V léčbě myelomu je imunomodulace nezastupitelná

Léčba mnohočetného myelomu (MM) se v současné době opírá o sled terapeutických linií a kombinačních režimů. Nezastupitelné místo v nich má imunomodulační léčba (takzvané IMiDy) v čele s lenalidomidem. „Ačkoli je lenalidomid v Evropské unii schválen pro udržovací léčbu po autologní transplantaci kostní dřeně již dva roky, v České republice úhrada v této indikaci schválena zatím není a žádost na SÚKL byla podána teprve nedávno, její vyřízení se očekává do března příštího roku. Přitom data pro použití lenalidomidu v tomto klinickém kontextu jsou excelentní. Řada center požaduje úhradu individuálně, vyhověno je asi pětině žádostí,“ sdělil na letošním XVII. národním workshopu mnohočetný myelom a Ročním setkání CMG (Czech Myeloma Group) v dubnu v Mikulově prof. MUDr. Roman Hájek, CSc., z FN Ostrava. Tuto část programu podpořila společnost Celgene.

Klinická zkušenost s lenalidomidem je poměrně rozsáhlá, za jedenáct let používání s ním bylo jen v Česku léčeno více než 1 500 nemocných. Mezi schválené indikace lenalidomidu podle SPC patří úvodní léčba nemocných nevhodných pro autologní transplantaci kostní dřeně (ASCT), udržovací léčba pacientů po ASCT a léčba relapsu všech nemocných. Příbuzná látka pomalidomid je potom indikována k léčbě relapsu po selhání lenalidomidu a bortezomibu. Kromě udržovací léčby lenalidomidem po ASCT jsou obě látky ve všech těchto indikacích také v České republice hrazené.

Udržovací léčba po autologní transplantaci kostní dřeně

ASCT je standardní metodou léčby u mladších nemocných s MM. Bohužel se v naprosté většině případů nedaří odstranit reziduální onemocnění, a záhy tak dochází k relapsu. Ten je možné částečně oddálit právě pomocí udržovací léčby. První významné studie pro použití lenalidomidu v indikaci udržovací léčby po ASCT byly publikovány v roce 2012. Designovány byly ovšem už v roce 2005, a reflektují tak skupinu nemocných, kteří dostávali vedle lenalidomidu spíše starší léčebné možnosti. Jedná se především o práci amerických autorů CALGB 100104, která srovnávala použití lenalidomidu s použitím placeba. Zahrnula celkem 460 nemocných mladších 71 let, kteří 100 dní po transplantaci kostní dřeně vykazovali stabilní onemocnění nebo marginální, parciální nebo kompletní odpověď. Lenalidomid nebo placebo byly podávány do progrese onemocnění. V roce 2009 došlo k odslepení studie a provedení analýzy časných dat, která ukázala signifikantně prodloužený čas do progrese (PFS) ve větvi s lenalidomidem s tím, že progrese nebo smrt nastala u 20 procent léčených pacientů a u 44 procent na placebu. Většina subjektů následně přešla do aktivní větve. Po mediánu sledování 34 měsíců došlo k progresi nebo úmrtí u 37 procent z těch, kteří užívali lenalidomid, ve srovnání s 58 procenty na placebu. Medián PFS byl 46 měsíců vs. 27 měsíců. Nemocní ze studie CALGB 100104 byli sledováni dlouhodobě. Medián celkového přežití (OS) byl uveřejněn v roce 2016 a dosáhl u nemocných s udržovací léčbou lenalidomidem 111 měsíců, při použití placeba pouze 84,2 měsíce.

K podobným výsledkům došla také francouzská práce IFM, která byla uveřejněna rovněž v roce 2012. Zúčastnilo se jí 614 subjektů mladších 65 let, u kterých byla ASCT provedena v první léčebné linii. Randomizováni byli opět buď k lenalidomidu, nebo k placebu až do relapsu. Lenalidomid i zde signifikantně prodloužil PFS (41 vs. 23 měsíců) a tento efekt se projevil i po stratifikaci podle koncentrace β2‑mikroglobulinu, cytogenetického profilu a odpovědi po transplantaci. „Z pozdějších dat bylo i zde zřejmé, že více než polovina nemocných udržovaných po ASCT lenalidomidem přežívala po dobu více než devíti let,“ komentoval prof. Hájek a dodal: „V obou studiích se objevily signály, že lenalidomid zvyšuje riziko dalšího primárního nádoru, později se však ukázalo, že za toto navýšení je pravděpodobně zodpovědný spíše melfalan, podávaný společně s ASCT. Vzhledem k robustnímu efektu lenalidomidu má tak jeho podávání pro pacienty větší význam než vlastní autologní transplantace kostní dřeně, a to za cenu relativně přijatelného bezpečnostního profilu. To potvrdila také metaanalýza McCarthyho et al. z roku 2017, podle níž snižuje udržovací léčba lenalidomidem riziko úmrtí o 25 procent.“

Prof. Hájek následně zmínil multicentrickou otevřenou studii III. fáze Myeloma XI, jejíž subanalýza byla uveřejněna v časopise Lancet Oncology loni. Práce sledovala udržovací podávání lenalidomidu pacientům s nově diagnostikovaným MM a celkový medián PFS v ní dosáhl 39 měsíců na lenalidomidu ve srovnání s 20 měsíci při pouhé observaci. Po stratifikaci podle cytogenetického rizika sice nepřekvapivě nízkorizikoví nemocní dosáhli lepších výsledků než ti s vysokým nebo ultravysokým rizikem, z udržovacího podávání lenalidomidu ale měli přínos všichni. „Studie Myeloma XI byla výjimečná také tím, že se v ní jako v dosud jediné práci ukázalo, že z této léčby neprofitují jenom subjekty po ASCT, ale že udržovací léčba lenalidomidem je účinná i u netransplantovaných pacientů. Transplantovaní nemocní dosahovali na udržovacím lenalidomidu PFS 57 měsíců (30 měsíců při pouhé observaci), netransplantovaní potom 26 měsíců (11 při pouhé observaci). Pro indikaci udržovací léčby bez předchozí ASCT však zatím není lenalidomid v EU registrován a jeho efekt bude muset být případně potvrzen v dalších pracích,“ komentoval.

Když ASCT není vhodná

ASCT je sice účinná léčba nově diagnostikovaného MM, pro především starší nemocné však není tato strategie vhodná. Indikaci úvodní léčby u netransplantovatelných pacientů se věnoval prof. MUDr. Vladimír Maisnar, Ph.D., MBA, z FN Hradec Králové, který se opřel především o závěrečnou analýzu studie FIRST. Ta srovnávala u 1 623 pacientů buď kontinuální podávání lenalidomidu a nízce dávkovaného dexamethasonu až do progrese (RdCont), stejné kombinace po dobu 72 týdnů, respektive 18 cyklů (Rd18), nebo podávání melfalanu, prednisonu a thalidomidu po dobu 72 týdnů (MPT). Po mediánu sledování 67 měsíců pokračovalo v režimu RdCont stále ještě 22 subjektů a PFS byl ve větvi RdCont signifikantně delší než v MPT (26,0 vs. 21,9 měsíce, hazard ratio [HR] = 0,69), práce tak naplnila svůj primární sledovaný parametr. Ve větvi Rd18 byl potom medián PFS 21,0 měsíce. Režim RdCont byl navíc z hlediska PFS účinnější než MPT ve všech podskupinách po stratifikaci na základě věku, stadia ISS, funkce ledvin nebo performance statusu, výjimkou byli nemocní s vysokým cytogenetickým rizikem. Z režimu RdCont profitovali ve srovnání s Rd18 i MPT také všichni pacienti, kteří dosáhli alespoň velmi dobré parciální odpovědi, a z pacientů, u kterých nedošlo do 18 měsíců k progresi, dosáhlo alespoň velmi dobré parciální odpovědi více nemocných v rameni RdCont (79 %) než v Rd18 (70 %), respektive MPT (53 %). V obou ramenech s Rd se OS zlepšilo přibližně o jeden rok oproti MPT. RdCont zároveň prodloužil OS oproti MPT ve všech podskupinách s výjimkou nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin. Signifikantně nejdelší byl ve skupině RdCont také čas do další terapie (36,7 vs. 26,7, respektive 28,5 měsíce). Většina pacientů RdCont pokračovala v úvodní dávce lenalidomidu, počet pacientů léčených dexamethasonem se nicméně snižoval. Z bezpečnostního hlediska se neobjevily žádné nové signály oproti předchozím publikacím a hematologické další primární nádory (second primary malignancy, SPM) byly nejčastější ve větvi MPT (3 % vs. 1 %, respektive méně než 1 %).

Prof. Maisnar dále zmínil práci Larocca et al., která byla prezentována na loňském setkání ASH. Studie zahrnula 199 středně zdatných pacientů, kteří byli randomizováni buď k RdCont s lenalidomidem v dávce 25 mg denně do progrese, nebo k Rd indukci ve stejném dávkování následované Rd udržovacím režimem s 10 mg lenalidomidu denně opět do progrese. Hodnoceno v ní bylo EFS (Event Free Survival), zahrnující grade IV hematologickou toxicitu, nehematologickou toxicitu grade III/IV včetně SPM, ukončení léčby, progresi onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny. EFS bylo v RdCont větvi signifikantně delší (9,3 vs. 6,6 měsíce), což se projevilo také na celkovém přežití v době 20 měsíců od randomizace (84 vs 79 %). Práce rovněž akcentovala zjištění, že dlouhodobé podávání kortikoidů nemá kvůli toxicitě v rámci úvodní léčby MM význam.

Na loňském setkání ASH byla prezentována také metaanalýza Ramasamy et al., která zahrnula sedm studií včetně FIRST, sledujících celkem šest léčebných možností. Z důvodu malého počtu studií byl vybrán model „fixed‑effects“ ‚ jehož pomocí analýza OS i PFS prokázala, že kombinace lenalidomidu s dexamethasonem (Rd) je účinnější než melfalan s prednisonem (MP), melfalan s prednisonem a thalidomidem (MPT) i melfalan s bortezomibem a prednisonem (VMP). Jediná kombinace, která se z hlediska OS i PFS ukázala jako účinnější než Rd, byla kombinace lenalidomidu, bortezomibu a dexamethasonu (RVd). „Aktuálně je v ČR k dispozici režim RdCont v rámci VILP programu s nutným dodržováním protokolu a stanovené indikace. Do budoucna bude zřejmě i toto schéma dále upravováno, zvažuje se změna dávkování a délky podávání dexamethasonu a možnost úpravy lenalidomidu v čase. Naděje jsou vkládány také do nově testovaného kombinačního režimu RVd s daratumumabem,“ dodal prof. Maisnar.

Zkušenosti v léčbě relapsu

Jednou z možností léčby relapsu po selhání bortezomibu a lenalidomidu je pomalidomid. Zahraničním zkušenostem s touto látkou a jejich srovnání s daty z RMG (Registry of Monoclonar Gammopathies) se věnoval doc. MUDr. Luděk Pour, Ph.D., z FN Brno. Ten zmínil nejprve registrační studii San Miguela et al. z časopisu Lancet Oncology z roku 2013, ve které byl pomalidomid v kombinaci s nízce dávkovaným dexamethasonem srovnáván se samostatně podávaným vysoce dávkovaným dexamethasonem. Zařazeno bylo 455 nemocných s refrakterním a relabujícím refrakterním MM (RRMM), u kterých selhaly alespoň dvě linie s bortezomibem a lenalidomidem. Léčbu uživali do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Medián follow‑up dosáhl v této vysoce předléčené populaci 10 měsíců s tím, že medián PFS byl ve větvi s pomalidomidem 4,0 měsíce, ve srovnání s 1,9 měsíce pouze na dexamethasonu. Tento efekt se promítl také do OS (12,7 vs. 8,1 měsíce).

Data o použití pomalidomidu na velkém souboru pacientů (n = 1 682) přinesl update z registrové studie MIROIR. Francouzští pacienti v ní ve stejné indikaci dosahovali na pomalidomidu PFS 6,2 měsíce, doba do další léčby byla 10,2 měsíce. Pomalidomid v MIROIR fungoval bez ohledu na předchozí nasazení lenalidomidu. I v tomto souboru nemocných se špatnou prognózou dosáhlo OS 23,7 měsíce. Francouzská data potvrdila také zkušenost z Rakouska. Registrová studie sledovala 61 pacientů s RRMM, kteří již v minulosti dostávali medián čtyř léčebných linií a medián času od diagnózy u nich činil 4,2 roku. Celková míra léčebné odpovědi (ORR) na pomalidomid s nízce dávkovaným dexamethasonem byla 50 procent s tím, že vyšší byla u nemocných, kteří kromě tohoto režimu dostávali alespoň jeden další přípravek. Medián PFS dosáhl asi 12 měsíců bez ohledu na přítomnost další terapie.

V českých centrech bylo pomalidomidem dosud léčeno 224 nemocných v 227 liniích léčby, z toho 164 linií proběhlo mimo klinické studie. „Medián délky sledování od zahájení léčby byl v tomto souboru 9,9 měsíce a medián doby od diagnózy do zahájení léčby 5,1 roku. Mimo klinické studie dostávali nemocní pomalidomid hlavně ve čtvrté linii (29,9 %), následované šestou a vyšší linií (29,3 %) a pátou linií (26,8 %). Pacienti byli před pomalidomidem léčeni hlavně inhibitory proteazomu, bortezomibem, imunomodulačními léky, lenalidomidem a thalidomidem. ASCT proběhla u 64,6 procenta z nich. K ukončení léčby dosud došlo u 79,3 procenta pacientů, nejčastěji pro progresi (58,8 %) nebo úmrtí (16,0 %), závažná toxicita byla důvodem pro ukončení terapie jen u 3,4 procenta z nich. Maximální léčebná odpověď byla nejčastěji parciální (41,9 %), parciální nebo lepší odpovědi dosáhlo 51,2 procenta a alespoň minimální odpověď mělo 67,4 procenta. Medián OS byl potom 14,2 měsíce, medián PFS 8,8 měsíce s tím, že obojí bylo nepřekvapivě významně delší u pacientů, kteří dosáhli léčebné odpovědi. Toxicita byla především hematologická a ve vyšším výskytu infekčních onemocnění,“ vypočítal doc. Pour a dodal: „Česká data tak potvrdila světové zjištění, že pomalidomid je účinný i u pacientů rezistentních vůči veškeré dostupné terapii a látka prodlužuje celkové přežití i v řádech měsíců.“

Zdroj: MT