Vericiguat – co přináší nového do léčby srdečního selhání?
Prognóza pacientů s chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) je i v dnešní době stále neuspokojivá. Stále tak zde přetrvává potřeba nových farmakoterapeutických modalit. Jednou z nových látek, které na tuto potřebu odpovídají, je vericiguat.
Nemocných se srdečním selháním výrazně přibývá. Je to dáno jednak stárnutím populace, jednak také jde o určitou daň za úspěch akutní a intervenční kardiologie – stále více pacientů přežívá koronární příhodu, nezotaví se ale zcela a začne se u nich (často s odstupem) rozvíjet srdeční selhání. Stěžejním zájmem kardiologů je zlepšit, nebo alespoň zachovat kvalitu života těchto nemocných a prodloužit dobu jejich přežití. Jde přitom o mimořádně vulnerabilní populaci. „Velká část z nich i přes intenzivní farmakologickou léčbu umírá do jednoho až dvou let od stanovení diagnózy. Po první hospitalizaci je medián přežití těchto pacientů zhruba 2,5 roku. Po čtvrté hospitalizaci je to již méně než jeden rok. Prognóza této početné populace je tedy nedobrá,“ uvedl prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., z Interní kardioangiologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně, a to v rámci sympozia společnosti Bayer na XXVIII. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP v Brně.
VICTORIA přinesla pozitivní data u velmi rizikových nemocných
V léčbě chronického srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí se etablovalo několik základních lékových skupin: betablokátory, inhibitory ACE, respektive sartany, antagonisté mineralokortikoidních receptorů a nověji ARNI či inhibitory SGLT‑2 (glifloziny). Nyní se ale objevuje další, inovativní modalita, zmíněná již v doporučených postupech ESC z roku 2021 pro léčbu srdečního selhání – stimulátor solubilní guanylátcyklázy (sGC) vericiguat. Solubilní guanylátcykláza je důležitým enzymem k produkci cyklického guanosinmonofosfátu, látky s výrazným vazodilatačním a antiproliferativním účinkem dosahovaným aktivací proteinkinázy G. U nemocných se srdečním selháním je tento proces oslaben v důsledku snížení tvorby oxidu dusnatého a také snížením citlivosti solubilní guanylátcyklázy k tomuto substrátu. Vericiguat solubilní guanylátcyklázu stimuluje, respektive reaktivuje. Vývoj vericiguatu byl zaměřen na stimulaci guanylátcyklázy speciálně pro nemocné se srdečním selháním.
Registrace tohoto léku stojí mimo jiné na studii VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction). Její výsledky byly prezentovány na kongresu American College of Cardiology a Světovém kardiologickém kongresu v březnu loňského roku (ACC/WCC 2020). Studie testovala vericiguat u pacientů s HFrEF (s ejekční frakcí < 45 %) a klasifikací NYHA II až IV (třída NYHA v čase randomizace byla u 41 procent pacientů klasifikována jako III až IV). Vstupním kritériem pro zahrnutí do této studie byla i hospitalizace pro dekompenzaci srdečního selhání v posledních šesti měsících nebo nutnost intravenózního podání diuretik ambulantně v posledních třech měsících. Nutná byla i přítomnost zvýšených hodnot natriuretických peptidů. Jedná se o dvojitě zaslepenou, randomizovanou studii, kladoucí si za cíl posouzení efektivity vericiguatu proti placebu u nemocných se symptomatickým chronickým srdečním selháním. Do studie vstoupilo celkem 5 000 jedinců. Všichni dostávali optimalizovanou farmakologickou léčbu srdečního selhání. Randomizovaně byli rozděleni do dvou skupin. V první byl postupně titrován vericiguat od 2,5 mg přes 5 mg až k maximální denní dávce 10 mg, na kterou se dostalo 90 procent pacientů. Kontrolní skupině bylo podáváno placebo. Jak upozornil prof. Špinar, v porovnání se studiemi DAPA‑HF či PARADIGM‑HF zde byli zahrnuti vysoce rizikoví pacienti s velmi vysokým NT‑proBNT, významně sníženou glomerulární filtrací a vysokou třídou NYHA v čase randomizace. „Ve studii VICTORIA byl medián vstupní koncentrace NT‑proBNT oproti studii DAPA‑HF dvojnásobný,“ komentoval prof. Špinar.
Primárním cílovým ukazatelem byl složený parametr, který zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin a první hospitalizaci v souvislosti se srdečním selháním. Některá z těchto událostí se vyskytla u 35,5 procenta pacientů ve skupině s vericiguatem oproti 38,5 procenta ve skupině s placebem (RR = 0,90; 95% CI 0,82–0,98; p = 0,02). Absolutní snížení počtu příhod bylo 4,2 na 100 pacientoroků. Number needed to treat (NNT), neboli počet pacientů, které je nutno léčit alespoň po dobu jednoho roku pro zabránění jedné hospitalizaci pro srdeční selhání nebo jednomu úmrtí, je u vericiguatu pouze 24. „To je neuvěřitelné, pokud vezmeme v úvahu fakt, že medián sledování byl pouze 10,8 měsíce,“ uvedl prof. Špinar.
Sekundární analýza výsledků podle koncentrací NT‑proBNP ukázala, že vericiguat efektivně redukoval obě komponenty primárního cílového ukazatele u pacientů se vstupní hodnotou NT‑proBNP pod 8 000 pg/ml, ale nad touto (velmi vysokou) hranicí již účinný nebyl.
Výsledky byly konzistentní u všech skupin pacientů bez rozdílu pohlaví, věku či geografického rozložení.
Stejně důležitá jako průkaz účinnosti jsou i bezpečnostní data.
