Vhodná dávka dabigatranu – vyšší terapeutický benefit a bezpečnost

Nová pororální antikoagulancia (NOAC) jsou dostupná už více než dekádu a podle veškeré evidence se jedná o výrazně bezpečnější a v některých případech a indikacích i účinnější alternativu k warfarinu. Jejich implementace do běžné praxe bohužel i přes nesporné farmakologické výhody dlouho narážela na relativně rigidní úhradové mechanismy, a to i přes to, že jsou NOAC velmi pravděpodobně vůči warfarinu celkově nákladově efektivní. „To se naštěstí mění a NOAC jsou konečně hrazeny v první linii v primární i sekundární prevenci. Jako první molekula byl v tomto smyslu schválen dabigatran. Jedná se samozřejmě o skvělou zprávu pro všechny indikované pacienty, zvláště důležité to je ale v případě vysoce rizikových nemocných s četnými komorbiditami, kteří z této léčby profitují nejvíce. Příkladem jsou pacienti s ischemickou chorobou srdeční, onemocněním ledvin, cerebrovaskulárním onemocněním a zejména diabetici, jejichž kardiovaskulární riziko je oproti běžné populaci zvýšené několikanásobně,“ komentoval na letošním sjezdu České kardiologické společnosti prof. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., z Interní a kardiologické kliniky Fakultní nemocnice Ostrava. Tuto část programu podpořila společnost Boehringer Ingelheim.

Svoje sdělení ilustroval prof. Václavík kazuistikou polymorbidního suboptimálně kompenzovaného diabetika na intenzifikovaném inzulinovém režimu. Jednalo se o muže ročník 1943, který byl již v minulosti sledován pro chronické srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory, NYHA II. Kromě toho trpěl hyperlipidémií a rezistentní hypertenzí částečně renovaskulární etiologie, a to při léčbě kombinací sedmi různých antihypertenziv. V roce 2017 mu byla provedena plastika pravé renální arterie, levá renální tepna vykazovala pouze nevýznamnou stenózu. Pro bolesti na hrudi byl opakovaně koronarograficky vyšetřen, ovšem bez pozitivního nálezu. Léčen byl telmisartanem, bisoprololem, lerkandipinem, indapamidem, doxazosinem, furosemidem, eplerenonem, kyselinou acetylsalicylovou, vysoce dávkovaným atorvastatinem a subkutánně aplikovaným bazálním inzulinem aspart a dlouhodobě působícím inzulinem glargin. I přes tuto polypragmazii přetrvávala koncentrace glykovaného hemoglobinu 77,1 mmol/mol a zvýšená koncentrace LDL cholesterolu. V březnu 2021 prodělal onemocnění COVID‑19, od té doby si stěžoval na zhoršení námahové dušnosti.

Následně v dubnu mu došly některé léky a dva dny po vysazení eplerenonu a bisoprololu byl přijat k hospitalizaci pro kolapsový stav, mžitky před očima a dvě synkopální epizody. Subjektivně sice nevnímal palpitace, stenokardie nebo zhoršení dušnosti, přesto mu na EKG byla diagnostikována fibrilace síní (FS) s rychlou odpovědí komor 80 až 125/min s nespecifickými repolarizačními změnami inferiorně. Při přijetí byla zároveň zjištěna akcelerovaná hypertenze 169/75 mm Hg a lehké perimaleolární otoky dolních končetin. Laboratorně byla pozorována mírná hypokalémie po vysazení eplerenonu, mírná elevace troponinu bez dynamických změn a mírně vyšší koncentrace kreatininu, která se během hospitalizace normalizovala. Po korekci hypokalémie a znovunasazení betablokátoru došlo ke spontánní kardioverzi na sinusový rytmus s frekvencí 50 až 60/min, vyžadující redukci dávky bisoprololu. „Tento vysoce rizikový diabetik dosáhl CHA2DS2‑VASc skóre 6 a ještě za hospitalizace byl zajištěn nízkomolekulárním heparinem. Bylo nicméně nutné rozhodnout, jakým způsobem u něj pokračovat v perorální antikoagulaci v rámci primární prevence ischemické cévní mozkové přihody (iCMP) po paroxysmu FS. Doporučené obecné dávkování dabigatranu počítá se 150 mg dvakrát denně, u pacientů nad 80 let věku nebo užívajících verapamil potom 110 mg dvakrát denně. U poměrně široké skupiny pacientů (věk 75–80 let, středně těžká porucha funkce ledvin s clearance kreatininu [CrCl] 30–50 ml/min, přítomnost gastritidy, ezofagitidy nebo gastroezofageálního refluxu, jiné zvýšené riziko krvácení) je dle SPC snížené dávkování doporučeno individualizovaně zvážit. Modelový pacient měl při propuštění odhadovanou míru glomerulární filtrace (eGFR) 58,8 ml/min/1,73 m2, po korekci na zvýšenou tělesnou hmotnost 92 kg ale dosáhla CrCl 69 ml/min, a snížená dávka tak nepřicházela v úvahu,“ popsal prof. Václavík a pokračoval: „Orientační záměna hodnot eGFR a CrCl je v klinické praxi běžná, bohužel se ale jedná o poměrně hrubý přepočet a zejména u pacientů s hraničními hodnotami nebo na extrému hmotnostního spektra potom může dojít k předávkování, nebo v případě dabigatranu častějšímu poddávkování léčiv. Situaci nepomáhá ani to, že registrační studie s NOAC byly provedeny ještě se starší rovnicí výpočtu eGFR podle Cockcrofta–Gaulta, která eGFR systematicky nadhodnocuje, dnešní laboratoře ale eGFR počítají většinou podle rovnice CKD‑EPI. Hranici pro snížení dávky tak nelze slepě extrapolovat a jednoduchý převod mezi oběma způsoby není k dispozici. Rozdíl mezi eGFR podle Cockcrofta–Gaulta a CKD‑EPI není lineární, při normální eGFR je menší než u pacientů s výrazně sníženými hodnotami, průměrně se ale jedná o asi 10 procent. Pokud tak je studijně zjištěná hranice pro snížení dávky na 110 mg dvakrát denně CrCl 50 ml/min podle Cockcrofta–Gaulta, v praxi podle CKD‑EPI půjde o hodnoty, které jsou o něco málo nižší, a hraniční pacient tak může snadno spadnout do nižšího dávkovacího schématu, ačkoli není indikované,“ upozornil.

Dabigatran v primární prevenci ischemické CMP

Použití dabigatranu v primární prevenci iCMP u nemocných s FS bylo popsáno v klinické studii RE‑LY z roku 2009 s non‑inferiorním designem. Randomizováno v ní bylo celkem 18 113 pacientů do tří větví, buď k dabigatranu v dávce 150, nebo 110 mg dvakrát denně, nebo k warfarinu. Primární sledovaný parametr byla CMP nebo systémová embolizace, medián sledování dva roky. Zatímco ve warfarinové větvi postihly události primárního sledovaného parametru ročně 1,69 procenta subjektů, ve větvi s dnes standardním dávkováním 150 mg dabigatranu dvakrát denně jen 1,11 procenta subjektů (RR = 0,66, p < 0,001), a dabigatran byl tak oproti warfarinu nejenom non‑inferiorní, ale jako jediné NOAC ve velkých studiích v primární prevenci iCMP při FS dokonce superiorní. V dabigatranové větvi byly rovněž oproti warfarinu méně časté hemoragické CMP (0,10 vs. 0,38 % ročně, p < 0,001), což se odrazilo do nižší mortality (3,64 vs. 4,13 % ročně, p = 0,051). Pacienti v dabigatranové větvi nominálně méně často těžce krváceli, tento výsledek ale nedosáhl statistické významnosti (3,36 vs. 3,11 %, p = 0,31).

Datům ze studie RE‑LY se prof. Václavík věnoval podrobněji: „Studie se zúčastnilo více než 4 000 diabetiků, tvořili necelou čtvrtinu celkové populace. Obecně mají diabetici výrazně vyšší kardiovaskulární riziko ve srovnání s běžnou populací, a to do jisté míry i v případě, kdy se u nich daří docílit dobré kompenzace. Tento fakt potvrdila i data ze studie RE‑LY. Oproti ostatním subjektům v ní byli diabetici sice mladší, vykazovali ale asi 1,5násobné riziko CMP nebo systémové embolizace a vaskulární i celkové mortality a asi 1,3násobné riziko vážného nebo intrakraniálního krvácení. Jejich profit z dabigatranu ve srovnání s warfarinem byl ale signifikantně výraznější, a to jak v absolutních, tak v relativních číslech. Zatímco v celkové populaci dosáhlo hazard ratio (HR) pro události primárního sledovaného parametru při užívání dabigatranu 150 mg dvakrát denně oproti warfarinu 0,67, u diabetiků to bylo 0,61. Ještě výraznější byl rozdíl u incidence hemoragických CMP – zde dosáhlo HR u nediabetiků 0,30, u diabetiků dokonce 0,15. Ukázalo se tak, že diabetici sice mají vyšší bazální riziko, ale i citelně vyšší terapeutický benefit ze záměny warfarinu za dabigatran,“ popsal a dodal: „Rozhodnutí o dávkování dabigatranu ve studii RE‑LY nebylo dáno indikačními parametry, ale prostou randomizací – třetina nemocných dostala warfarin, třetina 150 mg dvakrát denně a třetina 110 mg dvakrát denně. Značná část pacientů v dabigatranových větvích tak měla nastaveno dávkování z dnešního pohledu špatně – buď nevykazovali kritérium pro snížení dávky a dostávali 110 mg, nebo naopak vykazovali, a přesto dostávali 150 mg. Korekci tohoto problému se věnovala post hoc analýza datasetu studie RE‑LY Lip et al. z roku 2014, která přinesla matematickou simulaci toho, jak by dopadlo srovnání dabigatranu a warfarinu, pokud by byl dabigatran dávkován podle současného evropského SPC. Tato intervence by dle autorů vedla k signifikantní redukci CMP a systémové embolizace (HR = 0,74), hemoragické CMP (HR = 0,22), celkové (HR = 0,86) a vaskulární mortality (HR = 0,80).“