V Poděbradech o (nejen dětské) kardiologii
Více než stovka českých dětských kardiologů dostala možnost vyslechnout ve dvoudenním programu přednášky významných odborníků různého zaměření a prodiskutovat problematiku primární prevence ICHS u dětí i další aktuální otázky dětské kardiologie. Kromě toho však zazněla i řada sdělení obecného kardiologického zaměření, z nichž pro čtenáře MT vybíráme několik zajímavých informací.
Tak např. M. Dobiášová představila tzv. kalkulátor aterogenního rizika, který stanovuje aterogenní index plazmy [AIP = Log (TG/HDL-C)] a umožňuje zařadit pacienta do jednoho ze tří pásem aterogenního rizik a. AIP koreluje s velikostí proaterogenních a antiaterogenních lipoproteinových částic, a tak charakterizuje podíl aterogenních a protektivních lipoproteinů v krevní plazmě konkrétního pacienta. Klinické studie potvrdily, že AIP předvídá kardiovaskulární riziko. Proto je AIP snadno dostupný ukazatel kardiovaskulárního rizika a užitečný nástroj pro kontrolu léčby. Kalkulátor můžete najít na webových stránkách http:// nebo .
Problematikou účinků hypoxie na srdeční sval se zabýval prof. MUDr. Bohuslav Ošťádal, DrSc., vedoucí Oddělení vývojové kardiologie Fyziologického ústavu Akademie věd České republiky, dlouhodobé trendy základních kardiovaskulárních rizikových faktorů v české populaci prezentovala doc. MUDr. Renata Cífková, CSc., z Pracoviště preventivní kardiologie v IKEM v Praze, se základními poznatky o ejekční frakci levé srdeční komory seznámil účastníky prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, a nad otázkou, čím přispěla k odhadům individuálního kardiovaskulárního rizika molekulární genetika, se zamýšlel prof. Ing. Rudolf Poledne, CSc., z Laboratoře pro výzkum aterosklerózy IKEM v Praze. On sám i většina účastníků se shodla na tom, že zatím se počáteční, možná až nadměrné naděje nenaplnily, a jde tedy stále spíše jen o zajímavou výzkumnou oblast než o klinické využití, do budoucna však od ní lze očekávat velmi mnoho. Stručně řečeno – jestliže dříve byly vedoucími kardiologických oddělení nejzkušenější lékaři a dnes jsou to ti, kdo jsou nejdokonaleji obeznámeni ze zobrazovacími metodami, perspektivně to nesporně budou právě i odborníci v molekulární genetice.
Fascinující byly přednášky doc. MUDr. Miloše Táborského, CSc., MBA, přednosty Kardiocentra Nemocnice Na Homolce, o nových technologiích v arytmologii, prof. MUDr. Josef Veselka, CSc., Kardiologické oddělení FN v Motole o diagnostice a léčbě hypertrofické kardiomyopatie a také prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc., z II. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze o zobrazovacích metodách v kardiologii.
Od EKG a rentgenu k výpočetní tomografii a magnetické rezonanci
Prof. M. Aschermann připomněl, že ještě v době jeho začátků v kardiologii byl k dispozici pouze elektrokardiogram a rentgen hrudníku; neprováděla se ještě ani echokardiografická vyšetření. Naopak dnes je k dispozici tak široké spektrum metod, které jsme si – stejně jako jejich možnosti – ještě před deseti lety nedokázali ani představit. Trvale se také zvyšuje citlivost a kvalita zobrazení, přesnost a pohotovost vyšetřovacích metod, což umožňuje jejich využití i u akutních stavů.
Spektrum invazivních metod sahá od prosté angiografie a koronarografie přes intravaskulární ultrazvuk (IVUS – schopný zobrazit nejen lumen tepen, ale i aterosklerotický plát včetně jeho složení a progrese či regrese, a nejnověji též poskytnout tzv. virtuální histologii) až po spektroskopii infračerveným světlem nebo optickou koherenční tomografii, která díky svému vysokému rozlišení nabízí obrazy srovnatelné s histologickými řezy a umožňuje hodnotit nejen strukturu, ale i stabilitu aterosklerotických plátů či jejich regresi po léčbě statiny.
Pro pacienty nikoli bezvýznamné je však také stále širší spektrum metod neinvazivních, které jsou jednoduché, bezpečné a snadno opakovatelné, přičemž dovolují hodnotit koronární stenózy, funkce myokardu, strukturu a viabilitu myokardu, koronární průtok, chlopenní vady apod.
Výpočetní tomografie se posunula od přístrojů pracujících s 16 řadami detektorů k těm, jež mají 256, či dokonce 512 řad detektorů, a kromě základního zobrazení srdce a hodnocení kalciového skóre umožňují zobrazení srdečních oddílů a chlopní, ale i myokardu a perikardu, plicních embolií, disekcí aorty, a v poslední době i CT angiografii věnčitých tepen, bypassů a stentů nebo zobrazení plicních žil před radiofrekvenční ablací. Vývoj dále pokračuje, zvyšování počtu detektorů, užívání dvou zdrojů a zkracování času rotace (časové rozlišení se zkrátilo na 83 milisekund) zvyšuje senzitivitu a specificitu vyšetření, a snižují se rovněž dávky záření, neboť nejnovější přístroje si vybírají jen určité části komplexu R-R.
Rychle a trvale se též rozšiřuje využití magnetické rezonance v kardiologii; ta dnes i při respektování všech kontraindikací významně pomáhá při hodnocení ischémie a viability myokardu, umožňuje morfologické zobrazení různých patologických útvarů, vyhodnocení neischemického postižení myokardu (např. u Fabryho choroby) a zcela suverénní je pro hodnocení arytmogenní kardiomyopatie pravé srdeční komory, myokarditid i vrozených a chlopenních vad, fibrózy tkání a trombů u nemocných po infarktu, ale i pro angiografické zobrazení tepen, žil, myokardu, krve v komorách, celého srdce. Jejími hlavními výhodami a přednostmi je bezpečnost (je neinvazivní, pracuje bez záření i kontrastní látky) a možnost opakování. Nejnovější přístroje, umožňující zobrazit jednotlivé části srdečního cyklu, nevyžadují již dokonce od vyšetřovaných ani zadržování dechu.
To vše tedy znamená možnost nových, dříve zcela netušených pohledů na dávno známé struktury – a prof. M. Aschermann tyto nové pohledy účastníkům semináře také konkrétně představil.
Proč dnes klinické studie nevycházejí?
Mnoho závažných podnětů k zamyšlení nabídlo sdělení doc. MUDr. Richarda Češky, CSc., z Centra preventivní kardiologie a III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, o vývoji v oblasti hypolipidemické léčby a o tom, „proč nevycházejí klinické studie“. Podle doc. R. Češky je v hypolipidemické terapii prostor pro mírný optimismus – děje se stále něco nového jak ve skupinách již zavedených (statiny, fibráty, pryskyřice), tak ve skupinách novějších a objevují se i skupiny a léky zcela nové.
Statiny pokračují ve vítězném tažení, krom hypolipidemických a některých pleiotropních (protizánětlivých, antitrombotických a jiných) účinů vykazují i efekty ve vztah k Alzheimerově či Parkinsonově chorobě atd., a tak podle některých hlasů je – zejména po publikaci výsledků studií Jupiter a Asteroid – na čase uvažovat o jejich „přidávání do pitné vody“. Přitom na druhé straně se stále ještě nikde na světě – byť se situace postupně zlepšuje – nedaří léčit jimi všechny indikované pacienty nejen v primární, ale ani v sekundární prevenci, a stejně tak se nedaří dosáhnout žádoucí dlouhodobé adherence pacientů k léčbě.
Nejnověji zavedenými léky z této skupiny jsou rosuvastatin (Crestor), který byl použit i ve výše zmíněných studiích a jenž se dnes jeví jako nejúčinnější, a pitavastatin, který je zatím dostupný jen v Japonsku.