„Nežádoucí účinky vericiguatu byly srovnatelné s placebem, lék je navíc bezpečný i pro pacienty s výraznými hraničními hodnotami hypotenze či kardiorenálního syndromu. Také zde není nutnost kontroly renálních funkcí ani iontogramu,“ zdůraznil prof. Špinar.
Při farmakoterapii u pokročilejších forem chronického srdečního selhání je častou komplikací hypotenze. Je zde proto třeba nasazovat léky, které kolísání krevního tlaku nebudou potencovat. I tento požadavek vericiguat splňuje.
Přípravek se užívá pouze jednou denně a u pacientů ve studii byla pozorována vysoká adherence k léčbě. Zahajovací dávka vericiguatu je doporučena ve výši 2,5 mg, ke zdvojení dávky dochází každé dva týdny, a to až k dosažení maximální titrace 10 mg denně, dle tolerance pacienta.
Jak shrnul prof. Špinar, vericiguat je jednoznačně efektivní lék, bezpečně využívaný v léčbě HFrEF, s minimem nežádoucích účinků. Jeví se jako budoucnost kombinované léčby srdečního selhání vedoucí ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod.
Kdo je vhodný pacient?
Na toto sdělení navázal doc. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., rovněž z I. interní kardioangiologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Svou prezentaci založil na modelových kazuistikách, které ilustrovaly možný prostor pro terapeutické využití vericiguatu.
Zmínil aktuální doporučené postupy ESC pro management srdečního selhání. Vericiguat je v dokumentu již zmíněn, zatím s třídou II B. Podle těchto guidelines může být zvážen u pacientů se srdečním selháním třídy II až IV, jejichž stav se zhoršil navzdory terapii inhibitory ACE (respektive ARNI), betablokátory a antagonisty mineralokortikoidních receptorů, za účelem redukce mortality z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace v důsledku srdečního selhání.
Pak již doc. Krejčí přešel k modelovým klinickým případům. V tom prvním šlo o pacienta, který prodělal před dvěma roky akutní STEMI. Po této příhodě se u něj rozvinulo srdeční selhání s redukovanou ejekční frakcí, ta byla kolem 38 procent. Byla mu provedena perkutánní koronární intervence a následně zavedena standardní farmakologická léčba (inhibitor ACE, betablokátor, antagonista mineralokortikoidních receptorů, statin, NSA, inhibitor receptorů P2Y12). Nemocný byl ve stabilním stavu až do zhoršení dušnosti před pěti měsíci. Z tohoto důvodu byl i hospitalizován. Pro kardiální dekompenzaci mu byla podávána intravenózně diuretika, do trvalé medikace byl přidán furosemid a inhibitor ACE byl zaměněn za ARNI. Pacient byl stabilizován ve třídě NYHA II. „Otázkou je, zda pro něj můžeme udělat ještě něco navíc. Ještě nedávno by byla odpověď Ne. I pro tohoto nemocného ale výsledky studie VICTORIE otevírají další možnosti léčby. Náš pacient odpovídá jejím vstupním kritériím – relativně nedávno prodělal druhou dekompezaci srdečního selhání, jeho hodnoty NT‑proBNP byly jednoznačně zvýšené – 2 250 pg/ml. Můžeme očekávat, že z léčby vericiguatem bude profitovat. Podobnému typu pacientů lze díky tomuto léku snížit riziko úmrtí z kardiovaskulární příčiny nebo hospitalizace pro srdeční selhání o deset procent,“ komentoval doc. Krejčí.
Druhou modelovou pacientkou byla žena ve věku 59 let. Již dvacet let se léčí s dilatační kardiomyopatií. V posledních dvou letech došlo ke zhoršení symptomů. Před rokem byla hospitalizována pro kardiální dekompenzaci. Přes optimalizaci léčby srdečního selhání se dekompenzace opět vrátila a před čtyřmi měsíci byla opět nutná hospitalizace, kdy byl dokumentován pokles ejekční frakce na 32 procent. Následně nemocná přišla do ambulance srdečního selhání s progresí dušnosti. Další hospitalizaci odmítá a chce být léčena ambulantně. Po zahájení intravenózní ambulantní diuretické léčby se objevují poklesy krevního tlaku a stavy slabosti. „K ambulantní aplikaci diuretik v centrech pro léčbu srdečního selhání přistupujeme poměrně často, pro kvalitu života našich pacientů to může mít velký význam,“ uvedl doc. Krejčí s tím, že i tato nemocná by naplnila kritéria pro vstup do studie VICTORIA a i u ní by se dalo očekávat, že jí léčba vericiguatem přinese prospěch.
Blíže se doc. Krejčí věnoval problematice hypotenze. „Pokles tlaku je častým problémem u nemocných s pokročilým srdečním selháním. U stávající medikace bylo ve studiích dokumentováno v aktivně léčené skupině častější prohloubení hypotenze, ať už šlo o inhibitory ACE, nebo ARNI. Vzhledem k vazodilatačnímu účinku vericiguatu se dala hypotenze předpokládat i u něj. Ve studii VICTORIA byly ale rozdíly v tlaku mezi oběma skupinami jen malé a objevily se pouze v titrační fázi. Je to tedy přípravek, který neindikuje významnou redukci krevního tlaku.“
Na závěr svého sdělení doc. Krejčí zdůraznil že spolu s vericiguatem přichází možnost terapeutického ovlivnění nové patofyziologické cesty. „Pro nemocné po hospitalizaci pro srdeční selhání nebo po ambulantní intravenózní diuretické léčbě pro zhoršení srdečního selhání v posledních třech až šesti měsících budeme mít na základě výsledků studie VICTORIA unikátní nový terapeutický přístup s potenciálem snížit riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání,“ zakončil doc. Krejčí.