Virová hepatitida typu C

SOUHRN

Virus hepatitidy C (HCV) je RNA virus z čeledi Flaviviridae. Je považován za hlavní příčinu rozvoje jaterní cirhózy ve vyspělých zemích světa. Rozlišit lze celkem sedm genotypů HCV a mnoho desítek subtypů. Prevalence jednotlivých genotypů a jejich subtypů se významně geograficky liší. HCV patří mezi původce ze skupiny krví přenosných infekcí, proto je jeho epidemiologie vázána zejména na úroveň zdravotnického systému (transfuzní služby) a na problematiku zneužívání drog v jednotlivých regionech. Klinický obraz akutní infekce je v naprosté většině případů zcela asymptomatický nebo oligosymptomatický, a akutní infekce je tak vzácnou diagnózou. Chronická infekce žádné klinické příznaky až do stadia jaterní cirhózy rovněž nevyvolává. Diagnóza se opírá o sérologické metody, zejména o průkaz sérové HCV RNA. Stadium jaterního postižení se následně verifikuje použitím neinvazivních metod. V současnosti především použitím tranzientní či ultrazvukové elastografie. Protivirová léčba je indikována prakticky u všech diagnostikovaných nemocných. Jediné doporučované léčebné režimy jsou dnes založeny na podání kombinace přímo působících virostatik. Jakékoliv jiné léčebné režimy nejsou dnes v léčbě HCV indikovány. Režimy s virostatiky mají účinnost pangenotypovou (jsou účinné u všech genotypů HCV), vyléčení infekce je dosahováno v přibližně 97 % případů a všechny režimy jsou provázeny nežádoucími účinky srovnatelnými s placebem. Kritériem vyléčení infekce HCV (a měřítkem účinnosti léčebných režimů) je dosažení setrvalé virologické odpovědi. Tato je definována jako negativní sérová HCV RNA ve 12. týdnu po skončení léčby jakýmkoliv léčebným režimem.

Klíčová slova: virová hepatitida C, jaterní cirhóza, terapie

SUMMARY

Hepatitis C virus is an RNA virus from the Flaviviridae family. It is considered to be the leading cause of liver cirrhosis in developed countries. A total of 7 HCV genotypes and dozens of subtypes can be distinguished. The prevalence of individual genotypes and their subtypes varies significantly geographically. HCV belongs to the group of blood‑borne infections, so its epidemiology is mainly linked to the level of the healthcare system (Blood Transfusion Service) and the issue of drug abuse in individual regions. The clinical picture of acute infection is in most cases completely asymptomatic or oligosymptomatic and acute infection is such a rare diagnosis. Chronic infection also does not induce any clinical signs up to the liver cirrhosis stage. The diagnosis is based on serological methods, especially the detection of serum HCV RNA. Stage of hepatic impairment is subsequently verified by using non‑invasive methods. Currently, mainly using transient or ultrasonic elastography. Antiviral treatment is indicated in practically all diagnosed patients. The only recommended treatment regimens today are based on the combination of directly acting virostatics. Any other treatment regimen is not currently indicated in the treatment of HCV. Virostatic regimens have pangenotypic efficacy (effective in all HCV genotypes), cure of infection is achieved in about 97% of cases, and all regimens have adverse effects comparable to placebo effects. The criterion for healing HCV infection (and a measure of the effectiveness of treatment regimens) is to achieve a sustained virological response. The response is defined as negative serum HCV RNA at week 12 after treatment with any curative regimen.

Key words: hepatitis C virus, liver cirrhosis, therapy

PŮVODCE ONEMOCNĚNÍ A ORGANIZACE JEHO GENOMU

Virus hepatitidy C (HCV) je virus velikosti 55–65 nm, který je řazen do čeledi Flaviviridae jako jediný člen rodu Hepacivirus.¹ Virion obsahuje jednovláknovou RNA pozitivní polarity.² Obrázek 1 ukazuje schematicky genom HCV, který je tvořen z 9 600 bází. V genomu můžeme rozlišit oblasti kyseliny ribonukleové (RNA), které kódují strukturální a nestrukturální proteiny viru, ale také tzv. nepřekládané oblasti (tzv. nontranslated regions, NTR). Pro RNA viry obsahující pozitivně orientovanou RNA je typické, že veškeré jejich proteiny, především nestrukturální, mají celou řadu funkcí a uplatňují se na mnoha místech životního cyklu viru v infikované buňce. Genom těchto virů je totiž obvykle malý, kóduje relativně malé množství proteinů a ty potom musejí mít více funkcí.

NTR jsou oblasti na obou koncích virového genomu, které nejsou překládány do virových proteinů. Tyto oblasti mají především mnoho regulačních funkcí, rozhodují o počátku translace, regulují to, zda konkrétní vlákno RNA vstoupí do procesu translace, či zda bude dále replikováno. U HCV tyto oblasti regulují začátek syntézy negativního i pozitivního řetězce RNA během replikačního cyklu viru. Základní rozdíl mezi oběma NTR spočívá v tom, že oblast u 5´ konce je vysoce konzervativní (její sekvence se s výhodou užívají v PCR detekci HCV RNA), zatímco NTR u 3´ konce je naopak extrémně heterogenní.

Překládané oblasti virového genomu můžeme schematicky rozdělit na dvě další části (obr. 2):³

• oblasti kódující strukturální proteiny, které se označují stejně jako jejich produkty, a to C, E1, E2 a p7,
• oblasti kódující nestrukturální proteiny. Jejich označení je NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A a NS5B.

REPLIKAČNÍ CYKLUS HCV

Během replikačního cyklu viru dochází k translaci všech kódujících oblastí virového genomu. Výsledkem je jediný velký prekurzorový protein obsahující 3 010 aminokyselin (AK). Tento prekurzor je dále s použitím hostitelských i virových proteáz postupně štěpen na jednotlivé funkční strukturální a nestrukturální proteiny.⁴

Proces „střihání“ prekurzoru je v místě definovaných signálních peptidů zahájen aktivitou peptidáz hostitelské buňky. Tato fáze končí uvolněním prvního nestrukturálního proteinu NS2, který poté spolu s NS3 uvolňuje z prekurzoru zbývající nestruktruální proteiny (obr. 2).

Celý proces je velmi složitý, aktivita hostitelských i virových peptidáz se doplňuje. NS2 je transmembránový protein o molekulové hmotnosti 23 kDa, zmíněná „sebestřihací“ aktivita následuje bezprostředně po translaci a vytvoření finální konformace proteinu. O významu NS2 pro replikaci viru svědčí průkaz existence několika mutací NS2, s nimiž je asociována zvýšená replikační aktivita viru. NS2 také na úrovni genetické či na úrovni biochemické funkce interaguje s dalšími proteiny HCV, např. s E1, E2, p7, NS5A, a je dnes proto považován za protein koordinující interakce mezi strukturálními a nestrukturálními proteiny viru během procesu kompletace virionů.⁵ Účinná proteázová aktivita proteinu NS3 je závislá na nekovalentní, stabilizující interakci s NS4A, malým hydrofobním proteinem o velikosti 54 AK. Komplex NS3/4A je nezbytný pro správný proces střihů prekurzorového proteinu a také pro replikaci virové RNA. NS4B je nejméně probádaným nestrukturálním proteinem HCV. Je tvořen 261 AK, je hydrofobní povahy a má molekulovou hmotnost 27 kDa. Mutace dvou vysoce konzervativních sekvencí proteinu vedou k redukci virové replikace. Kromě vlastní replikace RNA (vazbou virové RNA a tvorbou replikačního komplexu) se NS4B podílí i na procesu kompletování virionu, pravděpodobně konkrétně na procesu enkapsidace virové RNA.⁶ NS5A je membránový fosfoprotein mající 447 AK, který funguje jako významný regulátor replikace virového genomu a procesu kompletace virionu. NS5A nemá známou enzymatickou aktivitu, významně ovlivňuje odpověď hostitelského interferonového systému. NS5B je membránový protein tvořený 591 AK o hmotnosti 66 kDa. Má aktivitu RNA dependentní RNA polymerázy (RdRp). Jako takový hraje klíčovou roli při tvorbě negativního řetězce virové RNA.

Strukturální protein C je schopen interakcí s velkým množstvím buněčných proteinů nespecificky vázat RNA. Je považován za příčinu řady procesů spojených s patogenezí infekce HCV, s rozvojem fibrogeneze, ale i některých extrahepatálních manifestací HCV. Typickým efektem, se kterým je C protein spojován, je rozvoj inzulinové rezistence v důsledku narušení inzulinové signální dráhy. Glykoproteiny E1 a E2 mají své místo v obalu kompletního virionu. Biologická funkce proteinů E spočívá v ovlivňování procesů na těsných spojeních buněk (tight junctions). Pravděpodobně tím napomáhají mezibuněčnému šíření infekce v infikovaných játrech, které je v průběhu HCV infekce mnohem důležitější nežli šíření krevní cestou v rámci jednoho hostitele.⁷ Protein označovaný p7 je nejkratším funkčním polypeptidem vznikajícím z prekurzorového proteinu. Obsahuje pouze 63 AK. Tento polypeptid má pravděpodobně nějakou důležitou roli v replikačním cyklu viru. Po úplném, nebo alespoň částečném odstranění p7 otevřeného čtecího rámce z genomu HCV tento zcela ztrácí při pasážování na šimpanzech svoji infekčnost.⁸

GENETICKÁ VARIABILITA HCV

HCV je RNA virus vyžadující při své replikaci aktivitu RNA dependentní RNA polymerázy (RdRp, NS5B). Aktivita tohoto enzymu je značně nepřesná, dceřiná vlákna RNA mají proto na mnoha různých místech odlišnou sekvenci. V důsledku chybovosti RdRp tak vznikají heterogenní dceřiná vlákna, která se liší nejen vůči mateřské sekvenci, ale také vůči sobě navzájem. Sekvenování oblastí Core, E1 a NS5 genomu HCV ukázalo, že variace v sekvencích virové RNA neodpovídají normální distribuci a lze je rozdělit do tří úrovní:

• genotypy – liší se vzájemně ve 30–33 % sekvence nukleotidů,
• subtypy jednoho genotypu – liší se ve 20–25 % sekvence nukleotidů,
• kvazidruhy jednoho subtypu – liší se v méně než 10 % sekvence nukleotidů.

Genotypy a subtypy HCV představují genetické varianty, jimiž se liší mezi sebou regiony, populace či infikovaní jednotlivci, kvazidruhy představují varianty, které cirkulují v krvi jediného hostitele. V době před nástupem moderních léčebných postupů bylo určení genotypu a subtypu HCV v každém jednotlivém případě jedním z důležitých parametrů definujících prognózu nemocného a predikci účinku protivirové léčby. V současnosti, kdy disponujeme tzv. pangenotypovými režimy (viz dále), význam těchto analýz klesá. Znalost a uvědomování si existence a mechanismu vzniku kvazidruhů je naopak klíčovým momentem pro pochopení problematiky rozvoje rezistence na jednotlivá virostatika.

EPIDEMIOLOGIE

Celkově se odhaduje, že virem hepatitidy C je na světě podle nejnovějších údajů Světové zdravotnické organizace (WHO) infikováno kolem 70–100 milionů osob, i když se tyto počty mohou podle různých pramenů velmi lišit. Prevalence reaktivity anti‑HCV protilátek jako markeru expozice HCV byla stanovena ve statisticky reprezentativním vzorku populace České republiky (sérologický přehled) v průběhu roku 2001. Reaktivita anti‑HCV protilátek byla prokázána u 0,2 % populace České republiky. Séroprevalenční studie Chlíbka a kol. z roku 2015 prokázala prevalenci HCV RNA ve vyšetřovaném vzorku populace v 0,68 % případů. Je však pravděpodobné, že reálná prevalence infekce bude pravděpodobně kolem 0,4 %. Infekce HCV podléhá v ČR povinnému hlášení do systému EPIDAT, v němž bylo v posledních letech zaznamenáno kolem jednoho tisíce nově diagnostikovaných případů infekce HCV ročně.

Virus hepatitidy C patří mezi krví přenosné původce. Cesty šíření virů z této skupiny jsou velmi podobné. Hlavní cesty šíření infekce HCV představují:

• užívání drog – nejen nitrožilních,
• amatérská tetováž bez dodržení asepse (typicky při výkonu trestu odnětí svobody),
• iatrogenní přenos (především v minulosti před užíváním jednorázových pomůcek a instrumentária),
• pravidelné dialyzační léčení (PDL),
• profesionální riziko expozice HCV,
• sexuální kontakt s osobou HCV pozitivní,
• rodinný kontakt s osobou HCV pozitivní,
• vertikální přenos z HCV pozitivní matky na novorozence (perinatální přenos),
• přenos krevními deriváty.

Epidemiologie HCV je velmi zajímavá tím, že do značné míry reflektuje především vyspělost zdravotního systému v dané zemi či regionu a situaci týkající se zneužívání drog (nejen nitrožilních). Epidemiologické charakteristiky infekce jsou rovněž velmi dynamické, mění se v čase, mění se např. prevalence jednotlivých genotypů HCV u nově vzniklých přenosů (obr. 3).

KLINICKÝ OBRAZ

Akutní hepatitida C má většinou bezpříznakový průběh, a u většiny osob proto uniká diagnóze. Ve zhruba 15–30 % případů se objeví pouze nespecifické příznaky, jako je únava, nechutenství a bolesti svalů. Ikterus vyvine méně než 1 % osob. HCV RNA je v krvi detekovatelná většinou během dvou týdnů, někdy i dříve. Sérová aktivita alaninaminotransferázy (ALT) obvykle během 8–10 týdnů postupně stoupá, nejvyšší aktivity bývají 10–30krát vyšší než horní hranice normy (ULN). Diagnostika akutní infekce HCV je klinickým problémem. V praxi se používá několik klinických a laboratorních kritérií, samozřejmostí je pozitivní průkaz sérové HCV RNA.⁹ Celkem 15–25 % osob s akutní infekcí HCV virus spontánně eliminuje.¹⁰ Proporce spontánní eliminace viru však může za určitých předpokladů činit kolem 45–50 %. Tato vyšší čísla jsou popisována u osob, které vyvinou ikterickou formu akutní hepatitidy C, zejména v mladším věku (před 40. rokem).

Za chronicky infikovanou je považována každá osoba, která během šesti měsíců od přenosu viru jej nedokáže eliminovat. Pozitivitu sérové HCV RNA po dobu alespoň šesti měsíců můžeme tedy považovat za definici chronické infekce. Chronická infekce HCV je v dlouhodobém průběhu prakticky asymptomatická. Jediným příznakem může být postupně pomalu narůstající únavnost, kterou si nemocná osoba téměř neuvědomuje. Podobně je to i s nespecifickými obtížemi, jako jsou horní dyspeptický syndrom, tlaky v pravém podžebří a podobně. Pokud jsou u osoby chronicky infikované HCV přítomny již klinické příznaky, jedná se o pokročilé jaterní onemocnění – jaterní cirhózu s jejími klinickými komplikacemi (vaskulární či metabolickou dekompenzací, komplikace vypývající z existující portální hypertenze), či dokonce o hepatocelulární karcinom (HCC).

Pravděpodobnost vývoje jaterní cirhózy v čase od přenosu infekce je základním parametrem užívaným k charakterizaci přirozeného průběhu infekce HCV.¹¹ Jaterní cirhóza vzniká u chronické infekce HCV jako důsledek progrese jaterní fibrózy. Jaterní fibróza a jaterní cirhóza jsou těmi faktory, které významně ovlivňují život pacientů s infekcí HCV.

Typickým rysem chronické infekce HCV je výskyt mimojaterních projevů. Z pohledu existujících důkazů svědčících pro kauzální souvislost s infekcí HCV lze extrahepatální manifestace dělit do čtyř skupin: jistá asociace, významná asociace, možná asociace a neověřená asociace s HCV. Nejdůležitější manifestací s jistou asociací je (smíšená) kryoglobulinemie s kryoglobulinemickou vaskulitidou. Kryoglobuliny jsou paraproteiny produkované B lymfocyty v důsledku prokázané aktivní replikace HCV v B lymfocytech. V důsledku replikace dochází k alteraci na úrovni genetické, ale i epigenetické, čímž dochází k polyklonální a posléze i monoklonální proliferaci B buněk. Klonální proliferace pak může naplnit kritéria diagnózy non‑hodgkinského B lymfomu. Typickým klinickým projevem kryoglobulinemie je kožní vaskulitida, postižení ledvin, postižení periferního nervstva. Vzácněji se jedná o postižení gastrointestinálního traktu nebo CNS.

DIAGNOSTIKA INFEKCE HCV

Metody používané v rámci diagnostiky virových onemocnění jater můžeme rozdělit na dvě skupiny:

• metody sérologické, které umožňují určit infekční agens – původce onemocnění,
• metody sloužící ke stanovení stadia jaterní fibrózy.

Sérologické metody

Detekce anti‑HCV protilátek

K detekci protilátek proti viru hepatitidy C (anti‑HCV) v séru vyšetřované osoby se používají metody založené na principu enzymatické imunoanalýzy (EIA). Anti‑HCV protilátky můžeme z klinického pohledu považovat za marker expozice viru hepatitidy C. Pozitivní průkaz anti‑HCV se objevuje při použití metod tzv. třetí generace zhruba ve třetím až šestém týdnu po přenosu infekce. Jinak řečeno, sérologické okno (období, kdy je osoba infikována, je infekční, a přitom je při použití běžných sérologických metod neodhalitelná) trvá těchto 3–6 týdnů. Sérologická reaktivita přetrvává dlouhodobě, pravděpodobně doživotně i u osob se spontánní eliminací viru po akutní infekci HCV, u osob chronicky infikovaných i u osob, které eliminace HCV dosáhly protivirovou léčbou. Zdá se, že u osob po spontánní eliminaci i eliminaci dosažené terapií jejich titr s dlouhým odstupem od eliminace postupně klesá.

Je třeba zdůraznit několik skutečností:

• U osob, které jsou anti‑HCV reaktivní/ pozitivní, již nikdy není indikace k opakování tohoto vyšetření. Další péče o pacienty s anti‑HCV pozitivitou se nikdy podle tohoto parametru neřídí.
• Vyšetření anti‑HCV protilátek je screeningovým vyšetřením při podezření na expozici viru HCV.
• Anti‑HCV protilátky nemají protektivní efekt, nechrání proti reinfekci.