Fibráty se stále ještě vzpamatovávají z neúspěchu studie FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), který však spočíval spíše ve špatném designu a výběru účastníků; v běžné praxi by podobné pacienty nejspíše nikdo fibráty léčit nezačínal. Ví se též, že tyto přípravky více než makroangiopatie ovlivňují mikroangiopatie a přinášejí dobré výsledky např. u nemocných s metabolickým syndromem a u pacientů s nízkou koncentrací HDL a vysokou koncentrací triglyceridů. Stále více důkazů je také pro jejich užití v kombinační léčbě se statiny, zejména u diabetiků.
Předmětem diskusí je stále rovněž ezetimib, zejména po publikaci výsledků studie ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerotic Regression Trial); nicméně studie SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study), – byť je kopií ENHANCE – vyšla pozitivně (vliv statinu + ezetimibu na tloušťku komplexu intima/medie) a neprokázala ani zvýšené riziko nežádoucích účinků. Platí však, že v léčbě dětských pacientů se vzhledem k malé účinnosti, systémovému působení a eventuálním nežádoucím účinkům s ezetimibem spíše nepočítá.
Otázkou je, zda přijde, či nepřijde renesance pryskyřic (colesevelam) – na tu zatím odpověď neznáme.
Největší „havárie“ potkaly:
– blokátory endokanabioidního systému rimonabant a taranabant, jejichž vývoj byl zastaven pro nežádoucí neuropsychické účinky (deprese, suicidia); je ovšem otázkou, zda to bylo rozhodnutí správné, protože u přesně definovaných skupin nemocných mohl totiž být profit větší než potenciální riziko;
– inhibitory squalen syntázy, kde se ovšem zdá být zastavení dalšího vývoje oprávněné;
– inhibitory CTP, kde byl zastaven vývoj torcetrapibu, avšak v tomto případě výzkum pokračuje, neboť hypotéza zvyšování HDL je racionální a lákavá a přípravky anacetrapib (MSD) a dalcetrapib (Roche) vypadají velmi perspektivně.
Nadále lze slibnou budoucnost předpokládat u niacinu a také u nových látek laropiprantu a tredaptivu.
V každém případě však platí, že nezbytný je komplexní přístup ke každému individuálnímu nemocnému. To vyžaduje vzít v úvahu nikoli jen jeden či dva laboratorní výsledky, nýbrž hned celou řadu hodnot (krevní tlak, koncentrace celkového, HDL a LDL cholesterolu a triglyceridů, adipozitu, hyperglykémii, inzulinovou rezistenci či diabetes 2. typu, CRP, BMI atd.) a především pacienta jako celek. To vše je ovšem natolik složité a stále proměnlivé, že zvládnout to v celé komplexnosti a dynamice je obtížné i pro specialisty; takže lze sotva očekávat, že by to bezprostředně zvládli všichni lékaři v nejširším terénu a už vůbec ne, že by bylo možné léčit pacienty po internetu.
Pokud jde o příčiny toho, že v poslední době řada klinických studií (nejen) s hypolipidemiky nevyšla podle očekávání a nedosahují primárních a někdy ani sekundárních hodnoticích ukazatelů, uvedl doc. R. Češka především:
– ve většině případů už z etických důvodů nelze podávat jako komparátor placebo, ale jiný účinný lék;
– některé nově zkoušené léky nejsou natolik účinné, aby obstály v konkurenci léků již užívaných;
– naprostá většina pacientské populace je již na základě dřívějšího výzkumu a vývoje nových léků a výsledků dřívějších klinických studií léčena natolik dobře, že další zlepšování parametrů je obtížné;
– design řady studií je od počátku nedokonalý;
– výběr pacientů ne vždy odpovídá klinické realitě a potřebám;
– do některých studií jsou vkládány naděje a očekávání, jež jsou vzhledem k výše uvedeným skutečnostem málo reálné.
Uvedený stav vede někdy k tomu, že se po skončení studie provádějí následné subanalýzy. To mohou být na jedné straně nesporně užitečné (mohou ukázat, u kterých podskupin pacientů by lék skutečně mohl pomoci), na straně druhé však je třeba brát v úvahu, zda tyto podskupiny byly či nebyly definovány před zahájením studie, a také to, že vyjde-li v jinak neutrální studii jedna podskupina významně pozitivně, musejí u jiné podskupiny nesporně být výsledky špatné.
Summa summarum – klinické studie přinášejí nesporně pro rozvoj klinické praxe a naše klinické uvažování nesmírně cenné a jinak nedosažitelné informace a tvoří základ tzv. medicíny založené na důkazech, rozhodně však vyžadují pečlivou interpretaci, a v klinické praxi nemohou být jednoznačným dogmatem. Tváří v tvář konkrétnímu nemocnému jsou stejně důležité i lékařovy vlastní zkušenosti a klinická úvaha.
Současné možnosti a některé paradoxy léčby diabetu
Na jiný problém související s převodem výsledků studií do klinické praxe upozornil ve svém sdělení zaměřeném na současné možnosti a paradoxy léčby diabetu prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc., MBA, z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. I on zdůraznil, že ve vztahu ke všemu, co nabízí farmaceutický trh, je nutno vycházet z poznatků biochemie, patofyziologie a klinické praxe.
Připomněl, že zatímco příčinou diabetu 1. typu je zánik sekretorické funkce beta-buněk pankreatu, u diabetu 2. typu jde vždy jednak o poruchu sekrece inzulinu, jednak o inzulinovou rezistenci (samotná inzulinová rezistence u geneticky jinak dobře vybaveného jedince k diabetu nevede). Pro diabetes 2. typu je charakteristické, že první fáze sekrece je diametrálně odlišná od fyziologického stavu a že významný vliv na oscilace sekrece inzulinu mají oscilace koncentrací kalcia v buňkách. Platí též, že se vzrůstajícím BMI stoupá jak bazální koncentrace inzulinu, tak odpověď v sekreční fázi. Naopak se vzrůstající glykémií klesá schopnost beta-buněk secernovat inzulin, a současně se zvyšuje jejich apoptóza.
Chceme-li obnovit sekreci ve fyziologickém smyslu, je třeba uvedené parametry dostat do určitých mezí a obnovit rovnováhu, pokud je ovšem sekrece čili fungující beta-buňka zachována.
Druhým důležitým momentem je apoptóza beta-buněk, která je u diabetiků 2. typu vystupňována, a proto správná léčba musí směřovat k zabránění tohoto vzestupu.
Dnes jsou mnohem lépe známy i kaskády dějů vedoucí k inzulinové rezistenci a jejich molekulární podstata. První cesta vede přes volné mastné kyseliny a abnormální fosforylaci inzulinoreceptorového substrátu, druhá pak přes nadváhu a obezitu k dysregulaci a inhibici příslušných enzymů a ke snížení metabolických účinků inzulinu.
Tyto a další poznatky by tedy měly být i podkladem pro užití jednotlivých léků při terapii diabetu 2. typu v klinické praxi. Dnes jsou v ní (kromě inzulinu) k dispozici jednak léky zvyšující sekreci inzulinu (inzulinová sekretagoga), k nimž patří sulfonylureová antidiabetika, glinidy a inkretiny, jednak léky ovlivňující působení inzulinu v cílové tkáni (inzulinové senzitizéry), které představují thiazolidindiony (glitazony), biguanidy v čele s metforminem, a inhibitory alfa-glukosidázy; některé z přípravků (inkretiny, metformin, inhibitory alfa-glukosidázy) mají účinky mnohotné. A jaká je tedy realita? Víme opravdu, co vše podáváním těchto léků kromě vlastního poklesu laboratorní hodnoty glykémie vyvoláváme?
U sulfonylureových antidiabetik a jiných stimulátorů sekrece inzulinu se např. v experimentálních studiích zjistilo, že nejen nesnižují, ale naopak zvyšují apoptózu beta-buněk, a pokud tedy ve snaze posílit efekt léčby zvyšujeme dávku těchto léků, zvyšujeme i onu apoptózu, a působíme tedy de facto nevhodně. Možná tedy právě toto zbytečně agresivní dávkování stojí za jevem, jemuž dosud říkáme „sekundární selhání perorálních antidiabetik“.
Pokud jde o metformin, je jistě dobře, že ho máme k dispozici místo buforminu, neboť má významně nižší potenciál vyvolání laktózové acidózy. Nicméně i v tomto případě je nutno pečlivě dbát na kontraindikace a přísně je respektovat.
Skupina glitazonů či thiazolidindionů se dostala do popředí pozornosti po Nissenově analýze, jejímž důsledkem bylo významné omezení preskripce rosiglitazonu. Lze sice namítnout, že stále budou existovat nemalé skupiny pacientů, u nichž potenciální prospěch z léčby převáží potenciální riziko (indikací k preskripci glitazonů by měla být buď intolerance metforminu nebo jeho nedostatečná účinnost), nicméně rozhodně to ukazuje na nutnost pečlivého kontinuálního vyhodnocování efektu terapie a na nesmyslnost volání po předepisování léků na dálku elektronickou poštou.
Z původního nadšení pro inhibitory alfa-glukosidázy nezbylo mnoho – představují dnes jen podpůrné léky, jejichž efekt je s ostatními perorálními antidiabetiky nesrovnatelný.
Zdálo by se tedy, že současná doba je érou inkretinových mimetik, která vykazují hned několik pozitivních účinků:
– zlepšují sekreci inzulinu;
– stimulují proliferaci beta-buněk;
– chrání beta-buňky před apoptózou;
– zlepšují inzulinovou rezistenci;
– potlačují sekreci glukagonu.
Nicméně i v tomto případě se stále ještě ve vzduchu vznáší otázka, zda půjde o účinky skutečně fyziologické – ukazuje se totiž, že inhibice DPP 4 nemusí být vždy jen pozitivní.
A konečně zbývá zamyslet se i nad podáváním inzulinu, které by nejspíše mělo být i u diabetiků 2. typu zahájeno ve většině případů co nejdříve. Je známo, že beta-buňky pracují v režimu tří typů oscilace a že právě tyto oscilace tonizují cílové periferní tkáně a způsobují, že tyto tkáně jsou na inzulin dostatečně citlivé. Když k těmto oscilacím nedochází, což je situace u diabetu 2. typu, nutně to podporuje rozvoj inzulinové rezistence. Klíčovým problémem úspěšnosti či neúspěšnosti léčby diabetu je tedy to, nakolik se dokážeme či nedokážeme přiblížit přirozeným pulsacím inzulinu. Ukazuje se bohužel, že to zatím spíše nedokážeme, a to ani pomocí řady typů inzulinových pump, byť ty situaci významně zlepšují. Zkoušely se nejrůznější způsoby podání, přičemž však jedině fyziologická může být aplikace intraperitoneální, neboť fyziologicky je inzulin uvolňován do řečiště vena portae, aby prošel nejprve játry, kde se z něj absorbuje 50 až 70 %. Jiné způsoby podání jen dále přispívají k rozvoji inzulinové rezistence – tím vyšší, čím vyšší dávky a čím méně fyziologickým způsobem budeme podávat. Ostatně i proto zcela selhaly naděje vkládané do inhalační aplikace inzulinu, která navíc neumožňovala přesně určovat dávkování a přispívala k rozvoji bronchogenního karcinomu.
Z týchž důvodů je také třeba hlouběji poznávat i inzulinová analoga a jejich působení na řadu parametrů.
Souhrnně je třeba znovu zdůraznit, že diabetes mellitus je komplexní chorobou, k jejíž léčbě jsou vedle farmakoterapie zcela nezbytná i režimová opatření, přičemž obojí je nutno logicky a správně poskládat tak, aby se nejen bezprostředně dosáhlo požadovaných laboratorních hodnot, ale také aby přitom byla respektována individualita pacienta a jeho celkové riziko zejména mikro- a makrovaskulárních, eventuálně i dalších komplikací. Pravidlem správně uspořádané léčby diabetu by mělo být začínat s nízkými dávkami a zvyšovat je nejvýše do střední úrovně; poté namísto směřování k maximálním dávkám volit kombinační léčbu s využitím přípravků s různým mechanismem působení.
Zdroj: