Včasné zahájení anti‑TNF terapie zlepšuje výsledky léčby Crohnovy nemoci

Zánětlivé onemocnění střev (IBD) může vést k progresivnímu poškození střeva, se kterým je spojen signifikantní dopad na kvalitu života. Léčba IBD je komplexní a ukazuje se, že včasné stanovení diagnózy a odhad prognózy onemocnění jsou důležité pro stanovení správné léčebné strategie. V posledních letech se management IBD zaměřuje na cílenou léčbu (T2T – treat to target), která díky intenzivnímu monitorování objektivních známek zánětu a načasování intenzifikace léčby zlepšuje výsledky u pacientů.

V rámci sympozia pořádaného firmou AbbVie zaměřeného na cílenou léčbu IBD a pořádaného v rámci týdne UEGW (United European Gastroenterology Week) od 28. října do 1. listopadu v Barceloně se řečníci zaměřili na důležitost včasné diagnózy, klíčové elementy intenzivního monitorování a zkoumání odpovědi na terapii, včetně toho, jak anti‑TNF léčba může ovlivnit optimalizaci klinických výsledků. Věnovali se i zdravotně‑ekonomickým benefitům T2T strategie u IBD v porovnání s klasickým přístupem.

Jak ukazují americká data o chirurgické resekci u pacientů s Crohnovou nemocí (CN), zůstávají v posledních desetiletích čísla stejná. U tohoto progresivního onemocnění je tedy i nadále prostor k zabránění progresi onemocnění. Pokud se tento prostor nevyužije, bude i v budoucnu docházet ke komplikacím onemocnění.

Podle prof. Jeana‑Frederica Colombela z Icahn School of Medicine, Mount Sinai v New Yorku, vychází stále vyvíjející se management IBD v klinické oblasti ze snahy o udržení remise a redukce užívání kortikosteroidů. Cílem je zlepšení slizničního hojení související s remisí bez kortikosteroidů, pokles počtu hospitalizací, množství chirurgických zákroků a zlepšení kvality života. V budoucnosti bude snahou dosáhnout hluboké remise, redukovat a předejít střevním poškozením a předejít disabilitě, nebo ji alespoň zásadně omezit.

Cílem T2T přístupu u IBD je vyhnout se rozvoji vážných komplikací a disabilitě u pacientů s tímto chronickým onemocněním. Koncept zahrnuje předem definovaný léčebný cíl s optimálními dlouhodobými výsledky, stanovenými po konzultaci s pacientem. Základem strategie je průběžné a pravidelné monitorování terapeutického cíle. K dalším principům T2T patří to, že všechny komponenty – cíl, léčba a monitoring – jsou přizpůsobeny individuálním potřebám konkrétního pacienta a v průběhu léčby může docházet k jejich modifikaci, dokud není dosaženo stanoveného cíle. Je‑li dosaženo cíle léčby, může být zvážena deeskalace terapie.

Důležitost včasné diagnózy u IBD

Podle prof. Benjamina Parienta, CHR Lille, Claude Huriez Hospital ve Francii, je nezbytné začít léčit pacienty s IBD, co nejdříve je to možné. „Je jisté, že čím dříve se s léčbou CN začne, tím lepší budou dosažené výsledky,“ zdůraznil. Změny onemocnění se posuzují podle Lémannova indexu (LI), což je kvantitativní nástroj k hodnocení kumulativních strukturálních poškození střev zejména u CN. LI je rozdělen na čtyři základní oblasti gastrointestinálního (GI) traktu a hodnotí poškození způsobené progresí nemoci i strategii léčby.

V této souvislosti byla prezentována studie CHARM zaměřená na míru remise u pacientů s CN léčených adalimumabem (ADA): Studie (n = 778) se orientovala na klinickou remisi (CDAI < 150) při léčbě ADA ve 26. týdnu po zahájení léčby. Výsledky ukázaly, že u nemocných s CN trvající (před zahájením léčby ADA) méně než dva roky bylo remise dosaženo v případě podávání ADA u 46 procent pacientů (oproti 19 procentům léčených placebem). Při délce onemocnění mezi dvěma a pěti lety bylo remise dosaženo u 28 procent pacientů na ADA vs. 23 procent na placebu. Rozdíl mezi skupinami byl opět vyšší u pacientů s onemocněním trvajícím déle než pět let, kdy remise dosáhlo 32 procent nemocných léčených ADA oproti 10 procentům léčených placebem. Ze studie je tedy zřejmé, že vyšší míry remise bylo dosaženo u pacientů, u nichž byla léčba ADA zahájena s kratším odstupem od diagnózy onemocnění.

Jak uvedl prof. Pariente, i výsledky dalších studií potvrzují, že včasné nasazení anti‑TNF terapie je oproti klasické léčbě u CN spojeno s lepšími dlouhodobými klinickými výsledky léčby. Jedná se např. o výrazně menší počet intestinálních zákroků, penetrujícího onemocnění či behaviorálních následků. Včasná léčba anti‑TNF tedy může předejít poškození trávicího ústrojí.

Studie CURE (n = 200) se soustředila na včasné podání ADA a na setrvalou hlubokou remisi a dlouhodobé výsledky. Termín „hluboká remise“ se používá pro nepřítomnost klinických známek aktivity CN a vyjadřuje snížení hodnoty CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) pod 150 bodů a současně nepřítomnost vředových defektů na sliznici tenkého střeva nebo tračníku při koloskopickém vyšetření. Tato studie měla pětileté pokračování s lékařskou kontrolou každé tři měsíce a každoročním monitoringem koloskopií a/nebo MRI. Závěr studie potvrdil dlouhodobý pozitivní vliv časné léčby na poškození střev, disabilitu a četnost chirurgických zákroků.

Koncept T2T u CN

U CN je doporučeno v rámci strategie T2T orientovat se na dva základní cílové body: klinickou a endoskopickou remisi. Klinická remise hodnotí bolesti břicha a další parametry střevní funkce – vyšetření probíhá minimálně po třech měsících v době aktivity onemocnění. Zohledněny by měly být i pacientovy individuální cíle, zejména kvalita života, poruchy nálad, zátěž, únava nebo pracovní produktivita. Endoskopická remise je definována jako výskyt ulcerace a měla by být posuzována během šesti až devíti měsíců po zahájení léčby. Nemůže‑li být zánět dostatečně vyhodnocen pomocí endoskopie, je třeba jej vyhodnotit pomocí zobrazovacích metod. K doplňujícím vyšetřením patří stanovení biomarkerů, kdy CRP a kalprotektin ve stolici (F‑CPT) slouží jako doplňující vyšetření, ne jako cíl pro monitoring průběhu CN. Obdobně histologická remise není v současné době považována za primární, ale pouze za doplňující léčebný cíl, zejména vzhledem k nedostatku klinické relevance.

T2T strategie by v klinické praxi měla být přizpůsobena každému konkrétnímu pacientovi. K požadovaným výsledkům T2T postupů patří v případě počáteční fáze onemocnění kompletní absence symptomů, nulová progrese onemocnění, žádné komplikace nebo disabilita a normální kvalita života. V případě pozdějších fází nemoci jde zejména o stabilizaci nezánětlivých symptomů, zastavení progrese poškození nebo disability a zlepšení kvality života.

„Vyhodnocení prognózy hned v počáteční fázi onemocnění je nezbytné pro vypracování vhodného plánu managementu léčby. Co nejčasnější zahájení léčby pomáhá předejít intenzivní terapii, imunosupresi a nežádoucím účinkům léčby a pomáhá vyhnout se komplikacím onemocnění. Zabránit poškození střev a disabilitě díky včasné terapeutické intervenci a T2T je klíčové pro dosažení lepších dlouhodobých výsledků. Cíle léčby by měly být součástí individuálního monitorovacího plánu,“ shrnul prof. Pariente.

Přínos studie CALM

Dlouho nebylo podle prof. Colombela známo, zda intenzivní kontrola (tight control – TC), jako např. rozhodování se o léčbě na základě důkladného sledování biomarkerů zánětu, může vést ke zlepšení pacientova stavu. V tomto směru přinesla řadu nových poznatků prospektivní, multicentrická kontrolovaná studie fáze III – CALM, která se zaměřila na zhodnocení dvou léčebných algoritmů u pacientů s CN – klinický management (CM) a intenzivní kontrolu (TC) (viz tabulku). Léčba byla eskalována podle předem stanovených kritérií selhání. Ve skupině CM (n = 122) byla eskalace řízena CDAI a užíváním prednisonu, u skupiny TC (n = 122) byla řízena CDAI, F‑CPT, CRP a užíváním prednisonu.

Primárním cílovým parametrem (ve 48. týdnu po randomizaci) bylo procento pacientů s dobrým slizničním hojením (CDEIS < 4) bez hluboké ulcerace. Sekundárními cílovými parametry byly hluboká remise (CDAI < 150, CDEIS < 4, bez hluboké ulcerace, absence secernující píštěle, léčba bez kortikosteroidů ≥ 8 týdnů), biologická remise (F‑CPT < 250 μg/g, CRP < 5 mg/l a CDEIS < 4), slizniční hojení (CDEIS < 4), kompletní endoskopická remise (CDEIS = 0), endoskopická odpověď (CDEIS snížen pod 5) a remise bez kortikosteroidů.

„Ke slizničnímu hojení bez hlubokých ulcerací došlo v TC skupině u 45,9 procenta pacientů, ve skupině CM šlo o 30,3 procenta nemocných. Výsledky ukazují vyšší rychlost hojení sliznice a žádné hluboké ulcerace pozorované v počátečním stadiu CN při léčbě TC ve srovnání se symptomatickou klinickou léčbou. Signifikantně více pacientů dosáhlo remise bez kortikosteroidů (po celé období) ve skupině TC než v CM a pacienti, kteří absolvovali léčbu ve skupině TC, se nemuseli přesouvat do ‚záchranné skupiny’,“ zdůraznil prof. Colombel.

Jak shrnul, CALM je první studií, která demonstruje, že intenzivní kontrola (používání biomarkerů zánětů) zlepšuje výsledky u nemocných s CN ve srovnání s klasickým přístupem. Léčba pacientů s CN zaměřená pouze na samotné klinické příznaky nemusí totiž adekvátně kontrolovat aktivitu zánětu. Oproti tomu sledování koncentrace biomarkerů (CRP a F‑CPT) umožňuje včasné zvýšení dávek léčby, což vede k lepším endoskopickým a klinickým výsledkům. Zároveň je třeba připomenout, že léčba ve skupině TC nevedla ke zvýšení bezpečnostních rizik a intenzivnější imunosuprese neměla za následek nárůst toxicity.

Ekonomický model studie CALM

„Nesmíme zapomínat na obrovskou kumulativní zátěž, kterou má onemocnění IBD na pacienta. Závažně ovlivňuje jeho individuální kvalitu života, fyzickou pohodu, ale i psychologické aspekty, jako jsou obavy z budoucnosti, spokojenost s poskytovanou péčí, zvažování finančních okolností i obavy rodinných příslušníků. Podstatnou roli i zde hraje edukace pacienta a jeho vzdělání. Právě optimální využití dostupných terapií prostřednictvím T2T může tuto obrovskou zátěž snížit,“ uvedl prof. Geert D’Haens, Academic Medical Centre, Amsterdam.

K potenciálním výhodám optimálně užité T2T strategie patří:

• snížení kumulativního poškození střev, snížení komplikací a disability,

• zlepšení kvality života a návrat do normálního života,

• zlepšení pracovních a sociálních funkcí,

• dosažení trvalé hluboké remise,

• předejití nutnosti chirurgického zákroku,

• možnost ukončení terapie,

• obnovení růstu u pediatrických pacientů,

• úleva od extraintestinálních projevů.

Jak prof. D’Haens zdůraznil, to vše potvrzují výsledky studie CALM, podle níž bylo symptomatické a endoskopické remise dosaženo častěji právě při používání intenzivního přístupu (založeného i na výsledcích biomarkerů a následném případném užití zvýšené dávky ADA) ve srovnání s konvenčním/klinickým přístupem zaměřeným jen na symptomy.

„Můžeme tedy shrnout, že intenzivní monitorování léčby (TC přístup) u pacientů s CN vede ke zlepšení klinických výsledků, redukci hospitalizací spojených s tímto onemocněním a ke zlepšení kvality života nemocných. Jak navíc ukázala data ekonomického modelu pracující s výsledky studie CALM, T2T strategie se jeví být v porovnání s klasickým klinickým modelem efektivnější i co do nákladů,“ uzavřel profesor D’Haens.

Zdroj: MT