Vliv antihypertenziv na metabolismus je důležitý

Kvalitní léčba arteriální hypertenze není řízena jenom jedinou hodnotou krevního tlaku (TK) naměřenou v ordinaci. „Měření v ordinaci by mělo probíhat za standardizovaných podmínek v klidu a celkem třikrát, relevantní je průměr druhé a třetí naměřené hodnoty. To je ale jen základ. Především u pacientů s horší kompenzací nebo příznaky nízkého nebo vysokého tlaku během dne by se měl management opírat o holterovské 24hodinové měření, které zohledňuje další parametry, jako jsou ranní špičky nebo noční non‑dipping. U pacientů, kteří mají sklon k horší kompenzaci v nočním a ranním období, je ještě naléhavější potřeba vybrat takové léky, které mají dostatečně dlouhý biologický poločas k pokrytí celého dne. Příkladem je telmisartan, nově dostupný ve fixní kombinaci s indapamidem v přípravku Ylpio. Výhodou této fixní kombinace je, že se nejedná o nové molekuly, ale o starší léčiva s již dostupnou rozsáhlou klinickou zkušeností,“ uvedla na letošní Jarní interaktivní konferenci MUDr. Eva Kociánová z I. interní kliniky – kardiologické Fakultní nemocnice Olomouc. Tuto část programu podpořila společnost PRO.MED.CS Praha a. s.

MUDr. Kociánová popsala modelovou pacientku s obtížně řešitelnou hypertenzí. Jednalo se o ženu v mladším seniorském věku po již prodělané cévní mozkové příhodě (CMP), která má špatně kompenzovanou hypertenzi s nutností eskalace terapie pro ranní hypertenzní špičky s bolestmi hlavy, antihypertenziva ovšem obvykle snáší špatně, točí se jí po nich hlava, je slabá a unavená, zejména nesnáší betablokátory a blokátory kalciových kanálů. „Na 24hodinovém měření bylo zachyceno značné kolísání tlaku s ranní akcelerací a nočním non‑dippingem a celkové zvýšení celodenního průměru nad normu. Zatímco kolísání tlaku může být nepříjemné, ale není v literatuře spojeno se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, ranní špičky a vysoký tlak v noci jsou velmi rizikové markery. Většina CMP, infarktů myokardu (IM) a náhlých srdečních smrtí nastává záhy po probuzení. Ranní eskalace TK přitom mohou být při pouhém měření v ordinaci přehlédnuty, mezi probuzením a návštěvou lékaře už může dojít k jejich odeznění. Jejich intenzitu zhoršuje především příjem alkoholu ve večerních hodinách, chlad, endoteliální dysfunkce a časná excesivní fyzická aktivita. Tím se liší od špiček během dne, které zhoršuje stres nebo kouření, i od nočních eskalací při syndromu spánkové apnoe, poruchách spánku, obezitě, inzulinové rezistenci nebo noční aktivitě. Noční a ranní špičky souvisejí s deregulací cirkadiánních rytmů a rozpojením jejich centrální a periferní synchronizace. Modelová pacientka byla léčena v naší ambulanci nahrazením valsartanu, hydrochlorothiazidu a urapidilu fixní kombinací telmisartanu a indapamidu s dobrým klinickým efektem.“

K úpravě nočního a ranního krevního tlaku je podle MUDr. Kociánové vhodné samozřejmě zavést režimová opatření, jako je spánková hygiena, melatonin v léčbě nespavosti, redukce tělesné hmotnosti a ovlivnění syndromu spánkové apnoe, dále potom omezení nálože soli ve večerních hodinách, optimalizace mikrobiomu nebo podle některých prací intermitentní lačnění. „Velké naděje byly vkládány také do chronoterapie s přesunem části medikace do večerních hodin. To sice teoreticky poskytuje nemocným benefit pokrytí noční a ranní periody antihypertenzní medikací, v reálné praxi ale zatím tento benefit dostatečně potvrzen nebyl. Při takovém postupu navíc dochází ke zkomplikování celého režimu s rizikem snížení compliance. Naopak intervencí s prokázaným benefitem je podávání fixní kombinace léků s dostatečně dlouhým biologickým poločasem s účinkem i v posledních šesti hodinách dávkovacího schématu,“ řekla a pokračovala: „Telmisartan má ze všech sartanů biologický poločas zdaleka nejdelší, dosahuje 24 hodin, ve srovnání s irbesartanem s patnácti, kandesartanem s devíti, nebo dokonce valsartanem s šesti. Kromě toho má telmisartan další výhodné farmakologické vlastnosti, jako je vysoká receptorová afinita nebo lipofilní povaha. To je patrné také na udržení účinku na kontrolu systolického TK (STK) při vynechání dávky, srovnání s valsartanem přinesla analýza autorů Lacourciere et al. z roku 2004. Zatímco při užívání telmisartanu zůstal STK v podstatě konstantní i po 24 hodinách od vynechané tablety, u pacientů užívajících valsartan začal záhy po asi 12 hodinách značně stoupat. Na našem pracovišti měříme rutinně koncentrace antihypertenziv a zkušenost je podobná – telmisartan je detekovatelný u non‑compliantních nemocných zdaleka nejdéle od vynechané dávky. Dostatečně dlouhý biologický poločas by se měl ale týkat všech látek ve fixní kombinaci, například při složení sartanu s diuretikem je vhodné volit thiazide‑like diuretika indapamid nebo chlorthalidon, naopak hydrochlorothiazid má biologický poločas kratší než 10 hodin,“ řekla a pokračovala: „Telmisartan je také jediný sartan se schválenou indikací kardiovaskulární prevence na základě dat ze studie ONTARGET u osob s manifestním aterotrombotickým onemocněním, ischemickou chorobou srdeční, po CMP, s periferním cévním onemocněním nebo diabetem 2. typu s postižením cílových orgánů.“

Metabolicky přívětivá medikace

Podle recentních doporučení ISH z roku 2020 je u naprosté většiny pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním indikováno již zahájení léčby hypertenze v kombinačním režimu pomocí fixní kombinace v jedné tabletě v nižší dávce, následované eskalací dávky dvojkombinace. Při selhání se pokračuje trojkombinační terapií a dále přidáním spironolaktonu. V praxi je potom výhodné zvolit kombinaci blokátoru RAAS a diuretika pro vzájemně komplementární účinky. „Doporučení ISH ale upozorňují, že thiazide‑like diuretika by měla být vybrána preferenčně před hydrochlorothiazidem, a to hned z několika důvodů. Vedle již zmíněného kratšího biologického poločasu se jedná především o metabolickou přívětivost a vyšší účinnost na redukci STK i diastolického TK (DTK), což potvrdila například metaanalýza autorů Liang et al. z roku 2017. Tato práce navíc ukázala, že obávané iontové dysbalance jsou relativně vzácné, postihují 0,8 procenta léčených pacientů a jejich výskyt je u obou skupin léčiv statisticky srovnatelný. Pro klinickou praxi je potom třeba mít na zřeteli, že rozvoj iontových dysbalancí trvá většinou několik týdnů, a kontrolní laboratorní vyšetření je proto vhodné naplánovat asi tak tři týdny od nasazení terapie,“ komentovala MUDr. Kociánová.

Metabolické přívětivosti indapamidu a chlorthalidonu se MUDr. Kociánová věnovala podrobněji: „Hypertenze by se měla léčit vždy, pokud je TK zvýšený nad doporučené hodnoty, tedy i u mladších nemocných. Čím mladší ale pacient je, tím déle bude lék kumulativně brát. Proto je velmi podstatné, aby tato léčiva ovlivňující závažné rizikové faktory kardiovaskulárního zdraví nepůsobila na druhé straně kontraproduktivně a nezvyšovala tělesnou hmotnost, koncentraci LDL cholesterolu nebo neměla negativní vliv na metabolismus glukózy. Vlastnosti thiazide‑like diuretik jsou v tomto smyslu příznivé a kombinace indapamidu a telmisartanu splňuje celou řadu požadavků na dlouhodobou až celoživotní terapii. Obě složky mají dostatečně dlouhý biologický poločas k udržení 24hodinového účinku s dávkováním jednou denně, vykazují vysokou účinnost na snížení TK s ochranou cílových orgánů a jedná se o látky s minimem nežádoucích účinků a metabolickou přívětivostí. Tabletu je navíc možné půlit a dávkování náležitě titrovat.“

Rozdíly v terapii hypertenze u žen a mužů

Tématu rozdílů v terapii hypertenze u žen a mužů se věnovala MUDr. Petra Vysočanová z Interní kardiologické kliniky LF MU a FN Brno: „Ačkoli jsou kritéria a cílové hodnoty terapie pro obě pohlaví shodná, významné patofyziologické rozdíly jsou kvůli rozdílnému hormonálnímu profilu nasnadě. I podle doporučení ESC/EHR z roku 2018 je namístě zahájení u většiny nemocných kromě těch křehkých nebo s hraničními hodnotami TK již v kombinaci. Preferovanou první volbou je inhibitor ACE (ACEI) nebo sartan a blokátor kalciových kanálů (BKK) nebo diuretikum, ve třetím kroku potom trojkombinace ACEI nebo sartanu, BKK a diuretika. Pacienti s rezistentní hypertenzí by měli mít přidán spironolakton nebo lék z jiné třídy a měli by být odesláni do specializovaného centra. Z hlediska rozdílů léčby mezi pohlavími je podstatné, že u žen plánujících graviditu (a u pacientů s ICHS, srdečním selháním nebo supraventrikulární tachykardií) je doporučeno přidat do terapeutického režimu betablokátor, u běžné populace jsou ale betablokátory indikovány až u rezistentních pacientů po selhání předchozích terapeutických možností,“ upozornila.

Poměrně rozšířenou domněnkou mezi odbornou a především laickou veřejností je, že ženy jsou vůči kardiovaskulárním chorobám hormonálně chráněny a tato výhoda jim přetrvá po celý život. „To je samozřejmě nesmysl. Estrogeny skutečně působí protektivně, s jejich poklesem kolem menopauzy ale dochází k rychlému nárůstu rizika, které to u mužů v řadě případů dokonce překonává. Příkladem je právě hypertenze – ta je u mladých žen skutečně vzácná, už ve věkové skupině 45–54 let se ale objevuje u téměř 40 procent z nich. Podstatné přitom je, že vzestup TK je strmější a významnější, k protnutí s křivkou průměrných hodnot u mužů dochází asi kolem šedesátky, poté jsou průměrné hodnoty vyšší než u mužů. Přítomnost hypertenze u žen způsobuje fibrilaci síní dvakrát častěji než u mužů. Také orgánové komplikace se u žen rozvíjejí dříve a častěji. Například hypertrofie levé komory je u žen častější než u mužů, a to zejména tehdy, jsou‑li obézní. Ačkoli ženy bez hypertrofie levé komory mají kardiovaskulární riziko menší než jinak srovnatelní muži, u osob, u kterých je hypertrofie přítomna, se riziko vyrovnává. Podstatné přitom je, že k hypertrofii dochází u žen už při vyšším normálním tlaku, a každé jeho zvýšení je tak třeba u žen brát obzvláště vážně. Mimochodem – s tou estrogenovou ochranou to také neplatí absolutně – v poslední době výrazně stoupá výskyt IM u žen mladších 45 let, byť je v absolutních číslech stále vzácný. Mezi jeho nejvýznamnější rizikové faktory patří v této demografické skupině vedle diabetu, deprese a kouření právě hypertenze. Jedním ze závažných kardiovaskulárních rizikových faktorů u žen v mladším věku je také syndrom polycystických ovarií. Ten charakterizuje těžká forma metabolického syndromu, který vedle infertility provází inzulinová rezistence, předčasný rozvoj aterosklerózy a obezita. Z kardiovaskulárního hlediska může celou situaci zhoršovat podávaná hormonální léčba při snaze o otěhotnění přes metody IVF. V léčbě se uplatňuje především spironolakton, doporučen je ale i telmisartan pro své inzulin‑senzitivizující účinky přes aktivaci receptorů PPAR‑γ,“ upozornila a pokračovala: „Přestože jsou kardiovaskulární komplikace u žen časté a významné, v klinických studiích dominují jako účastníci muži. Extrapolace jejich výsledků na ženskou populaci je tak nedokonalá a je dost dobře možné, že efekty léčiv, potvrzené rozsáhlou klinickou evidencí, mohou u žen ve skutečnosti fungovat nebo nefungovat jinak. To se ukazuje také v analýzách podskupin některých studií, kde může být závěr odlišný od celkového závěru studie.“

MUDr. Vysočanová zmínila několik praktických specifik antihypertenzní léčby u žen. „Diuretika jsou u žen používána častěji než u mužů. Na jednu stranu si pacientky častěji stěžují na inkontinenci jako nežádoucí efekt, na stranu druhou jim ale vyhovuje posílený účinek na retenci tekutin. Vzhledem k vyššímu výskytu osteoporózy u žen je výhodné, pokud diuretika snižují vylučování kalcia močí, což splňují například sartany. ACEI způsobují u žen častěji než u mužů kašel a jejich užívání vede k významnějšímu nárůstu kreatininu. Naopak BKK způsobují u žen častěji než u mužů otoky a ženy je také úporněji vnímají. Betablokátory je u žen třeba užívat s opatrností, protože ženy tolerují kvůli metabolickým rozdílům podstatně nižší dávky a častěji u nich dochází k nežádoucím účinkům a interakcím způsobeným společným využíváním cytochromových systémů. V tomto smyslu je zejména nežádoucí metoprolol, u kterého stoupá expozice o 50–80 procent oproti mužům,“ popsala.

U mužů se MUDr. Vysočanová věnovala erektilní dysfunkci a její asociaci s problematikou arteriální hypertenze. Erektilní dysfunkce je u hypertoniků častá a je spojena s častějším výskytem orgánového poškození a horší kardiovaskulární prognózou. „Bohužel mnoho mužů si přítomnost erektilní dysfunkce vysvětluje jako nežádoucí účinek antihypertenzní léčby, kterou potom svévolně vysazují. Na vznik erektilní dysfunkce má jistě vliv celá řada faktorů, většinově je ale způsobena špatnou kondicí kardiovaskulárního systému jako takovou. I přes to existují z hlediska rizika erektilní dysfunkce mezi antihypertenzivy určité rozdíly, podle Evropské urologické společnosti je velmi vzácným nežádoucím účinkem u sartanů, naopak často se objevuje u některých betablokátorů. To potvrzují také data z velké randomizované studie ONTARGET, ve které byl výskyt erektilní dysfunkce ve větvi s telmisartanem a placebem srovnatelný. Podstatnou roli hraje rovněž psychika. V tomto smyslu je známa studie Silvestri et al. z roku 2003, ve které byl třem skupinám mužů podáván betablokátor. Jedna skupina byla zaslepená k tomu, jaký lék bere. Druhá skupina věděla, který lék užívá, nebyla ale přímo informována o nežádoucích účincích. Třetí skupině výzkumníci sdělili, že lék může mimo jiné způsobovat erektilní dysfunkci. Po třech měsících užívání se erektilní dysfunkce vyskytla u 3,1 procenta zaslepených, 15,6 procenta z druhé skupiny a 31,2 procenta plně informovaných,“ dodala.