Vliv aktivátoru vitaminu D na prognózu dialyzovaných
Receptor pro vitamin D (Vitamin D Receptor – VDR) je regulátorem přepisu genetické informace u několika desítek genů, a aktivace tohoto receptoru tak představuje přirozený fyziologický zásah v mnoha buněčných typech, které VDR obsahují.
Obecně lze toto působení charakterizovat jako antiproliferativní a prodiferenciační, neboli působící proti nadměrnému buněčnému růstu (proliferaci) a naopak podporující buněčnou zralost (diferenciaci a maturaci). V některých systémech má aktivace VDR i regulační vliv na apoptózu (programovanou buněčnou smrt), někdy se hovoří o antitumorovém a antimetastatickém účinku. Epidemiologické studie ukázaly spojitosti mezi některými nemocemi a absencí vitaminu D, při níž se podle epidemiologických i klinických studií zvyšuje výskyt některých tumorů (zejména tlustého střeva, prostaty, prsu aj.), některých autoimunitních (např. revmatoidní artritidy, ale i diabetes mellitus 1. typu) i infekčních onemocnění (mimo jiné tuberkulózy).
Onemocnění ledvin a zejména jejich selhání znamená pro organismus kromě mnohého jiného i zásadní změnu v metabolismu vitaminu D, neboť ledviny jsou rozhodujícím orgánem zodpovědným za přeměnu prekursoru 25‑hydroxyvitaminu D na vlastní aktivní metabolit (1,25‑dihydroxycholekalciferol, kalcitriol). Dnes je dobře dokumentováno, že systémový deficit kalcitriolu u pacientů se selháním ledvin má negativní vliv nejen na kostní metabolismus, ale i na cévní změny, imunitní funkce, funkci myokardu a další fyziologické regulace. Ukazuje se, že i u těchto pacientů může podávání aktivátorů receptoru pro vitamin D zlepšit prognózu.
V následujícím textu je uveden přehled recentních v literatuře obsažených informací o příznivém vlivu aktivace VDR na prognózu, zejména na prognózu pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD).
Má suplementace vitaminu D v běžné populaci příznivý efekt?
V roce 2007 publikoval Autiers metaanalýzu celkem 18 randomizovaných kontrolovaných studií, které se zabývaly tímto tématem. Pouze jedna z nich měla sledování mortality jako vlastní cíl, ostatní byly zaměřeny jiným směrem, ale mortalitní data byla přesně uvedena. Ke sledovaným účinkům patřily především kostní denzita a výskyt fraktur, ale i výskyt některých tumorů a též i některé aspekty kvality života (například fyzická zdatnost). Celkem bylo zahrnuto více než 57 000 osob bez onemocnění ledvin, s průměrnou délkou sledování 5,7 roku. Denní dávky podávaného D‑vitaminu byly v rozmezí 300 až 2 000 IU (průměrně 528 IU; převažující rozmezí bylo 400 až 800 IU), vitamin D byl podáván buď ve formě ergokalciferolu (nativní vitamin D2) či cholekalciferolu (nativní vitamin D3). Hladiny 25‑hydroxycholekalciferolu, které vypovídají o stavu zásob vitaminu D v organismu (bez rozlišení ergocholekalciferolu či cholekalciferolu), byly sledovány v devíti studiích a mezi intervenovanou a kontrolní skupinou byl rozdíl v sérových koncentracích až více než pětinásobný. Relativní riziko (RR) úmrtí bylo pro léčené pacienty 0,93 (interval spolehlivosti 0,87 až 0,99), neboli statisticky významně nižší (o sedm procent).
Suplementace vitaminem D v uvedených dávkách je tedy prokazatelně příznivá, snižuje riziko úmrtí. Autoři doplňují, že tento pozitivní efekt nezávisel na souběžné aplikaci kalciových přípravků a nesouvisel ani s podávanou suplementární dávkou, neboli vlastní suplementace byla významnější než velikost dávek.
Zlepšuje aktivace VDR prognózu nefrologických pacientů?
V roce 2005 byla publikována v Journal of the American Society of Nephrology studie Tenga a spolupracovníků, která na velké databázi ukázala, že hemodialyzovaní pacienti léčení parenterálními aktivátory receptoru pro vitamin D (Vitamin D Receptor Activator – VDRA, bez rozlišení typu přípravku) měli lepší prognózu (delší dvouleté přežívání) než pacienti, kteří tuto léčbu nedostávali. Celkem bylo analyzováno více než 37 000 pacientů léčených VDRA a téměř 14 000 pacientů bez této léčby; všichni nemocní splnili podmínku chronického selhání ledvin (dialyzováni déle než tři měsíce). Data byla sbírána prospektivně a nebyly k nim dodatečně přidávány žádné retrospektivní údaje. Injekční aktivátory VDRA byly zastoupeny zejména kalcitriolem a parikalcitolem, jen méně než pět procent představoval doxerkalciferol (pro doplnění – parenterální kalcitriol byl v současné době již plně nahrazen parikalcitolem, viz dále; doxerkalciferol není v Evropě a ani v ČR registrován).
Dvouleté přežívání u léčených VDRA bylo 75,6 %, zatímco u neléčených 58,7 %, rozdíl je statisticky vysoce významný (p < 0,001). Pro statistické zpracování byly použity i moderní a komplexní metody, jako například marginální strukturální modely, ty ukázaly relativní riziko nižší o 26 procent. Celková mortalita byla 28,6 % u neléčených a 13,8 % u léčených VDRA, přitom mortalita z kardiovaskulárních příčin byla na úrovni 14,6 % u neléčených oproti 7,6 % u léčených VDRA (viz graf 1).
Rozdíly mezi léčenými a neléčenými byly statisticky hodnoceny i po zohlednění možných proměnných, jako byly například věk, rasa, přítomnost diabetu, vstupní laboratorní data apod. Celkem bylo sestaveno pět různě širokých modelů pro zohlednění možných vlivů jiných proměnných, přičemž ve všech modelech byla potvrzena téměř shodná statistická významnost.
Data byla stratifikována i podle vstupních demografických, klinických a laboratorních dat, čímž se získalo celkem 49 různě kombinovaných podskupin (například věkové kategorie; muži ve srovnání se ženami; rozdělení podle kvintilů sérových koncentrací kalcia, fosforu či parathormonu – PTH, a další). Ve všech těchto subanalýzách se potvrdila výhodnost aktivace VDR (s výjimkou podskupiny selhání ledvin nejasné etiologie). To znamená, že aplikace aktivátorů VDR byla výhodná z hlediska dvouleté mortality bez ohledu na vstupní laboratorní data fosfokalciového metabolismu.
Práce Tenga je dodnes v literatuře široce diskutována. Jako první upozornila, že mortalita dialyzovaných pacientů může být významně ovlivněna léčbou parenterálními aktivátory receptoru vitaminu D. To totiž znamená, že sice základní, resp. schválenou indikací aktivátorů VDR je sekundární hyperparathyreosa, ale jejich efekt tuto indikaci přesahuje! Na Tengovu studii navázaly i další.
Další studie sledující prognózu pacientů a aktivaci VDR
Vztah mezi prognózou dialyzovaných, resp. nefrologických nemocných a léčbou aktivátory VDR je předmětem i několika dalších studií, byť jich zdaleka není tolik jako u běžné populace (do konce roku 2008 jich bylo publikováno celkem pět).
Tentori se spolupracovníky srovnával v roce 2006 v Kidney International mortalitu u různých aktivátorů VDR a nezjistil rozdíl mezi parikalcitolem a doxerkalciferolem (a po zohlednění dalších proměnných nebyl rozdíl ani u léčených kalcitriolem).
Všechny aktivátory VDR však byly spojeny s nižší mortalitou, neboť léčení měli nižší mortalitu ve srovnání s pacienty, kteří žádný parenterální aktivátor VDR nedostávali; jejich relativní riziko bylo přibližně o 20 % vyšší.
Nedávno přibyly i práce sledující kvantitativní aspekt, tj. dávku aktivátoru VDR ve vztahu k prognóze. Příznivý efekt již malé dávky ukázal v roce 2006 Kalantar‑Zadeh (viz graf 2).
Dávky ve vztahu k prognóze byly předmětem dalších dvou prací. Zatímco Melamed a spolupracovníci zjistili, že zvyšující dávka VDR aktivátoru paradoxně benefit VDRA snižuje, Shinaberger se zaměřil na přínos či riziko dávky zvolené podle základní indikace, tj. závažnosti hyperparathyreosy. Sledoval prognostický význam poměru dávky parikalcitolu ku koncentraci parathormonu v krvi – tento poměr byl označen jako parikalcitolový index a byl počítán jako průměrná týdenní dávka v μg za období 13 týdnů dělená průměrnou koncentrací PTH v séru ve stejném 13týdenním období, koncentrace PTH uvedena v pg/ml. Ve více než tříletém sledování bylo vyhodnoceno více než 34 000 hemodialyzovaných pacientů.
