Vliv statinů na funkci ledvin

U pacientů s chronickým onemocněním ledvin je mnohem pravděpodobnější, že zemřou na kardiovaskulární onemocnění než v důsledku konečného stadia renálního postižení. Nemocní s chronickým onemocněním ledvin velmi často trpí dyslipidémií, a ta může přispívat jak k nárůstu kardiovaskulárního rizika, tak k progresi chronického onemocnění ledvin. statiny jako léčiva snižující sérové koncentrace lipidů zřejmě chrání ledviny prostřednictvím poklesu cholesterolémie i mechanismů s cholesterolem nesouvisejících. podskupinové analýzy údajů z velkých klinických studií i metaanalýzy menších studií nasvědčují tomu, že léčba statiny zpomaluje pokles glomerulární filtrace. Navíc se zdá, že statiny u nemocných s chronickým onemocněním ledvin zmírňují proteinurii. Je dobře známo, že statiny snižují kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost u pacientů s potvrzenými kardiovaskulárními chorobami i bez nich a u některých vysoce ohrožených populací, jako jsou diabetici. přesvědčivé důkazy o zlepšení kardiovaskulárních výsledných stavů díky léčbě statiny při chronickém onemocnění ledvin však zatím chybějí. Vlivem statinů na kardiovaskulární výsledné ukazatele u nemocných s chronickým onemocněním ledvin se zabývá několik dosud probíhajících studií, jež by mohly poskytnout údaje potřebné ke zdůvodnění doplňkového uplatnění těchto léčiv ve zmíněné vysoce rizikové populaci.

Odhaduje se, že chronickým onemocněním ledvin (CKD) trpí ve Spojených státech amerických přibližně 19 milionů lidí, což představuje 11 % veškeré dospělé populace.1,2 Chronické onemocnění ledvin lze podle hodnoty glomerulární filtrace (GF) a podle známek strukturálních a funkčních abnormit ledvin, jako jsou perzistující albuminurie či proteinurie, rozdělit do pěti stadií.3 Stadia 1 a 2 jsou charakterizována známkami poškození ledvin, přičemž u stadia 1 je glomerulární filtrace normální a u stadia 2 mírně snížena, zatímco stadia 3 až 5 označují progresivní pokles gromerulární filtrace pod 60 ml/min/1,73 m2 při známé či neznámé etiologii poškození ledvin. Jsouli postiženy obě ledviny, je třeba každou hodnotu glomerulární filtrace nižší než 60 ml/ /min/1,73 m2 považovat za důsledek renálního poškození, a tedy za patologický jev.

Rychlost progrese chronického onemocnění ledvin může být různá; ve vzácných případech se může postižení ledvin i zmírnit. Obecně však platí, že se stav osob s chronickým onemocněním ledvin bude zhoršovat. Progresivní průběh chronického onemocnění ledvin závisí na řadě faktorů včetně přítomnosti přidružených chorob, jako jsou diabetes mellitus nebo glomerulopatie s proteinurií. Většina pacientů s chronickým onemocněním ledvin je ve stadiu 1 až 3.1 Téměř 500 000 lidí ve Spojených státech amerických již dospělo do nejpokročilejšího stadia CKD, označovaného jako konečné stadium onemocnění ledvin (endstage renal disease - ESRD), a vyžaduje pravidelnou hemodialyzační léčbu.4

Progresivní povaha chronického onemocnění ledvin je dobře známa, nicméně u pacientů s chronickým onemocněním ledvin je pravděpodobné, že před dosažením konečného stadia onemocnění ledvin zemřou na kardiovaskulární onemocnění.5 Chronické onemocnění ledvin vskutku představuje nezávislý rizikový faktor pro kardiovaskulární choroby, což platí zejména u populací s vyšším rizikem.5 Tuto skutečnost dokládá post hoc analýza souhrnu údajů převzatých ze čtyř velkých longitudinálních komunitních studií: preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním trpělo celkem 4 278 z 26 912 vyšetřených osob.6 Po standardizaci vzhledem k možným zkreslujícím faktorům dosahovalo riziko výskytu sdruženého výsledného stavu, jenž zahrnoval infarkt myokardu (IM), úmrtí na ICHS, cévní mozkovou příhodu a úmrtí z libovolné příčiny, významně vyšší hodnoty u osob s chronickým onemocněním ledvin než u osob bez onemocnění ledvin (poměr rizik: 1,35; 95% interval spolehlivosti 1,21–1,52). Za zmínku stojí, že zvýšené riziko spojené s chronickým onemocněním ledvin bylo srovnatelné s ohrožením vznikajícím ve spojitosti s diabetem, hypertenzí nebo hypertrofií levé komory, přičemž každý z uvedených stavů je přesvědčivě doloženým kardiovaskulárním rizikovým faktorem. Podobné nálezy vyplynuly také z post hoc analýzy údajů získaných ve studii HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), do které bylo zařazeno 9 297 pacientů s cévním onemocněním či diabetem.7 Podskupina nemocných s mírnou dysfunkcí ledvin oproti osobám bez této dysfunkce vykazovala téměř dvojnásobné riziko úmrtí z kardiovaskulární či libovolné příčiny (v obou případech p < 0,001).

American Heart Association na základě velkého množství důkazů plynoucích ze zmíněných i dalších studií doporučuje, aby byli pacienti s chronickým onemocněním ledvin zařazeni do skupiny osob s nejvyšším rizikem kardiovaskulárních příhod. Vysokou míru ohrožení této skupiny nemocných by měla zohledňovat také současná léčebná doporučení.5

Význam dyslipidémie při chronickém onemocnění ledvin U pacientů s chronickým onemocněním ledvin má vysokou prevalenci řada tradičních i méně tradičních kardiovaskulárních rizikových faktorů.

8 Ve Framingham Offspring Cohort bylo zjištěno, že pacienti s chronickým onemocněním ledvin v porovnání s osobami bez onemocnění ledvin vykazují s významně vyšší pravděpodobností nízké koncentrace HDL cholesterolu (45 % oproti 29 %; p < 0,001) a zvýšené koncentrace triglyceridů (40 % oproti 30 %; p < 0,001), přičemž jeví též určitou tendenci ke zvýšení koncentrace LDL cholesterolu (61 % oproti 45 %; p = 0,06).8 V rámci průzkumu NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) měli účastníci s chronickým onemocněním ledvin (GFR < 60 ml/min/ 1,73 m2) vyšší koncentrace apolipoproteinu B (p = 0,003) a nižší koncentrace apolipoproteinu A (p = 0,021) než lidé s normální funkcí ledvin.9

Kromě toho, že dyslipidémie představuje častý průvodní jev chronického onemocnění ledvin, zvyšuje rovněž riziko dysfunkce ledvin u jinak zdravých osob. Ve studii Physicians’ Health Study bylo po dobu 14,2 roku sledováno 4 483 původně zdravých mužů.10 Po standardizaci k možným zkreslujícím faktorům (kardiovaskulární rizikové faktory a rozvoj hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění) bylo zjištěno, že muži, u nichž poměr mezi koncentrací celkového a HDL cholesterolu spadal do nejvyššího kvartilu, vykazovali o 92 % vyšší riziko (95% IS 22–204 %) rozvoje chronického onemocnění ledvin než muži s uvedeným poměrem koncentrací v nejnižším kvartilu.

Úloha dyslipidémie při rozvoji poškození ledvin byla prokázána v experimentálních modelech. U potkanů živených stravou s vysokým obsahem cholesterolu a tuku byl zjištěn vyšší počet glomerulů s ložisky sklerózy než u potkanů živených stravou s nízkým obsahem tuku a bez cholesterolu. 11 Pokud byla strava s vysokým obsahem cholesterolu a tuku podávána potkanům s postižením ledvin navozeným jednostrannou nefrektomií, docházelo u těchto zvířat ke zvýraznění glomerulárních lézí v zachovalé ledvině.11 Jestliže byli potkani živeni stravou s vysokým obsahem cholesterolu, jejich hypercholesterolémie svou tíží korelovala se závažností proteinurie (r = 0,672) a byla provázena zvýšením počtu glomerulů s tukovými depozity.12

Lipidová depozita mohou přímo poškozovat bazální membránu glomerulů. Mohou též stimulovat aktivaci a proliferaci mesangiálních buněk, což je proces podobný proliferaci svalových buněk během utváření aterosklerotického plátu13,14 (obr. 1).

Mesangiální buňky poté uvolňují chemokiny, pod jejichž vlivem do mesangia směřují monocyty; ty se zde transformují na rezidentní makrofágy secernující prozánětlivé a profibrotické mediátory, schopné dále podporovat proces proliferace.1517

Makrofágy rovněž vstřebávají lipidy a mění se v pěnové buňky, s nimiž se často setkáváme v časných stadiích glomerulonefritidy. 18 Každý z uvedených typů buněk je schopen produkovat reaktivní druhy kyslíku, jež zapříčiňují oxidaci LDL. Oxidované LDL mohou způsobovat nábor dalších monocytů, dysfunkci endotelu a cytotoxicitu mesangiálních buněk.17,19,20 Při hypercholesterolémii též dochází k nárůstu aktivace endotelinového systému. Blokáda receptoru A pro endotelin by proto mohla ledviny chránit před poškozením mikroskopických renálních cév. Na modelovém postižení vepřů bylo vskutku prokázáno, že blokáda receptoru A pro endotelin zlepšuje funkci endotelu v mikroskopických cévách ledvin poškozených hypercholesterolémií a že vykazuje příznivý vliv i na remodelaci a funkci těchto cév.21

Vliv statinů na poškození ledvin

Jestliže dyslipidémie podporuje rozvoj poškození ledvin, pak by zmírnění dyslipidémie mělo vést ke zpomalení progrese chronického onemocnění ledvin nebo této progresi zcela zabránit. V experimentálních modelech bylo skutečně prokázáno, že inhibitory reduktázy HMGCoA neboli statiny zmírňují závažnost glomerulárního poškození a přispívají k zachování funkce ledvin.2224

Byli zkoumáni například novozélandští králíci živení stravou s vysokým obsahem cholesterolu, u nichž se vyvinula hypercholesterolémie se známkami dysfunkce endotelu v segmentárních renálních tepnách, hypertrofie glomerulů a difuzní glomeruloskleróza.

24 Podávání atorvastatinu v tomto modelu zmírňovalo nárůst plazmatické koncentrace cholesterolu a zajišťovalo prevenci dysfunkce endotelu v renálních tepnách, hypertrofie glomerulů a z větší části i glomerulosklerózy.

Statiny snižují sérové koncentrace cholesterolu, a proto lze očekávat, že by mohly omezovat i ukládání tuku v ledvinách. Přesný mechanismus, jehož prostřednictvím statiny chrání před vznikem renálního poškození, však není jasný. Statiny inhibují enzym HMGCoA reduktázu, na němž závisí syntéza cholesterolu. Inhibice tohoto enzymu zároveň v dalším průběhu („dále po proudu“) metabolických drah inhibuje syntézu izoprenoidů farnesylpyrofosfátu a geranylpyrofosfátu.

Tyto izoprenoidy se váží na intracelulární signální proteiny, čímž facilitují řadu buněčných odpovědí včetně exprese genů, transportu přes membránu, proliferace a migrace buněk a programované buněčné smrti. Tím, že blokují syntézu izoprenoidů, statiny vyvolávají řadu protizánětlivých a cévních projevů, jež jsou na snižování koncentrací cholesterolu nezávislé. Například kmenové buňky řídí rozvoj mnoha ischemických a degenerativních poruch, přičemž v modulaci funkcí kmenových buněk mohou podle výzkumů prováděných v poslední době hrát úlohu i statiny.27 Podobně platí, že pro cévní poškození je charakteristické narušení funkce endoteliálních progenitorových buněk a že regenerační kapacitu těchto buněk může zlepšovat právě léčba statiny.28

Zdá se, že pokles glomerulární filtrace je provázen zvyšováním koncentrace produktů pokročilé neenzymové glykace (jež odráží nárůst oxidačního stresu). Renální insuficience je navíc spojena se vzestupem koncentrací zánětlivých a prokoagulačních biologických indikátorů, což platí i u nemocných bez kardiovaskulárního onemocnění.29 Jako alternativní vysvětlení ochrany ledvin zprostředkované léčbou statiny bylo navrženo oslabení zánětlivé odpovědi na renální poškození. V otevřené studii zahrnující 91 pacientů s chronickým onemocněním ledvin, v níž byli pacienti randomizováni k léčbě rosuvastatinem nebo placebem, byl u léčených pacientů zaznamenán 47% pokles mediánu koncentrace Creaktivního proteinu vyšetřované vysoce citlivou metodou (highsensitivity Creactive protein), provázený statisticky významným zlepšením glomerulární filtrace.30

klinické působení statinů na funkci ledvin

Snížení výskytu závažných kardiovaskulárních příhod a úmrtnosti při léčbě statiny bylo prokázáno v řadě rozsáhlých dlouhodobých studií, do nichž byli zařazováni pacienti se známkami kardiovaskulárního onemocnění či bez něj a se širokým rozmezím výchozích koncentrací cholesterolu. 3135

Pacienti s dysfunkcí ledvin byli z prvních studií hodnotících účinky statinů vyřazováni, v důsledku toho máme k dispozici jen omezené množství údajů o účinnosti léčby statiny u těchto nemocných. V některých studiích zabývajících se sekundární prevencí je nicméně vliv terapie statiny na funkci ledvin uváděn v rámci sekundárních či post hoc analýz (tab. 1).3644

Do Heart Protection Study bylo zařazeno 20 536 pacientů s okluzivním onemocněním tepen nebo s diabetem, přičemž u těchto osob byla srovnávána léčba simvastatinem s podáváním placeba.34,39 Na počátku studie a po čtyřech až šesti letech léčby byly stanoveny plazmatické koncentrace kreatininu. Tyto koncentrace dle očekávání narůstaly s věkem, nicméně jejich vzestup byl ve skupině léčené simvastatinem méně výrazný než ve skupině užívající placebo (7,1 oproti 8,9 µmol/l; p < 0,0001).39 Na základě údajů o plazmatických koncentracích kreatininu byla za pomoci zjednodušeného vzorce MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) retrospektivně odhadnuta hodnota glomerulární filtrace. Pokles glomerulární filtrace během sledování byl u pacientů zařazených do skupiny léčené simvastatinem významně menší než u nemocných užívajících placebo (5,9 oproti 6,7 ml/min; p = 0,0003), z čehož vyplývá, že terapie statinem by mohla zpomalovat postupné zhoršování funkce ledvin.39

Ve dvou studiích - GREACE (GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation) a ALLIANCE (Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events) - byla porovnávána strukturovaná titrace dávek atorvastatinu s cílem dosáhnout specifických cílových hodnot koncentrace LDL cholesterolu s běžnou péčí o pacienty s ICHS.35,45 Do studie GREACE bylo zařazeno 1 600 po sobě jdoucích pacientů s ICHS vyšetřených v nemocniční ambulanci pro léčbu aterosklerózy, zatímco ve studii ALLIANCE bylo zkoumáno 2 442 pacientů ošetřovaných v rámci organizací na podporu zdraví nebo středisek pro péči o válečné veterány (Veterans Administration). V obou studiích došlo u pacientů ve skupinách s běžnou péčí během čtyř let k poklesu clearance kreatininu v průměru o 4,4 %.37,38 Naopak nemocní ve skupině léčené atorvastatinem vykazovali ve studii GREACE 11,6% nárůst clearance kreatininu. Ve studii ALLIANCE se sice clearance kreatininu u skupiny léčené atorvastatinem nezlepšila, ale nedošlo ani k jejímu snížení. Rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl vysoce statisticky významný v obou studiích (p < 0,0001).

Na rozdíl od právě zmíněných studií nebyl post hoc analýzou údajů získaných ve studii CARE (Cholesterol and Recurrent Events) zjištěn žádný rozdíl v rychlosti zhoršování funkce ledvin při terapii statinem oproti užívání placeba. Ve studii CARE byla posuzována pět let trvající léčba pravastatinem u nemocných s infarktem myokardu (IM) v anamnéze, jejichž koncentrace cholesterolu byly v mezích normy.32 Pravastatin v porovnání s placebem nezpomaloval pokles glomerulární filtrace u pacientů s výchozí glomerulární filtrací . 60 ml/min/1,73 m2, ani pacientů s výchozí glomerulární filtrací < 60 ml/min/1,73 m2.36 U malé podskupiny nemocných s výchozí glomerulární filtrací (GF) < 40 ml/min/ 1,73 m2 zajišťoval pravastatin oproti placebu významné zpomalení poklesu GF, a to o 2,5 ml/min ročně (95% IS 1,4–3,6; p = 0,0001).

Výše popsané studie odrážejí vliv dlouhodobé léčby statiny na funkci ledvin, a proto pracují s přirozenými poklesy glomerulární filtrace, jež provázejí stárnutí. Vliv krátkodobé terapie rosuvastatinem na funkci ledvin byl zkoumán v souhrnné analýze výsledků 13 klinických studií zahrnujících téměř 4 000 účastníků.46 Koncentrace kreatininu byly stanoveny vždy na počátku studie a následně znovu po šesti až osmi týdnech léčby, přičemž glomerulární filtrace byla odhadnuta pomocí vzorce MDRD. Celkově platilo, že rosuvastatin v dávkách 5–40 mg denně zvyšoval glomerulární filtraci v průměru o 1,8 ml/ min/1,73 m2 (p < 0,01) a že statisticky významné nárůsty byly pozorovány při podávání každé z hodnocených dávek. Za zmínku stojí skutečnost, že v podskupině pacientů s výchozí GF nižší než 60 ml/min/1,73 m2 rosuvastatin zvyšoval glomerulární filtraci v průměru o 2,8 ml/min/1,73 m2 (95% IS 2,4–3,2). Krátkodobá terapie rosuvastatinem tedy může zajišťovat mírný nárůst glomerulární filtrace, a to i u nemocných s chronickým onemocněním ledvin. Pokud jde o léčbu dlouhodobou – při níž více než 10 000 pacientů dostávalo 5 až 40 mg rosuvastatinu denně po dobu 96 či více týdnů – GF se oproti výchozím hodnotám neměnila nebo jevila sklon k nárůstu, a to nezávisle na funkci ledvin nebo na přítomnosti hypertenze či diabetu.47

Vliv terapie statiny na chronické onemocnění ledvin byl prospektivně posuzován ve studii zahrnující 56 pacientů s klinickou diagnózou idiopatické chronické glomerulonefritidy.48 Všichni účastníci studie vykazovali proteinurii, ne však známky systémového onemocnění, jež by mohlo být příčinou glomerulonefritidy. Pacienti byli náhodně rozděleni do dvou skupin, z nichž jedna byla podrobena doplňkové léčbě atorvastatinem, zatímco druhá byla ponechána bez doplňkové léčby. Po jednom roce této terapie došlo ve skupině užívající atorvastatin k poklesu exkrece proteinů do moči z 2,2 na 1,2 g denně (p < 0,01), přičemž ve skupině ponechané bez doplňkové léčby zůstala proteinurie beze změny.

Skupina léčená atorvastatinem navíc vykazovala významně menší snížení clearance kreatininu než skupina bez doplňkové terapie (2,0 % oproti 11,6 %; p < 0,05).48 Tato studie tedy přináší důkaz o tom, že léčba statinem může u pacientů s chronickým onemocněním ledvin zmírňovat proteinurii a zpomalovat zhoršování funkce ledvin.

Za ukazatele progrese glomerulonefritidy je považována jaterní izoforma vazebného proteinu mastných kyselin (LFABP, livertype fatty acidbinding protein), která je exprimována v proximálních tubulech ledvin. Ve studii zahrnující 58 diabetiků a 20 osob bez diabetu byly zvýšené koncentrace LFABP spojeny s progresí diabetické nefropatie, jež představuje nejrozšířenější příčinu ESRD.49 Podávání 1 mg pitavastatinu denně u pacientů s časným stadiem diabetické nefropatie během 12 měsíců vyvolalo účinné snížení koncentrací LFABP v moči. Autoři vyslovili domněnku, že antioxidační účinky statinů mohou hrát jistou roli při zpomalení progrese tubulointersticiálních lézí provázejících diabetickou nefropatii.

Přínos terapie statiny byl hodnocen také v dalších kohortách nemocných s proteinurií vzniklou na podkladě hypertenze nebo diabetes mellitus 2. typu. Pravastatin byl porovnáván s placebem v randomizované studii zahrnující 63 normolipidemických pacientů s dobře léčenou hypertenzí a proteinurií.50 Po šesti měsících bylo zjištěno, že pravastatin v dávce 10 mg denně významně snížil exkreci proteinů do moči z 1,23 na 0,56 g denně (p < 0,0001), zatímco ve skupině užívající placebo bylo zmírnění proteinurie jen nevýrazné (z 1,19 na 1,10 g denně). Zmírnění proteinurie při podávání pravastatinu bylo patrné nezávisle na tom, zda nemocní zároveň užívali blokátor receptorů AT1 pro angiotensin II či nikoli. Sérové koncentrace kreatininu a clearance kreatininu však navzdory zaznamenanému poklesu proteinurie zůstaly v obou skupinách během šestiměsíční léčby poměrně stabilní.

Simvastatin byl porovnáván s cholestyraminem v kohortě 86 pacientů s diabetem 2. typu, hypertenzí a mikroalbuminurií, kteří v každém z předchozích dvou až čtyř let vykazovali pokles glomerulární filtrace přibližně o 3 ml/min/1,73 m2.51 Podávání simvastatinu v dávce 40 mg denně a cholestyraminu v dávce 30 g denně během čtyř let léčby zajistilo snížení koncentrací lipidů, pouze terapie simvastatinem vedla k významnému poklesu exkrece albuminu do moči a zpomalila snižování glomerulární filtrace. Hodnota glomerulární filtrace při léčbě simvastatinem za čtyři roky klesla v průměru o 0,21 ml/min/ 1,73 m2, zatímco při podávání cholestyraminu se za tutéž dobu snížila o 2,75 ml/min/1,73 m2 (p < 0,01). Z uvedeného vyplývá, že renoprotektivní působení simvastatinu je u popsaných pacientů zřejmě nezávislé na snižování koncentrací lipidů. V již zmíněné studii zahrnující 91 pacientů s chronickým onemocněním ledvin30 léčba 10 mg rosuvastatinu denně, trvající 20 týdnů, významně zlepšila glomerulární filtraci.

Sandhu a spol.52 zpracovali systematický přehled a metaanalýzu, jejichž cílem bylo lépe charakterizovat vliv statinů na proteinurii a na rychlost snižování glomerulární filtrace.

Nalezli 22 randomizovaných ověřovaných studií zahrnujících 38 867 účastníků, u nichž bylo posuzováno působení terapie statiny na odhadnutou hodnotu glomerulární filtrace. Statiny vykazovaly příznivý vliv v 18 z těchto 22 studií. Celkově dosahovala rychlost poklesu odhadnuté glomerulární filtrace při léčbě statiny hodnoty 1,22 ml/min ročně (95% IS 0,44–2,00 ml/min ročně). Ke snižování glomerulární filtrace při uvedené terapii docházelo pomaleji než u kontrolních osob, což odpovídalo 76% zpomalení rychlosti poklesu glomerulární filtrace. Je zajímavé, že podle výsledků této metaanalýzy vykazovala léčba statiny pozitivní vliv na glomerulární filtraci v populacích osob s kardiovaskulárním onemocněním, ne však – na rozdíl od výsledků dosažených Nakamurou a spol.49 – v populacích nemocných s postižením ledvin na podkladě diabetu či hypertenze nebo trpících glomerulonefritidou.

Srovnatelné výsledky přinesla i starší, méně rozsáhlá metaanalýza, v níž byl posuzován vliv hypolipidemické léčby na glomerulární filtraci a na proteinurii u pacientů s postižením ledvin.53 Metaanalýza zaměřená na glomerulární filtraci zahrnovala 12 studií (362 účastníků), z nichž v pěti byly obsaženy údaje o jednotlivých nemocných. Celkem v deseti studiích byly podávány statiny, ve dvou pak gemfibrozil a probucol. Hypolipidemická terapie byla oproti vývoji stavu kontrolních osob spojena se zpomalením poklesu glomerulární filtrace o 1,9 ml/min ročně (95% IS 0,3–3,4 ml/min ročně) (p = 0,008).

Hypolipidemická léčba byla též spojena s výraznějším zmírněním exkrece proteinů či albuminu do moči (p < 0,001). Ve druhé ze zmíněných analýz byly patrny podstatné rozdíly mezi jednotlivými studiemi, čímž je poněkud zpochybněna oprávněnost souhrnného hodnocení výsledků týkajících se proteinurie a albuminurie.

Uvedená metaanalýza přesto naznačuje, že statiny – podávané ve většině v ní zahrnutých studií – mohou u pacientů s chronickým onemocněním ledvin zpomalovat pokles glomerulární filtrace.

Ačkoli se zpravidla ukazuje, že statiny zmírňují proteinurii a zpomalují snižování glomerulární filtrace, některé studie v tomto směru přinesly diskrepantní výsledky. Objevily se zprávy o tom, že krátkodobá léčba statiny, zejména ve vyšších dávkách, může proteinurii navodit. Proteinurie vznikla u 10 ze 120 pacientů trpících hypercholesterolémií, kteří užívali 40 mg simvastatinu denně.54,55 Poté, co po vysazení statinu proteinurie odezněla a simvastatin byl v dávce 40 mg denně znovu aplikován, došlo u dvou pacientů k její recidivě. Během klinického vývoje rosuvastatinu bylo zjištěno, že podávání nejvyšší hodnocené dávky (80 mg) je spojeno s rozvojem proteinurie patrné při vyšetřování moči diagnostickými proužky.

Analýza moči prováděná pomocí těchto proužků odhalila, že četnost výskytu proteinurie o závažnosti 2+ či vyšší dosahovala při podávání 10 mg rosuvastatinu hodnoty 2 %, při dávce 20 mg hodnoty 2 % a při dávce 40 mg hodnoty 4 % (všechny zmíněné dávky jsou v současné době schváleny), přičemž užívání placeba bylo provázeno výskytem popsané proteinurie s četností 3 %.56 V mnoha případech bylo pozorováno, že pacienti léčení rosuvastatinem vykazovali při opakovaném vyšetření moči diagnostickým proužkem již normální nález, ačkoli rosuvastatin nadále užívali v nezměněné dávce.56 Elektroforézou močových proteinů bylo zjištěno, že většina proteinů vylučovaných do moči měla nižší molekulární hmotnost než albumin.47 Tento nález naznačuje, že proteinurie byla spíše než pronikáním albuminu a dalších větších proteinů přes stěnu glomerulů navozena sníženou reabsorpcí normálně filtrovaných proteinů v buňkách renálních tubulů.

K vychytávání proteinů v proximálních tubulech ledvin dochází na receptorech pro megalin/cubulin, a to cestou receptory zprostředkované endocytózy.54 Na tyto receptory se váže řada proteinových ligandů; cubulin postrádá signalizační sekvenci pro endocytózu a váže se na megalin, a proto se předpokládá, že za internalizaci ligandů navázaných na oba typy receptorů zodpovídá receptor pro megalin.57 Zmíněný proces endocytózy vyžaduje přítomnost prenylovaných GTP vazebných proteinů (GTP – guanosin5’ trifosfát).

Statiny tím, že inhibují HMGCoA reduktázu, snižují množství mevalonátu, klíčového meziproduktu vznikajícího během syntézy izoprenoidů. Pro uplatnění tohoto mechanismu svědčí výsledky experimentálních studií prováděných na primárních kulturách buněk proximálních tubulů lidských ledvin. Při inkubaci statinů (simvastatinu, pravastatinu, rosuvastatinu) s těmito buňkami dochází k tomu, že statiny v závislosti na koncentraci inhibují vychytávání proteinů; při nejvyšších testovaných koncentracích (50–500 µmol) však bylo vychytávání proteinů sníženo jen o 40 až 50 %.58 Jakmile byl nicméně ke kulturám přidán mevalonát, statiny svou schopnost inhibovat vychytávání proteinů ztratily. Uvedené nálezy naznačují, že nárůst exkrece proteinů do moči spojený s podáváním vysokých dávek statinů, k němuž dochází u některých pacientů, je způsoben poklesem prenylace a následnou inhibicí reabsorpce proteinů v proximálních tubulech. Tento scénář může přispět k zodpovězení otázky, proč mohou statiny přechodně zvyšovat exkreci proteinů do moči, a zároveň chránit před poškozením ledvin. Pracovní skupina pro hodnocení bezpečnosti statinů ustavená Národní lipidovou asociací (National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force) nedávno uvedla, že „výskyt proteinurie je přinejmenším možný při podávání kteréhokoli ze statinů, nicméně je pravděpodobnější při léčbě statiny, jež jsou silnými inhibitory HMGCoA reduktázy“.59

Autoři citované zprávy dospěli k závěru, že statiny navozená proteinurie není spojena s poškozením ledvin ani s jejich selháním.

V rámci již zmiňované metaanalýzy, kterou zpracovali Sandhu a spol.,52 byl vliv statinů na proteinurii posuzován v devíti studiích (350 osob), jejich vliv na albuminurii pak v sedmi studiích (904 účastníků). Když byly proteinurie a albuminurie hodnoceny odděleně, terapie statiny neměla významný vliv na rychlost změn exkrece do moči u proteinů ani u albuminu. Při společném posuzování docházelo u osob léčených statiny v porovnání s kontrolními osoba- mi k významnému poklesu exkrece proteinů a albuminu do moči (standardizovaný průměrný rozdíl mezi oběma skupinami: –0,58 jednotky SD; 95% IS –0,98 až –0,17 jednotky SD). Uvedené nálezy naznačují, že léčba statiny zajišťuje mírný pokles proteinurie a zpomaluje zhoršování glomerulární filtrace, což platí zejména pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním.

Vliv statinů na nemocné po transplantaci ledviny Vliv léčby statiny na četnost závažných nežádoucích srdečních příhod u nemocných po transplantaci ledviny byl u 2 102 osob po tomto zákroku zkoumán ve studii ALERT (Assessment of Lescol in Renal Transplantation) 42 (tab. 1). Po uplynutí průměrné doby 5,1 roku došlo u pacientů léčených 40 mg fluvastatinu denně k poklesu koncentrací LDL cholesterolu o 32 %. Snížení rizika vztahujícího se k primárnímu výslednému ukazateli nebylo významné – snad proto, že šlo o malou studii s nízkým celkovým počtem sledovaných příhod; studie tedy k odhalení významné změny neměla dostatečnou statistickou sílu.

Ve skupině léčené fluvastatinem bylo nicméně oproti skupině užívající placebo zaznamenáno méně úmrtí a nesmrtících IM (70 oproti 104; p = 0,005). Četnost intervenčních výkonů na koronárních tepnách se v obou skupinách významně nelišila.42 Vliv statinů na kardiovaskulární komplikace u pacientů s chronickým onemocněním ledvin Do dnešního dne neproběhla žádná jednotlivá studie, jež by definitivně potvrdila, že statiny snižují kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Ve studii 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie) bylo v kohortě 1 255 nemocných s diabetem 2. typu, kteří podstupovali chronickou hemodialýzu, prospektivně srovnáváno působení atorvastatinu v dávce 20 mg denně s působením placeba.43 Během sledování trvajícího v průměru čtyři roky atorvastatin oproti placebu nijak významně nesnižoval riziko výskytu primárního výsledného ukazatele, zahrnujícího úmrtí z kardiálních příčin, nefatální IM a cévní mozkové příhody (relativní riziko 0,92; 95% IS 0,77–1,10; p = 0,37). Atorvastatin nesnižoval ani riziko výskytu jednotlivých složek primárního výsledného ukazatele, nicméně zvyšoval relativní riziko smrtící cévní mozkové příhody (2,03; 95% IS 1,05–3,93; p = 0,04).

Negativní nálezy získané ve studii 4D by mohly naznačovat, že jakmile stav pacientů s chronickým onemocněním ledvin začne vyžadovat provádění hemodialýzy, je možná na zahájení terapie statiny příliš pozdě. Dalším hodnocením léčby statiny u nemocných s poruchou funkce ledvin se zabývá řada dosud probíhajících klinických studií, shrnutých v tabulce 2.6062

Ve Study of Heart and Renal Protection (SHARP)61 je přibližně u 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin, z nichž 3 000 podstupují dialýzu, porovnávána léčba 20 mg simvastatinu denně a 10 mg ezetimibu denně s podáváním placeba. Studie byla uspořádána s cílem posoudit vliv snižování koncentrace LDL cholesterolu na dobu do vzniku první závažné cévní příhody, definované jako nefatální IM či kardiální úmrtí, nefatální či fatální cévní mozková příhoda nebo revaskularizace (primární výsledný ukazatel). V této studii bude rovněž hodnocen dopad léčby na progresi stavu osob v predialyzační kohortě do stadia ESRD.

Pacienti budou léčeni po dobu alespoň čtyř let.61

Také v rozsáhlé mezinárodní studii AURORA (Use of Rosuvastatin in subjects On Regular hemodialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events)62 je zkoumána kohorta osob s ESRD. Více než 2 750 pacientů s ESRD, podstupujících chronickou hemodialýzu již po dobu nejméně tří měsíců, je bez ohledu na výchozí koncentrace lipidů náhodně rozděleno do dvou skupin, z nichž jedna je následně léčena 10 mg rosuvastatinu a druhá dostává placebo.

Primárním výsledným ukazatelem je doba do vzniku závažné kardiovaskulární příhody, definované jako kardiovaskulární úmrtí, nefatální IM nebo nefatální cévní mozková příhoda.

Léčba bude probíhat do doby, než se závažná kardiovaskulární příhoda vyskytne u 620 nemocných.62 bezpečnost podávání statinů u nemocných s normální a narušenou funkcí ledvin Pro většinu pacientů platí, že léčba statiny je bezpečná a že je dobře snášena. 63 Ačkoli statiny u 0,5–2 % pacientů v závislosti na dávce zvyšují koncentrace jaterních enzymů, není dosud jasné, zda je tento vzestup projevem skutečné hepatotoxicity.

Ve vzácných případech statiny vyvolávají těžkou myopatii charakterizovanou kromě bolestí či slabosti svalů také nárůstem koncentrace kreatinkinázy na hodnoty více než 10krát přesahující horní hranici normálního rozmezí. Výskyt myopatie je pravděpodobnější tehdy, jsouli statiny podávány ve vysokých dávkách nebo jsouli ty z nich, jejichž metabolismus závisí především na izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (atorvastatin a simvastatin), užívány v kombinaci s dalšími léčivy vylučovanými stejnou metabolickou drahou (např. makrolidová antibiotika, azolová antimykotika).

Pacienti s diabetickým onemocněním ledvin vázaným na diabetes mellitus jsou rozvojem myopatie ohroženi více a měli by být pečlivě sledováni.63 Mezi další rizikové faktory pro myopatii patří vyšší věk, drobná postava, křehkost a perioperační období. Četnost výskytu smrtící rhabdomyolýzy při podávání dostupných statinů je extrémně nízká (< 1 úmrtí na milion předpisů). Aby bylo toto riziko zcela minimalizováno, je třeba pacienty s rizikovými faktory pro rozvoj myopatie během léčby statiny pečlivě sledovat.

V příbalových letácích schválených FDA jsou u dostupných statinů uvedeny intervaly, ve kterých mají být pravidelně vyšetřovány jaterní funkce (tab. 4).6468

Vzhledem k tomu, že pacienti s onemocněním ledvin vykazují zvýšené riziko toxicity, měly by u nich být zmíněné směrnice přísně dodržovány. Nemocní s mírnou až středně těžkou renální insuficiencí mohou užívat jakýkoli statin, nicméně u všech statinů kromě atorvastatinu a fluvastatinu je v případě jejich podávání pacientům s významným či závažným postižením ledvin třeba upravit dávky.

Atorvastatin nevyžaduje úpravu dávek ani při těžké renální insuficienci; terapie fluvastatinem při závažném onemocnění ledvin dosud nebyla zkoumána.69

Závěr

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin jsou výrazně ohroženi kardiovaskulárními komplikacemi. Dyslipidémie má u nemocných s chronickým onemocněním ledvin vysokou prevalenci a může zprostředkovat progresi tohoto onemocnění. Zdá se, že ukládání lipidů v ledvinách vede k renálnímu poškození obdobným mechanismem, jakým se tuková depozita v cévní stěně podílejí na rozvoji aterosklerózy.

Statiny mohou zajišťovat ochranu ledvin prostřednictvím snižování koncentrací lipidů, ale i díky svému protizánětlivému působení a ovlivnění cév, jež jsou na lipidech nezávislé. Z metaanalýz vyplývá, že statiny u pacientů s chronickým onemocněním ledvin zpomalují pokles glomerulární filtrace a že mohou rovněž zmírňovat proteinurii. Navzdory uznávaným přínosům statinů z hlediska primární a sekundární prevence kardiovaskulárních onemocnění nebylo u nemocných s chronickým onemocněním ledvin zatím přesvědčivě prokázáno, že statiny snižují výskyt kardiovaskulárních komplikací. Tomuto tématu se věnují dosud probíhající studie, přičemž z uvedeného výzkumu mohou vyplynout údaje nezbytné pro podporu uplatnění doplňkové léčby statiny i u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.

Komentář

Autor: Prof. MUDr. Václav Monhart, CSc.

Komentovaný článek je velmi zdařilým přehledem problematiky použití statinů v nefrologii. Srozumitelně popisuje změny renální morfologie i funkce vyvolané dyslipidémií, a také zdůvodňuje možnosti jejich úpravy léčbou statiny. Největší část práce je věnována četným klinickým studiím, které zkoumaly vliv statinů na zachování renální funkce. Autor rovněž věnuje pozornost úloze statinů při snížení rizika kardiovaskulárních komplikací u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD – chronic kidney disease) a také bezpečnosti statinové léčby.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin, v současnosti zahrnující jednu desetinu dospělých amerických i evropských obyvatel, mají ve srovnání s jedinci bez ledvinného postižení zvýšené riziko kardiovaskulární morbitidy a mortality. Toto riziko se začíná uplatňovat již ve 2. stadiu CKD (mírná chronická renální insuficience – glomerulární filtrace 1,0–1,49 ml/s/1,73 m2) a výrazně stoupá v pokročilejších stadiích, kde míra ohrožení kardiovaskulárními komplikacemi výrazně převažuje nad progresí do nezvratného selhání ledvin (5. stadium CKD – glomerulární filtrace < 0,25 ml/s/1,73 m2 nebo dialýza).

V posledních letech přibývá důkazů, že dyslipidémie spolu s hypertenzí a proteinurií zvyšuje nejen kardiovaskulární riziko, ale také progresi renálního funkčního postižení.