Detekce HCV RNA

Pozitivní průkaz virové RNA (HCV RNA) v séru (resp. v plné krvi) infikované osoby je klíčovým vyšetřením pro stanovení diagnózy infekce HCV, je to vyšetření prokazující aktivní, přítomnou infekci HCV. Každá osoba, která je HCV RNA v krvi pozitivní, je HCV infikována. Dnes se má také za to, že platí i situace obrácená: osoba, která je v séru opakovaně HCV RNA negativní, infikována není. (Jedno negativní vyšetření HCV RNA k vyloučení diagnózy HCV není zcela spolehlivé. U pacientů s odeznívající akutní infekcí HCV se mohou vyskytnout období, kdy je sérová HCV RNA negativní a po několika týdnech se stane opět pozitivní. Tato situace se periodicky může několikrát zopakovat.)

K detekci HCV RNA se používají nejčastěji metody založené na principu polymerázové řetězové reakce v reálném čase (RT‑PCR). Jejich výhodou je skutečnost, že je umožněna kvantifikace multiplikace RNA v průběhu celého procesu. Všechny komerčně vyráběné systémy musejí splnit velkou řadu požadavků na kvalitu, takže jejich výsledky jsou dnes velmi spolehlivé. Stále však do určité míry platí, že srovnávat absolutní čísla při použití různých detekčních systémů je velmi problematické. V současnosti navíc klinický význam koncentrací HCV RNA v krvi (viremie) mizí. Výsledek kvantitativního stanovení HCV RNA se udává v mezinárodních jednotkách RNA na ml krve (IU/ml). Dolní detekční limity nejčastěji používaných systémů se pohybují kolem 10–15 IU/ml.

Genotypizace HCV

Stávající klasifikace genetických variant do sedmi genotypů a několika desítek subtypů je založena na přímém (populačním) sekvenování oblasti NS5B virového genomu a na následné analýze fylogenetického stromu.¹² Pro určení genotypu viru HCV se používají sekvenační analýzy vysoce konzervativních oblastí virového genomu (nejčastěji 5´ NTR). Tento postup však není dostatečný pro určení subtypu.¹³ Proto techniky používané ke genotypizaci a subtypizaci HCV kombinují přímé sekvenování spolu s fylogenetickou analýzou podle referenčních sekvencí uložených v databance EMBL (European Molecular Biology Laboratory). Význam genotypizace a určení subtypu v éře pangenotypových léčebných režimů (viz dále) klesá.

Stanovení stadia jaterní fibrózy

Chronická infekce HCV vede k rozvoji zánětu jaterní tkáně, v jehož důsledku dochází v játrech k akumulaci excesivního množství extracelulární matrix. Podle množství extracelulární matrix rozlišujeme jednotlivá stadia jaterní fibrózy. Určení stadia jaterní fibrózy znamená vlastně určení stadia pokročilosti chronické infekce HCV. Fibróza v čase může progredovat až do jaterní cirhózy jako stadia majícího typické histologické charakteristiky. Jaterní fibróza a cirhóza jsou hlavními příčinami morbidity a mortality ve spojení s infekcí HCV.¹⁴ Jaterní fibrózu můžeme u chronické infekce HCV chápat jako nejdůležitější měřítko závažnosti – pokročilosti – onemocnění.

Z těchto důvodů je určení stadia jaterní fibrózy nedílnou a možná klíčovou součástí péče o každého pacienta s chronickou infekcí HCV. Znalost stagingu je klíčová pro mnoho rozhodnutí terapeutických, dispenzárních, pro určení prognózy apod. Dlouhá desetiletí byla za zlatý standard hodnocení fibrózy považována jaterní biopsie a histologické hodnocení. V posledních přibližně 10 letech jsme svědky obrovského rozmachu nejrůznějších neinvazivních metod hodnocení fibrózy. V současné době existuje mnoho neinvazivních metod vhodných k určení stadia jaterní fibrózy a pro detekci jaterní cirhózy. Obecně jsou metody děleny na sérologické (přímé a nepřímé) a elastografické (tranzientní elastografie a ultrazvukové elastografie). Největší datovou validací u infekce HCV disponuje pravděpodobně tranzientní elastografie (přístroj Fibroscan společnosti Echosens). Z přímých sérologických metod potom Fibrotest a ELF (Enhanced Liver Fibrosis) skóre. Kombinace dvou nepříbuzných metod (především tranzientní elastografie a sérových markerů) zvyšuje přínos neinvazivních metod a minimalizuje limitace jednotlivých metod.

Výsledek všech zmíněných metod je na základě korelačních studií výsledku každé neinvazivní metody s histologickým hodnocením v systému METAVIR udáván jako stadium jaterní fibrózy F, které nabývá hodnot 0 (normální nález) až 4 (jaterní cirhóza).

PROTIVIROVÁ LÉČBA

V roce 2011 vstoupila léčba virové hepatitidy C do zcela nové éry, která je charakterizována rychlým průnikem tzv. přímo působících virostatik (DAA, Directly Acting Antivirals) do terapeutických kombinací této závažné infekce. Počátkem období bylo schválení prvních dvou zástupců uvedené heterogenní skupiny léčiv, bocepreviru a telapreviru, k užití u chronické infekce HCV. Přímo působící virostatika mají svůj název odvozen od mechanismu účinku. Látky této skupiny přímo inhibují některý z enzymů uplatňujících se v průběhu replikačního cyklu HCV (viz výše).

Cílem protivirové léčby chronické infekce HCV je dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR). Ta je definována jako negativní sérová HCV RNA ve 12. týdnu (nebo později) po skončení jakéhokoli léčebného režimu. Často se používá zkratka s udáním odstupu (v týdnech) od skončení léčby, tedy např. SVR12.

Při naplnění tohoto kritéria je pacient považován za vyléčeného z infekce HCV. Na rozdíl od viru hepatitidy B (HBV) se HCV jako RNA virus neintegruje do lidské DNA, nevytváří žádnou „zásobní, klidovou“ RNA, jako je tomu u HBV (kovalentně uzavřená cirkulární DNA, cccDNA), riziko návratu infekce u pacientů se SVR je prakticky nulové. Naopak možná je reinfekce (nový přenos při nové, opakované expozici viru), jde však o případy většinou spojené s extrémně rizikovým chováním postižené osoby.

Jedním z teoretických cílů, které byly vytyčeny v minulosti při vývoji jednotlivých DAA, byla snaha nalézt virostatikum, či spíše kombinaci dvou či více virostatik, která by měla tzv. pangenotypovou účinnost, tj. virostatikum či jejich kombinace by efektivně inhibovaly replikaci všech základních genotypů HCV (HCV GT 1‑7). Pangenotypové režimy dostupné v současnosti kombinují dvě nebo tři perorální virostatika:

• inhibitory NS3/4A proteázy (přípona generického názvu je ‑previr),
• inhibitory NS5B polymerázy (nukleos( t)idové i non‑nukleos(t)idové povahy, přípona generického názvu je ‑buvir),
• inhibitory komplexu NS5A (přípona generického názvu je ‑asvir).

Součástí pangenotypových režimů v naprosté většině indikací není ani ribavirin (RBV), délka léčby je 8–16 týdnů. U osob v minulosti léčených je třeba ještě někdy rozlišit, zda byla použita léčba obsahující některé virostatikum, či nikoli. Všechny pangenotypové režimy mají účinnost přesahující 95 % téměř u všech podskupin pacientů s chronickou infekcí HCV.

V roce 2018 se pangenotypové režimy staly základem doporučených postupů pro diagnostiku a léčbu infekce HCV vydaných Evropskou asociací pro studium jater.¹⁵ Za pangenotypové jsou v současnosti považovány tři režimy:

• sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL),
• glekaprevir/pibrentasvir (GLE/PIB),
• sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (SOF/VEL/VOX).

Kombinace sofosbuviru a velpatasviru (SOF/VEL) byla prvním pangenotypovým režimem, který vstoupil na evropský trh. Fixní kombinace SOF/VEL je dostupná jako lék Epclusa (výrobce Gilead Sciences, USA), jedna tableta (tbl.) obsahuje SOF 400 mg (inhibitor RNA polymerázy, tj. produktu NS5B oblasti virového genomu) a VEL 100 mg (inhibitor kofaktoru polymerázy – komplexu NS5A).¹⁶ Standardní dávkování ve všech režimech a indikacích je 1 tbl. á 24 hodin. Výsledky jedné z registračních studií kombinace SOF/VEL ukazuje obrázek 4.¹⁷ Z obrázku je dobře vidět, že SOF/VEL je režim vysoce účinný jak u cirhotiků, tak u necirhotiků a že stejné účinnosti je dosaženo i u stejně definovaných osob v minulosti léčených a neléčených jinými protivirovými režimy.

Glekaprevir (GLE) je inhibitor NS3/4A, pibrentasvir (PIB) je inhibitor NS5A (obr. 5). Obě látky jsou dostupné ve formě fixní kombinace (lék Maviret, výrobce AbbVie, USA), kdy jedna tableta obsahuje GLE 100 mg a PIB 40 mg, přičemž denní dávka odpovídá třem tabletám, které se užívají v jedné dávce.¹⁸

Program klinických studií zkoumajících účinnost kombinace GLE/PIB u pacientů s chronickou infekcí HCV byl realizován odděleně pro genotyp (GT) HCV 3 a ostatní genotypy HCV, dále samostatně pro pacienty s cirhózou a bez cirhózy. Důvodem byly předpoklady (opřené o znalosti z minulosti) o potenciálně horší účinnosti kombinace u pacientů infikovaných HCV GT3 a u pacientů s jaterní cirhózou. Léčebný režim GLE/PIB u pacientů s jaterní cirhózou byl zkoumán v rámci programu studií EXPEDITION. Výsledky studie EXPEDITION‑1 u pacientů s kompenzovanou cirhózou při infekci HCV GT 1, 2, 4, 5 a 6 a s délkou léčby 12 týdnů ukazuje obrázek 6.¹⁹ 

Studie kromě vysoké účinnosti prokázala opět i vysokou bezpečnost podání kombinace GLE/PIB, v rámci studie nebyla léčba přerušena ani jednou z důvodu vedlejší reakce spojené s podáváním medikace, nejčastějšími vedlejšími reakcemi byla opět únava, cefalea a bolest hlavy (výskyt ≥ 10 %). Opakovaně léčení pacienti s HCV GT3 bez jaterní cirhózy byli jednou z cílových populací studie SURVEYOR‑2, část 3.²⁰ O výsledky této studie se opírá doporučení, aby osoby opakovaně léčené bez jaterní cirhózy infikované HCV GT3 byly léčeny kombinací GLE/PIB po dobu 16 týdnů (obr. 7).²¹ Studie SURVEYOR‑2, část 3 navázala na původní studii SURVEYOR‑2, což byla studie fáze II.²²

Kombinace sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru (SOF/VEL/VOX) je dostupná jako lék Vosevi (výrobce Gilead Sciences, USA), jedna tableta obsahuje SOF 400 mg, VEL 100 mg a VOX 100 mg.²³ Standardní dávkování ve všech používaných režimech a indikacích je 1 tbl. á 24 hodin. VOX je inhibitor NS3/4A proteázy vyvinutý firmou Gilead. Specifikum kombinace spočívá v tom, že vzhledem k její vysoké účinnosti in vitro proti většině významných kvazidruhů HCV rezistentních na některé jiné virostatikum byl celý program studií fáze III cílen především na osoby se selháním předchozí protivirové léčby obsahující inhibitor NS3/4 nebo další virostatika. Kombinace SOF/VEL/VOX prokázala vysokou účinnost i bezpečnost prakticky u všech podskupin pacientů s chronickou infekcí HCV. Výjimkou byli pacienti s dekompenzovanou cirhózou, u kterých je použití inhibitoru NS3/4 považováno za kontraindikované.

ZÁVĚR

HCV je RNA virus z čeledi flavivirů, který je považován za nejdůležitější virovou infekci jater. Jedná se o tzv. krví přenosnou infekci, protože nejdůležitější cesty šíření HCV infekce jsou spjaty s expozicí infikované krvi, méně často jiným tělním tekutinám. Před objevem viru (1989) a zavedením testování všech dárců krve (v ČR 1992) byla většina přenosů způsobena přijetím krevního přípravku. Po roce 1992 jsou hlavní cestou šíření infekce přenosy ve spojení s užíváním drog. Virus hepatitidy C je vysoce heterogenní, rozlišujeme celkem sedm genotypů, několik desítek subtypů a v rámci populace virionů u jedné infikované osoby lze definovat i tzv. kvazidruhy HCV. Diagnóza infekce HCV se opírá o sérologické metody, které umožňují identifikovat HCV jako původce a zjistit řadu dalších virologických charakteristik. Součástí kompletního vyšetření musí být i užití metod směřujících k určení stadia jaterní fibrózy v každém jednotlivém případě. Stadium jaterní fibrózy je měřítkem závažnosti onemocnění. Zvýšení účinnosti a bezpečnosti protivirové léčby infekce HCV patří k největším převratům v medicíně, kterých bylo v posledních desetiletích dosaženo.²⁴ Přínos perorálních virostatik lze spatřit ve třech oblastech: 1. navýšení účinnosti – vyléčení infekce HCV je dosahováno v cca 97 % případů; 2. zvýšení bezpečnosti – nežádoucí účinky virostatik jsou srovnatelné s placebem, a i z těchto důvodů lze virostatika použít i u nejpokročilejších pacientů s jaterní cirhózou; 3. zkrácení doby léčby – moderní režimy s perorálními virostatiky trvají většinou 8 týdnů, méně často 12 a výjimečně 16 týdnů. Historické režimy s použitím interferonu (a ribavirinu) v různých podobách trvaly 48 týdnů a někdy i déle. Výsledkem souhry těchto pozitivních momentů je skutečnost, že problematika infekce HCV se v současné době posunula od řešení čistě medicínských problémů s diagnostikou a terapií k problematice spíše veřejně zdravotnické, tj. k úvahám o dosažení celosvětové eliminace (či spíše kontroly) infekce HCV.

Podpořeno subkatedrou gastroenterologie IPVZ.

LITERATURA

1. Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345:41–52.

2. Okamoto H, Kurai K, Okada SI, et al. Full‑length sequence of a hepatitis C virus genome having poor homology to reported isolates: comparative study of four distinct genotypes. Virology 1992;188:331–341.

3. Moradpour D, Penin F. Hepatitis C virus proteins: from structure to function. Curr Top Microbiol Immunol 2013;369:113–142.

4. Maertens G, Stuyver L. Genotypes and genetic variation. Kapitola v: Harrison, T.J., Zuckerman, A.J.: The molecular medicine of viral hepatitis. John Wiley and sons Ltd. 1997, 233 stran.

5. Popescu CI, Callens N, Trinel D, et al. NS2 protein of hepatitis C virus interacts with structural and non‑structural proteins towards virus assembly. PLoS Pathog 2011;7(2):e1001278. doi: 10.1371/journal.ppat.1001278.

6. Han Q, Manna D, Belton K, et al. Modulation of hepatitis C virus genome encapsidation by nonstructural protein 4B. J Virol 2013;87:7409–7422.

7. Benedicto I, Molina‑Jiménez F, Barreiro O, et al. Hepatitis C virus envelope components alter localization of hepatocyte tight junction‑associated proteins and promote occludin retention in the endoplasmic reticulum. Hepatology 2008;48:1044–1053.

8. Scull MA, Schneider WM, Flatley BR, et al. The N‑terminal Helical Region of the Hepatitis C Virus p7 Ion Channel Protein Is Critical for Infectious Virus Production. PLoS Pathog 2015;11(11):e1005297. doi: 10.1371/journal.ppat.1005297.

9. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. Coordinator: Jean‑Michel Pawlotsky; Panel members: Alessio Aghemo, David Back, Geoffrey Dusheiko, Xavier Forns, Francesco Negro, Massimo Puoti, Christoph Sarrazin. J Hepatol 2016, dostupné na www.easl.eu.

10. Maasoumy B, Wedemeyer H. Natural history of acute and chronic hepatitis C. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2012;26:401–412.

11. Chen SL, Morgan TR. The natural history of hepatitis C virus (HCV) infection. Int J Med Sci 2006;3:47–52.

12. Smith DB, Bukh J, Kuiken C, et al. Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and genotype assignment web resource. Hepatology 2014;59:318–327.

13. Chevaliez S, Bouvier‑Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM. Hepatitis C virus (HCV) genotype 1 subtype identification in new HCV drug development and future clinical practice. PLoS One 2009;4:e8209.

14. Lawson A, Hagan S, Rye K, et al.; Trent HCV Study Group. The natural history of hepatitis C with severe hepatic fibrosis. J Hepatol 2007;47:37–45.

15. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018), https://doi.org/10.1016/j. jhep.2018.03.026

16. SPC Epclusa, Datum první registrace: 6. července 2016, datum poslední revize textu: červenec 2016 dostupné na www.sukl.cz.

17. Younossi ZM, Stepanova M, Feld J, et al. Sofosbuvir/velpatasvir improves patient‑reported outcomes in HCV patients: Results from ASTRAL‑1 placebo‑controlled trial. J Hepatol 2016;65:33–39.

18. SPC Maviret. Datum první registrace: 26. 7. 2017, datum poslední revize textu: listopad 2018

19. Forns X, Lee SS, Valdes J, et al. Glecaprevir plus pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotype 1, 2, 4, 5, or 6 infection in adults with compensated cirrhosis (EXPEDITION‑1): a single‑arm, open‑label, multicentre phase 3 trial. Lancet Infect Dis 2017;17:1062–1068.

20. Wyles D, Poordad F, Wang S, et al. Glecaprevir/pibrentasvir for hepatitis C virus genotype 3 patients with cirrhosis and/ or prior treatment experience: A partially randomized phase 3 clinical trial. Hepatology 2017 Sep 19. doi: 10.1002/hep.29541.

21. Urbánek P, Fraňková S, Husa P, et al. Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Gastroent Hepatol 2019;73:101–125.

22. Kwo PY, Poordad F, Asatryan A, et al. Glecaprevir and pibrentasvir yield high response rates in patients with HCV genotype 1‑6 without cirrhosis. J Hepatol 2017;67:263–271.

23. SPC Vosevi. Datum první registrace: 26. července 2017, datum poslední revize textu: listopad 2018.

24. Urbánek P. Hepatitida C. 1. vydání. Praha: Mladá fronta, 2017; 359 stran.

Zdroj: MT