Virové infekce, astma a chronická obstrukční plicní nemoc
Astma a chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) jsou charakterizovány
chronickým zánětem dýchacích cest. Tento zánět je provázen
zvýšenou tvorbou hlenu a nadměrným sklonem hladkého svalstva
v dýchacích cestách reagovat kontrakcí na zevní podněty, což je jev označovaný
pojmem hyperreaktivita dýchacích cest. Již dlouho se objevují úvahy o možném
podílu virů na rozvoji těchto onemocnění; platnost těchto hypotéz však nebyla
dosud nikdy jasně prokázána. Kim a spol.1 nedávno podpořili tuto hypotézu
svým zjištěním, že myši po virové infekci vykazují známky chronické hlenové
metaplazie a hyperreaktivity dýchacích cest.
V souladu s nejrozšířenějším paradigmatem se za klíčový prvek patogeneze
astmatu u člověka považují T-lymfocyty CD4+ závislé na hlavním histokompatibilním
komplexu (major histocompatibility complex – MHC) II. třídy, reagující
na stimulaci alergeny z okolního prostředí (obr. 1). Údaje prezentované
Kimem a jeho kolegy tento koncept zpochybňují. Uvedení autoři zjistili, že
chronická metaplazie tvořená pohárkovými buňkami a hyperreaktivita dýchacích
cest (typické rysy astmatu i CHOPN) se vyvíjejí po infekci virem Sendai.
Popsané změny navíc výrazně závisejí na sekreci interleukinu-13 plicními
makrofágy a podskupinou CD4−CD8 T-lymfocytů označovanou jako invariantní
NKT-buňky (invariant natural killer T cells). Autoři tedy uzavírají, že
chronický zánět dýchacích cest se může vyvinout i v nepřítomnosti T-buněk
CD8+ závislých na MHC I. třídy i T-buněk CD4+ závislých na MHC II. třídy.
Invariantní NKT-buňky rozpoznávají vysoce konzervovanou antigen-prezentující
molekulu CD1d, která je exprimována ve všech tkáních.2 Označení
„neměnné“ vyjadřuje skutečnost, že všechny invariantní NKT-buňky u lidí
a myší využívají unikátního receptoru T-buněk, jenž je nezbytným předpokladem
interakce s molekulou CD1d. Zatímco molekuly MHC I. a II. třídy prezentují
peptidové antigeny, molekuly CD1d předkládají T-lymfocytům antigeny
lipidové, nicméně přirozené endogenní lipidové antigeny, jimiž mohou být
stimulovány lidské invariantní NKT-buňky, dosud nebyly přesně definovány.
Kim a spol. zjistili u myší, které byly zbaveny genů pro CD1d nebo pro strukturální
složky receptoru invariantních NKT-buněk, že invariantní NKT-buňky
navozují alternativní typ aktivace makrofágů, stimulující sekreci interleukinu-
13, a tím i rozvoj hlenové metaplazie a hyperreaktivity dýchacích cest. Jak
ukázaly předchozí studie, invariantní NKT-buňky se podílejí na navození
a udržování imunologické tolerance; nedostatek zmíněných buněk je u myší
a lidí dáván do souvislosti s autoimunitními záněty.
Představa, že astma a CHOPN – dva poměrně odlišné klinické syndromy
(byť s patologickými rysy, jež se často překrývají) – mohou být navozeny podobným
procesem na podkladě virové infekce, je lákavá, a to nejen proto, že
viry se prokazatelně podílejí zejména na akutních exacerbacích obou uvedených
poruch. Pokud by zmíněné nálezy byly potvrzeny, měly by význam z hlediska
prevence obou onemocnění. V myším modelu, který použili Kim a spol.,
však není zohledněna klinicky a epidemiologicky přesvědčivě
doložená spojitost mezi senzibilizací vůči alergenům
a astmatem, ani spojitost mezi expozicí cigaretovému
kouři a CHOPN. Model rovněž nevyúsťuje do vzniku
emfyzému, který je klíčovým rysem CHOPN. Zjištění, že
přísná ochrana před vlivem alergenů v perinatálním
období snižuje incidenci atopie i astmatu a že děti vyrůstající
na venkově jsou díky dosud nepopsaným faktorům
před rozvojem astmatu chráněny, představují silnou oporu
koncepce, podle níž je k rozvoji astmatu u dětí zapotřebí
atopie. Ačkoli chronické onemocnění dýchacích cest
může vzniknout jako následek infekce respiračním syncytiálním
virem, který u malých dětí vyvolává bronchiolitidu,
většina pacientů (zejména dětí a mladých dospělých)
trpících astmatem jeví známky atopie. Existují naopak
údaje o tom, že expozice virovým infekcím v raném
dětství může před atopií a před astmatem chránit.