Poměr dávka aktivátoru VDR ku koncentraci PTH (parikalcitolový index) byl rozdělen do čtyř podskupin (bez léčby jako referenční neboli první skupina, čtvrtá skupina měla poměr dávky ku koncentraci vyšší než 60, což odpovídá například dávce 30 μg parikalcitolu týdně u pacienta s koncentrací PTH 500 pg/ml). Autoři ukázali, že se stoupajícím parikalcitolovým indexem se pozitivum aktivace VDR zvyšuje, tj. za předpokladu těžší hyperparathyreosy jsou výhodnější vyšší dávky. Sami však navrhují tento závěr ověřit prospektivními klinickými studiemi. Jednoznačným zjištěním této práce, stejně jako předchozích uvedených, však je příznivý vliv aktivace VDR na mortalitu dialyzovaných pacientů.
Je rozdíl mezi aktivátory VDR?
Autory ze stejného pracoviště, kde vznikla v roce 2005 studie ukazující prospěšnost parenterální aplikace pro prognózu hemodialyzovaných pacientů, byla již v roce 2003 publikována práce v New England Journal of Medicine (NEJM) dokumentující, že přežívání pacientů léčených parenterálně parikalcitolem (selektivním aktivátorem VDR) je lepší ve srovnání s léčbou kalcitriolem (neselektivní aktivátor VDR; syntetický aktivní metabolit vitaminu D3). V základní analýze bylo riziko nižší o 19 % (RR 0,81, 95% interval spolehlivosti 0,78–0,85), po zohlednění dalších proměnných (věk, pohlaví, laboratorní data a další) bylo relativní riziko v různých modelech mezi 0,84 až 0,90 (s horní hranicí intervalu spolehlivosti maximálně 0,95; neboli vždy statisticky významné).
Ze shrnutí dat obou Tengových studií tedy vyplynou následující zjištění: léčba aktivátory receptoru pro vitamin D je u hemodialyzovaných pacientů prospěšná, je spojena se zlepšením prognózy. To není závislé na vstupních laboratorních ukazatelích, tj. nezávisí ani na parametrech fosfokalciového metabolismu. Souběžně však je zlepšení vyšší, pokud se užívá selektivní aktivátor VDR.
Selektivní aktivátor VDR má ve srovnání s neselektivním nižší kalcemizující a fosfatemizující efekt, tj. je spojen s nižším rizikem hyperkalcémie anebo hyperfosfatémie.
Protože však samotná hyperfosfatémie ani hyperkalcémie nesnižovala benefit aktivace VDR, znamená to nepřímo, že v pozadí příznivého vlivu VDR aktivace na prognózu dialyzovaných pacientů musí být ještě jiné (systémové) účinky, které při absenci aktivního vitaminu D u těchto osob chybějí. Právě těmto předpokládaným systémovým účinkům, zejména kardiovaskulárním, renoprotektivním a imunomodulačním, je věnována intenzivní pozornost jak v teoretickém a experimentálním výzkumu, tak v iniciaci klinických studií (viz schéma 3).
Ve shodě s těmito závěry jsou prakticky všechny studie, které se tímto tématem zabývaly, čímž je vypovídající hodnota podpořena. Je však třeba připomenout, že se jedná o studie epidemiologické (které nikdy pevně neodliší kauzalitu od spojitosti).
Na druhé straně existují dnes již četné práce experimentální, jež prokazují kardioprotektivní i nefroprotektivní benefit aktivace VDR, stejně jako pozitivní imunomodulační působení a jiné efekty, přitom selektivní či neselektivní aktivace VDR jsou v některých ohledech plně srovnatelné, v jiných je však prokazatelný rozdíl, a to ve prospěch selektivní aktivace. Ukazuje se tedy, že selektivita není omezena na původně cílený efekt (selektivní aktivátory VDR byly vyvinuty s cílem zachovat supresivní vliv na příštítná tělíska při snížení vlivu v zažívacím traktu), ale že přesahuje roli v kostním a minerálovém metabolismu. Úkolem probíhajících i plánovaných a budoucích klinických studií je dosavadní poznatky prohloubit a přinést i prospektivní klinické potvrzení.
Zdroj: MT