Více linií léčby zvyšuje možnost terapeutické odpovědi u mCRC

Součástí letošních 42. brněnských onkologických dnů, které se konaly od 16. do 18. května, byl i odborný edukační seminář společnosti Servier, zaměřený na léčbu metastázujícího kolorektálního karcinomu (mCRC). Jak se přítomní shodli, přežívání pacientů s tímto onemocněním se daří prodlužovat nejen zásluhou precizní a personalizované péče, ale i díky novým lékům uplatňovaným ve vyšších liniích léčby.

Na vhodnou sekvenci léčby a její hlavní cíle u metastázujícího kolorektálního karcinomu se ve své přednášce zaměřila předsedkyně České onkologické společnosti doc. MUDr. Jana Prausová, CSc. Jak uvedla, indukční první linie léčby trvá zhruba půl roku, druhá linie okolo pěti až sedmi měsíců, avšak u některých pacientů může být i mnohem delší. Je zde i poměrně velká skupina nemocných, kteří se dočkají třetí a čtvrté linie léčby.

„Cíle léčby jsou různé, zpočátku jde u adjuvantní léčby o snahu pacienta vyléčit nebo onemocnění stabilizovat tak, aby nedošlo k progresi, což se zvláště u pokročilejších nálezů nemusí zdařit. U první linie je snaha o co nejlepší odpověď, takže jde o razantnější léčbu, která by co nejvíce ovlivnila onemocnění a jeho rozsah. Hlavním cílem druhé, ale i třetí linie je dlouhodobá kontrola. Vždy hraje zásadní roli snaha o zachování co nejlepší kvality života. V následných pozdních liniích jde o kontrolu onemocnění, kdy nemusí být dosaženo parciální remise a postačí i stabilizace onemocnění,“ uvedla doc. Prausová s tím, že pro rozhodování, jak stanovit terapeutický cíl, vycházíme z rozsahu onemocnění, počtu metastáz, jejich velikosti, rychlosti růstu nádoru, záleží i na přání pacienta a jeho postoji k léčbě, jeho volbě, jak mu má léčba zasahovat do života (intravenózní, perorální), a značnou roli zde hraje toxicita a tolerance zvolené terapie.

Ačkoli dříve byla častá volba re‑challenge, dnes je díky novým lékům více možností. Výběr terapeutického plánu je velmi důležitý, protože 3. a vyšší linie nasazujeme tam, kde předchozí léčby selhaly, došlo k další progresi či pacient na podávanou léčbu neodpovídal.

Při volbě strategie se stále důležitější stává spolupráce v rámci týmu, kdy rozhodování ovlivňuje snaha o co možná nejdelší přežití nemocného, ale důležitý je i profil toxicity a zachování kvality života pacienta. Oproti prvním dvěma liniím neexistuje u vyšších linií jednoznačný doporučený standardní postup a jde o velmi individuální problematiku, kde velkou roli hraje stav choroby a aktuální stav pacienta. Jistou výhodou je, že pacienti, kteří dospějí k vyšší linii léčby, většinou s ohledem na zkušenosti z předchozích terapií již velmi dobře spolupracují. Při volbě nových léků vychází podle názoru doc. Prausové o něco lépe trifluridin/ tipiracil než regorafenib. I přes výskyt neutropenie v případě podávání trifluridin/ tipiracilu lze léčbu vést tak, že je dobře zvladatelná. U trifluridin/tipiracilu není častá potřeba snížení dávky, což hraje u paliativní léčby velmi důležitou roli. S nástupem tohoto léku se značně prodloužila doba do zhoršení výkonnostního stavu, což je další podstatný jev, o který se ve vyšších liniích léčby usiluje.

„Optimální sekvence léčby je otázkou týmové práce a práce s pacientem. Nejdůležitějším cílem je přežití, ale nyní již na stejnou úroveň řadíme i zachování kvality života. Neexistuje žádný specifický, předem daný standard, který by dával návod k volbě terapie v pozdějších liniích léčby. Trifluridin/tipiracil přináší dobrou odpověď jak z hlediska celkového přežití, tak i co se týká přežití bez progrese. Jsou‑li k dispozici nové léky podpořené doporučeními, je lepší vyčerpat možnosti těchto terapií než se vracet k terapii, kterou pacient již v minulosti užíval,“ uzavřela doc. Prausová.

Jak přistupujeme k léčbě po 2. linii?

Jakou sekvenci zvolit pro systémovou léčbu u pacientů s pokročilým mCRC v dnešní péči, která se pohybuje na poli precizní a personalizované onkologie, se v přednášce Je re‑challenge možností pro pacienty s pokročilým mCRC? ptal prof. MUDr. Luboš. Petruželka, CSc., Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze. Jak zdůraznil, každá léčba by měla být velmi individualizovaná pro každého nemocného na základě molekulární a genové charakteristiky nádorové choroby a genové výbavy každého pacienta. Zároveň by měla být personalizovaná, tedy přizpůsobená charakteristice nemocného, tzv. adresná léčba vycházející z filosofie jedinečnosti každého pacienta, a to z důvodu molekulární heterogenity nádorové nemoci a heterogenity hostitelů onemocnění. Aby se precizní onkologie nevymkla kontrole, je třeba, aby byla pod kontrolou interdisciplinárních týmů, které rozhodují o jednotlivých konkrétních postupech.

Realita léčebných možností mCRC z hlediska systémové léčby naráží podle prof. Petruželky v současnosti na určitou stagnaci. Jako novinka se sice objevuje imunoterapie, ale ta se u této konkrétní skupiny nemocných nezdá být natolik účinná, a proto je třeba si vystačit s léky, které jsou k dispozici, a umět je správně použít v sekvenci. A to jak z hlediska co nejdelšího účinku, tak i co nejdelšího zachování dobré kvality života, protože jde o nemocné léčené chronicky, tudíž po dlouhodobé léčbě značně vyčerpané.

První a druhá linie léčby jsou do jisté míry definovány na základě základních biomarkerů a dnes téměř jednoznačných léčebných možností. Tam, kde po těchto základních liniích nebylo dosaženo požadované odpovědi nebo dojde k rezistenci na léčbu, nebo při výskytu nežádoucích účinků, které jsou pro pacienta nepřijatelné, se v poslední době objevují nové možnosti.

Možnosti vyšší linie sekvenční léčby:

• léčba nepoužitá v předchozích liniích – nová léčba: trifluridin/tipiracil a regorafenib,

• léčba použitá v předchozích liniích:

• re‑introdukce, tedy znovunasazení léčby bez dokladu o progresi na této léčbě, např. po adjuvantní léčbě nebo přerušení léčby z důvodu plánované nebo neplánované přestávky pro NÚ,

• re‑challenge, tedy léčba, která zaznamenala efekt, ale došlo k rozvoji rezistence, u pacienta došlo k proresu onemocnění, a proto byla léčba ukončena.

Výběr léčby progredujících CRC nemá jeden standard pro léčebnou sekvenci. Lze pokračovat v chemoterapii, biologické léčbě nebo se vrátit zpět či dát nový lék… „Možností je mnoho, cílem je, aby léčba byla kontinuální, protože se ukazuje, že čím více je použito léčebných linií, tím vyšší je pravděpodobnost léčebné odpovědi,“ uvedl prof. Petruželka s tím, že medián doby přežití stoupá s počtem sekvenčně podaných linií, personalizovaným využitím kompletního armamentária a individuálně volenou sekvencí léčby ve všech liniích. Přitom je třeba pamatovat na to, že nemocný je zatížen dlouhodobou léčbou, a mít na paměti kvalitu jeho života.

Připomenuto bylo několik studií hodnotících různé přístupy. Studie OPTIMOX‑1 doložila účinnost znovunasazení některých cytostatik, kdy vyšší prevalence znovunasazení (re‑introduction) oxaliplatiny byla spojena s delším celkovým přežitím (OS). Data ze sdružené analýzy studií OPTIMOX‑1 a OPTIMOX‑2 ukazují, že při znovunasazení po šestiměsíčním či delším období bez oxaliplatiny lze dosáhnout odpovědi. Studie CONcePT ukazuje výhody intermitentního vs. kontinuálního podávání oxaplatiny u dříve neléčených mCRC. I v režimu FOLFOXIRI představuje znovunasazení této léčby potenciálně vhodnou možnost. Další terapeutickou možností je i re‑challenge u cetuximabu, avšak medián doby léčebné odpovědi je relativně krátký. Výsledky vycházejí z toho, že klony nádorových buněk, které jsou citlivé na anti‑EGFR přípravek, se mohou po vysazení cílené léčby znovu objevit. Používání re‑challenge má tedy své opodstatnění, ale doklady existují jen na kasuistikách, nikoli na velkých studiích. Důkazy pro znovuzahájení CT a cílených léků jsou často protichůdné, existuje např. jen velmi málo údajů pro irinotecan, u oxaliplatiny je vysazení a opakované nasazení spíše postupem v 1. linii než ve 3. linii, u bevacizumabu nejsou k dispozici žádné údaje po 2. linii.

V případě rozhodovacího procesu po selhání základních dvou linií léčby se spíše doporučuje pokračovat v lécích s prokázaným efektem, což se týká právě trifluridin/tipiracilu, zatímco zprávy o re‑challenge nejsou zatím dostačující na to, aby se tento postup dostal do základních doporučení odborných společností.

Důkazy svědčící ve prospěch podávání schválených terapeutických možností po 2. linii:

• Schválené terapeutické možnosti po 2. linii:

• Přínos pro PFS a OS prokázán u 1 500 pacientů léčených ve studiích fáze III – doporučená léčba po 2. linii v doporučeních ESMO a NCCN

• Znovuzhájení léčby (re‑challenge):

• Omezené a nejednotné zprávy o účinnosti a bezpečnosti u 723 pacientů – žádné doporučení po 2. linii v doporučeních ESMO a NCCN

Aktuální zlepšení onkologické léčby kolorektálního karcinomu podle prof. Petruželky tkví nejen v individualizaci, ale i v multioborové spolupráci, využití možností komplexní léčby propojením všech léčebných modalit, a především v personalizaci, kdy dochází ke klinickému využití biomarkerů.

Proč podávat trifluridin/tipiracil?

Přednášku na téma Očekávání pacientů od léčby pokročilého mCRC prezentoval MUDr. Eugen Kubala, Onkologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, který se zaměřil na to, jak komunikovat s pacientem, kterému bude nabízena léčba ve třetí linii, tedy zejména léčba trifluridin/tipiracilem (Lonsurf). „Ačkoli zatím nemáme důkazy o tom, jaký pacient je vhodný pro tuto léčbu, lze již dnes nemocným odpovědět na otázky: Proč právě tento lék? Jakým způsobem může prodloužit život? Jak může zhoršit kvalitu života? Jak se podává?“ uvedl MUDr. Kubala.

Třetí linie léčby u mCRC se dožije poměrně vysoké procento pacientů. Jak vyplývá z hodnocení pacientů z let 2004–2011, celých 28 procent pacientů je schopno pokračovat po selhání 2. linie léčby mCRC ve 3. linii. Čím se tedy trifluridin/tipiracil liší od předchozí léčby? Jedná se o nový druh chemoterapie, zcela odlišné od předchozí léčby s 5‑FU a capecitabinem. Jeho účinek spočívá v kontrole růstu nádorových buněk. Způsobuje ireverzibilní změny v DNA nádorových buněk, a tím zapříčiní jejich zánik. Je účinný u většiny pacientů, kteří absolvovali onkologickou léčbu pro pokročilý metastazující kolorektální karcinom.

Studie RECOURSE

Mezinárodní randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie RECOURSE (n = 800) je zatím nejrozsáhlejší studií fáze III, která byla provedena u předléčených pacientů s mCRC. Bylo do ní zahrnuto celkem 114 center ve 13 zemích a jejím primárním parametrem bylo celkové přežití (OS), sekundárním parametrem pak přežití bez progrese onemocnění (PFS) a bezpečnost léčby.

Důkazy tedy již existují i pro otázku, jakým způsobem může tento lék prodloužit život. Výsledky studie RECOURSE ukazují, že je velká šance na zastavení nebo zpomalení nemoci. Ukázalo se, že trifluridin/tipiracil prodlužuje dobu do zhoršení celkového stavu na ECOG PS ≥ 2 a léčba prodloužila trvání PS 0–1 o 1,7 měsíce oproti placebu, což je pro pacienta dnes velmi důležité, stejně jako zjištění, že tato terapie je velmi šetrná. Celkové přežití po šesti měsících činilo v kohortě s trifluridin/tipiracilem 58 procent vs. 44 procent u placeba. Po roce přežila téměř třetina pacientů na trifluridin/tipiracilu (27 % vs. 18 %.).

Závěry studie potvrdily:

• Léčba trifluridin/tipiracilem vede k 32% redukci rizika úmrtí proti léčbě placebem (HR = 0,68; 95% Cl 0,58–0,81; p < 0,001), medián OS 7,1 měsíce vs. 5,3 měsíce u placeba.

• Léčba trifluridin/tipiracilem vede k 52% redukci rizika progrese onemocnění proti léčbě placebem (HR = 0,48; 95% Cl 0,41–0,57; p < 0,001), medián PFS 1,7 měsíce vs. 2 měsíce u placeba.

• 48 procent pacientů po léčbě trifluridin/ tipiracilem pokračovalo v další léčbě.

Vzhledem k tomu, že v této fázi léčby jde nejvíce o kvalitu života, je důležité si uvědomit i NÚ tohoto léku, které jsou velmi příznivé. K nejčastějším patří nauzea, zvracení, nechutenství a únava. „To je pro pacienta opět dobrá zpráva, většina NÚ se zvládá dobře a byly důvodem k přerušení léčby jen u nízkého počtu pacientů (3,6 procenta oproti 1,5 procenta u placeba),“ uvedl MUDr. Kubala s tím, že redukce dávky v důsledku NÚ byla provedena u 14 procent pacientů léčených trifluridin/tipiracilem.

Navíc dnes již existuje řada možností ovlivnění toxicity tohoto léku. Hematologickou toxicitu lze ovlivnit úpravou dávkování a v případě vážného poškození intervencí růstovými faktory (vzácné). V případě nechutenství je důležité poučit pacienta o potřebné změně jídelníčku, velikosti porcí a frekvenci příjmu potravy. Nauzea je dnes již kurabilní vhodnými antiemetiky, obdobně je tomu i u zvracení, které léčíme příslušnými antiemetiky. S únavou se nejčastěji setkáváme kolem 15. dne, je třeba na ni upozornit a doporučit omezení fyzické aktivity během dne a dostatečný odpočinek a spánek.

Vzhledem ke složitějšímu dávkovacímu schématu (1.–5. den a 8.–12. den, 28denní cyklus) MUDr. Kubala doporučuje připravit pro pacienta tabulku s vyznačenými dny, kdy bude lék užívat (včetně dávky tablet – 15 mg, 20 mg), i s další kolonkou na poznámky o pocitech při léčbě, čímž lékař získá přehled, jak nemocný léčbu toleruje. Pro pacienta tato jednoduchá pomůcka znamená uklidnění, že by toto možná složitější podávání léku nezvládl.

Co by mělo rozhodovat ve volbě léčby?

Klinický stav pacienta:

• PS 0–1;

• stabilní krevní obraz po předchozí léčbě, který by mohl signalizovat určité komplikace. Výhodou je, že podle zkušeností ze studií při poklesu se 53 procent pacientů vrátilo k původní dávce, 14 procent restartovalo léčbu s nižší dávkou a pouhá čtyři procenta pacientů musela léčbu ukončit;

• překážkou v léčbě není hypertenzní nemoc nebo vzestup aktivity jaterních enzymů.
  
  
  

  Velmi důležité jsou preference pacienta:

• přání pokračovat v léčbě,

• výhodou je tabletová forma, s čímž souvisejí méně časné návštěvy v ambulanci onkologa (jednou za měsíc),

• nedochází ke kožním komplikacím,

• důležité je, že při přerušení léčby z jakýchkoli důvodů lze pokračovat v další terapii, trifluridin/tipiracil ponechá 84 procent pacientů na konci léčby v PS 0–1.

Jak uzavřel MUDr. Kubala, při volbě cíleného léku pro daného pacienta s mCRC vycházíme ze znalosti aktuálních klinických dat a vlastních zkušeností. Většina lékařů má již s používáním trifluridin/tipiracilu zkušenosti, i jeho dostupnost je velmi dobrá. Doporučení léčebného postupu vychází z dnes již standardní diskuse v rámci multioborového týmu. Nutné je vždy zvážit více klinických faktorů, které mohou dále potencovat zhoršení nežádoucích účinků. Velmi důležité je respektovat přání a preference pacienta, přičemž důležitou roli v rozhodování mají také náklady na danou léčbu.

Jak se lékaři shodují, jsou rádi, že se mohou trápit tak složitou otázkou, jakou je volba režimu v první linii, následně ve druhé a ve třetí, případně další linii, jelikož právě u CRC je zřejmé, že čím více linií lze pacientovi za smysluplných podmínek a okolností nabídnout, tím zásadněji se to promítá do jeho života a pozitivněji ovlivňuje jeho kvalitu života. Trifluridin/tipiracil je lék splňující základní atributy paliativní terapie, je dobře tolerován, udržuje, nebo i zlepšuje kvalitu života a přináší i léčebný benefit. Jednoznačně tedy patří do léčby mCRC a své místo má ve 3. linii léčby těchto pacientů.

Zdroj: MT