Role invariantních NKT-buněk v rozvoji chronického
onemocnění dýchacích cest je sporná.3-5 Studie prováděné
na myších prokázaly, že aktivace invariantních NKT-buněk
in vivo může hyperreaktivitu dýchacích cest navozenou
alergeny zvýrazňovat i potlačovat. Někteří výzkumníci3
sice u pacientů trpících astmatem popsali masivní akumulaci
CD4+ invariantních NKT-buněk v plicích, ale jiní
toto pozorování nepotvrdili.5 Údaje prezentované Kimem
a spol. jsou cenným příspěvkem do této diskuse. Tito
autoři za prvé rozpoznali CD4− invariantní NKT-buňky
jako klíčové podněcovatele hyperreaktivity dýchacích cest
navozené viry a za druhé zjistili, že deplece CD4+ invariantních
NKT-buněk neměla v jimi použitém modelu žádný
dopad.
Tyto rozpory by měly být zohledňovány i v rámci širší
diskuse na téma obtíží spojených s aplikací pozorování
učiněných ve zvířecích modelech na onemocnění plic
u člověka. Ačkoli model popsaný Kimem a spol. postrádá
zánětlivou složku běžně přítomnou u chronických onemocnění
dýchacích cest, lze spekulovat o tom, že virová
infekce představuje onu dodatečnou příhodu potřebnou
k progresi atopické senzibilizace do obrazu astmatu
(obr. 1). Stejně lákavá je i představa, že chronická virová
infekce rozhoduje o tom, kteří kuřáci jsou ohroženi
chronickým onemocněním dýchacích cest, neboť CHOPN
se vyvine pouze u malého podílu (u 15 až 20 %) aktivních
kuřáků. Kim et al. přinášejí důkazy o zvýšení počtu T-lymfocytů
u nemocných trpících závažným astmatem
a CHOPN.
Jimi použitá imunohistochemická metoda, při
jejímž uplatnění je zánětlivý infiltrát u pacientů s astmatem
a CHOPN charakterizován za pomoci jediné protilátky
(proti Vα24), nebyla bohužel natolik specifická, aby
umožnila rozlišení mezi invariantními NKT-buňkami
a dalšími T-buňkami, jejichž T-buněčný receptor zahrnuje
složku Vα24. Kdyby výzkumníci použili více než jednu
protilátku (např. protilátky proti složkám Vα24 i Vβ11)
nebo CD1d tetramery, popis invariantních NKT-buněk
u člověka by byl přesnější a jejich význam pro rozvoj lidských
onemocnění v důsledku toho jasnější.
Do jaké míry je tento výzkum relevantní z hlediska vývoje
nových léčebných postupů? Interleukin-13 je u pacientů
s potvrzeným astmatem obecně považován za možný
cíl nových terapeutických metod, přičemž zmíněný
výzkum dále potvrzuje smysluplnost využití léčiv působících
proti tomuto interleukinu. Přestože zásah do křehké
rovnováhy mezi prozánětlivými a regulačními procesy,
o níž rozhodují mj. invariantní NKT-buňky, může vést
k nárůstu rizika navození autoimunity, léčba cílená na
podobné buňky se může osvědčit jak u astmatu, tak
u CHOPN.
Dr. Djukanovic uvádí, že obdržel honoráře za konzultace a za přednášky
a grantovou podporu od společnosti GlaxoSmithKline; další honoráře za
konzultace pak získal od společnosti Synairgen, jejíž akcie vlastní, a od společnosti
Boehringer Ingelheim. Dr. Gadola dle vlastního sdělení obdržel
honoráře za přednášky od společností Cellestis a Medigene. Žádný další
možný střet zájmů relevantní z hlediska tohoto článku uveden nebyl.
Zdroj: