno, celý text vychází v časopise Medicína po promoci 3/2021