Přítomnost významné dyslipidémie u osob s chronickým onemocněním ledvin prokázaly epidemiologické studie. Na experimentálních modelech byla potvrzena jak její úloha v patogenezi poškození ledvin, tak i příznivý účinek statinů na regresi vyvolaných změn. Příznivé renoprotektivní působení statinů (posuzované zpomalením rychlosti úbytku glomerulární filtrace nebo snížením proteinurie či albuminurie) se přisuzuje jak hypolipidemickému účinku, tak i dalším, tzv. pleiotropním účinkům statinů – ovlivnění glomerulární hemodynamiky, endotelové dysfunkce, akumulace mesangiální matrix nebo zánětlivých ukazatelů (CRP, aktivace monocytů).

V současné době jsou k dispozici sekundární a post hoc analýzy velkých kardiologických studií u pacientů ve 2. a 3. stadiu chronického onemocnění ledvin (atorvastatin, pravastatin a simvastatin) s nejednotným výsledkem vlivu statinu na výslednou hodnotu glomerulární filtrace (od neprůkazného účinku přes zpomalení poklesu až ke zvýšení filtrační funkce). Sekundární analýzy studií CARE1 a 4S2 prokázaly, že léčba statiny má v sekundární prevenci u pacientů v 2. stadiu chronického onemocnění ledvin příznivý vliv na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, avšak s nejistým působením na snížení celkové mortality. Antiproteinurický účinek byl prokázán v několika malých studiích u nemocných s chronickým onemocněním ledvin diabetické i nediabetické etiologie (u diabetu 2. typu a primárních glomerulonefritid). Významné zpomalení rychlosti poklesu filtrační funkce ledvin spolu se snížením proteinurie bylo potvrzeno systematickým přehledem a metaanalýzou studií zkoumajících účinek statinů u různých skupin renálních onemocnění.

Otevřeným problémem zůstává, zda mohou statiny snižovat riziko kardiovaskulárních příhod u chronického onemocnění ledvin 3., 4. a 5. stadia. U těchto pacientů z hlediska kardiovaskulárního rizika nejspíše klesá význam klasických kardiovaskulárních rizikových faktorů (hypertenze, dyslipidémie, poruchy glukózové tolerance) a stoupá vliv renálně specifických kardiovaskulárních rizikových faktorů (mikrozánět, oxidační stres, anémie, převodnění, poruchy kalciumfosfátového metabolismu, homocystein aj.). Zatím je nezbytné počkat na výsledky velkých studií SHARP (kombinace simvastatin/ezetimib proti placebu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin 4. a 5. stadia) a AURORA (rosuvastatin proti placebu u dialyzovaných diabetiků i nediabetiků – 5. stadium chronického onemocnění ledvin).

Autor komentovaného článku v pojednání o bezpečnosti léčby statiny se převážně soustřeďuje na sledování hepatotoxicity – doporučuje vyšetřování jaterních aminotransferáz ALT a AST před zahájením léčby, po tříměsíčním podávání nebo zvýšení dávky. Upozorňuje na výskyt myopatie v souvislosti buď s vysokými dávkami statinů nebo při současném použití atorvastatinu či simvastatinu s některými léky metabolizovanými stejnou cestou cytochromu P450 3A4. Z hlediska zajištění maximální bezpečnosti léčby u pacientů s chronickým onemocněním ledvin je důležité nejen znát významné lékové interakce, ale také v klinické praxi používat laboratorní monitorování rozšířené o stanovení CK (kreatinkinázy), CKMB mass a myoglobinu v séru.

Autor se ve své práci nezmiňuje o použití kombinace statinů s fibráty nebo statinů s ezetimibem. Rovněž chybí zdůraznění, že provádění nefroprotekce a kardioprotekce znamená kombinovaný farmakologický přístup zaměřený na potlačení všech léčbou ovlivnitelných rizikových faktorů. V klinické praxi to u pacientů s chronickým onemocněním ledvin znamená, kromě ovlivnění dyslipidémie, také účinnou kontrolu krevního tlaku a snížení proteinurie (či albuminurie) s pomocí léků blokujících aktivitu reninangiotensinaldosteronového systému – inhibitorů ACE a blokátorů receptorů AT1 pro angiotensin II.

Komplexní péče o pacienty s chronickým onemocněním ledvin v oblasti nefarmakologických opatření i farmakoterapie musí respektovat skutečnost, že jde o jedince s nejvyšším rizikem kardiovaskulárních komplikací.

V ČR je v současnosti u pacientů s pokročilejšími stadii chronického onemocnění ledvin doporučován následující postup při léčbě statiny:3 U pacientů ve 3. stadiu chronického onemocnění ledvin (středně závažná chronická renální insuficience – glomerulární filtrace 0,5–0,99 ml/ s/1,73 m2) a ve 4. stadiu chronického onemocnění ledvin (těžká chronická renální insuficience – glomerulární filtrace 0,25–0,49 ml/s/1,73 m2) na základě doporučení National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III4 podávat statiny ¦ všem pacientům s koncentrací LDL cholesterolu přesahující 2,6 mmol/l. V přítomnosti 5. stadia chronického onemocnění ledvin léčit statiny pacienty s koncentrací LDL cholesterol vyšší než 2,6 mmol/l pouze v sekundární prevenci (po koronární příhodě nebo s anginou pectoris). Pro doporučení National Kidney Foundation5 podat statiny každému pacientovi s chronickým selháním ledvin (CKD 5) a LDL cholesterolem > 2,6 mmol/l není zatím žádný důkaz z prospektivní randomizované kontrolované studie.

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci 2/2008, strana 36

Zdroj: