Vliv vysokodenzitního lipoproteinu na aterogenezi a vzestup jeho koncentrace vyvolaný inhibicí proteinu CETP
Resümee
Eine niedrige HDL-Plasmakonzentration ist ein unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor. Eine medikamentöse HDL-Steigerung ist daher ein attraktiver Ansatz zur Reduktion des trotz leitliniengerechter LDL-Senkung verbleibenden Risikos. Hohe HDL-Plasmakonzentrationen können allerdings nicht immer mit einer guten Funktionalität und einem effi zienten Cholesterinrücktransport gleichgesetzt werden. Verschiedene strukturelle Veränderungen können zur Entstehung pro-infl ammatorischer HDL-Partikel führen. Lebensstiländerungen führen zu einer moderaten Erhöhung der HDL-Konzentration. HDL-steigernde Medikamente sind Fibrate und Nikotinsäurederivate. Interventionsstudien zur medikamentösen HDL-Steigerung liefern bislang kontroverse Ergebnisse. Ein neuer Therapieansatz zur HDL-Steigerung ist die Hemmung des Cholesterylester-Transferproteins (CETP). CETP vermittelt den Austausch von Triglyceriden und Cholesterinestern zwischen den Lipoproteinfraktionen. Eine Hemmung des CETP führt zu einer deutlichen Steigerung der HDL-Konzentration. Die Ergebnisse laufender Studien sind wichtig um zu beurteilen, ob Patienten von einer pharmakologischen Hemmung des CETP profi tieren können.
Epidemiologie
Velké randomizované studie prokázaly, že statiny účinně snižují plazmatickou koncentraci LDL cholesterolu.
Přes pokles relativního kardiovaskulárního rizika o 20-30 %, jehož se dosahuje díky statinům, trvá značné reziduální riziko (obr. 1).
Přesný podíl různých kardiovaskulárních rizikových faktorů a genetických vlivů na tomto reziduálním riziku není znám. Velké epidemiologické studie prokázaly negativní korelaci mezi plazmatickou koncentrací HDL a výskytem koronárních příhod.3,20
Vzestup HDL cholesterolu o 1 mg/dl (0,03 mmol/l) je asociován se snížením výskytu koronárních příhod o 2-3 %. Proto se ve směrnicích pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění uvádí nízká plazmatická koncentrace HDL jako samostatný rizikový faktor a sekundární cíl intervence zaměřené na lipidy.2,19,21 Zvýšení HDL cholesterolu tedy představuje cestu ke snížení reziduálního rizika, které přetrvává při léčbě statiny.
Patofyziologie
Antiaterogenní vlastnosti HDL
Za fyziologických podmínek se vysokodenzitní lipoproteiny vyznačují různými antiaterogenními vlastnostmi. Základní ochranný mechanismus spočívá ve zprostředkování reverzního transportu cholesterolu. Makrofágy přítomné v aterosklerotickém ložisku předávají cholesterol do částic apolipoproteinu A1, které jsou chudé na lipidy, a to prostřednictvím transportéru ABCA1 (ATP-binding cassette transporter 1). Po esterifikaci volného cholesterolu lecitin-cholesterolacyltransferázou (LCAT) vznikají zralé částice α-HDL, které mohou být po vazbě na receptor SR-B1 (scavenger receptor B type 1) inkorporovány do hepatocytů.
Jako druhý mechanismus se uplatňuje působení transferového proteinu esterů cholesterolu (CETP), který přenáší estery cholesterolu z HDL na lipoproteiny obsahující apolipoprotein B, tj. nízkodenzitní (LDL) a velmi nízkodenzitní lipoproteiny (VLDL); tyto částice jsou absorbovány jaterními receptory LDL (LDL-R). Na reverzním transportu cholesterolu se podílí též protein příbuzný LDL-receptoru (LRP), který přenáší do jaterních buněk remnantní částice pocházející z VLDL a chylomikrony (obr. 2).
Vysokodenzitní lipoprotein dále chrání cévy díky mechanismům nezávislým na lipidech; např. inhibuje oxidaci LDL, agregaci trombocytů, expresi prozánětlivých cytokinů a cév ních adhezních molekul.33
Kromě toho HDL zlepšuje funkci endotelu. 30 Geneticky podmíněné hyperalfalipoproteinémie jsou asociovány s delší průměrnou dobou života, zatímco hypoalfalipoproteinémie s předčasným výskytem aterosklerózy. Nicméně zvýšené kardiovaskulární riziko se zdá být podmíněno především poruchou syntézy a sníženou funkční aktivitou částic HDL. Vzhledem k možnosti genetických defektů nelze samotnou plazmatickou koncentraci HDL považovat za citlivý indikátor rizika.36
Potenciální proaterogenní účinky HDL
Za různých patofyziologických stavů byly popsány prozánětlivé účinky HDL.15 Tak je tomu např. u kmenů myší náchylných k rozvoji aterosklerózy, na rozdíl od kmenů vůči ateroskleróze rezistentních.31 Také u pacientů s ischemickou chorobou srdeční mají částice HDL prozánětlivé vlastnosti, které nelze prokázat u zdravých jedinců.32 Zatímco lipoproteiny obsahující apolipoprotein B (LDL, VLDL) se vyznačují konstantní strukturou proteinů, struktura částic HDL je variabilní. Funkční vlastnosti HDL nezávisejí pouze na počtu částic, ale především na jejich velikosti a vnitřním uspořádání. Proto nelze vždy předpokládat rovnítko mezi plazmatickou koncentrací a funkcí částic HDL.
Různé změny ve struktuře HDL mohou mít za následek prozánětlivé vlastnosti. Jako příklad lze uvést modifikaci HDL myeloperoxidázou,15 nebo změny vyvolané nedostatkem antioxidačních enzymů (např. paraoxonázy) a lecitincholesterolacyltransferázy.39
U diabetiků byla prokázána přítomnost dysfunkčních, oxidovaných částic HDL.23 Oxidovaný HDL zvyšuje expresi různých prozánětlivých a pro trombotických genů, např. genů pro cyklooxygenázu-2 a pro různé proteázy degradující cévní matrix.
Výsledky shora uvedených preklinických studií vedou k otázce, zda vzestup plazmatické koncentrace HDL je vždy spojen s pozitivními účinky, či zda existují klinické situace, v nichž má zvýšená exprese dysfunkčních prozánětlivých částic HDL nepříznivé důsledky.
Strategie ke zvýšení HDL a intervenční studie
Životní styl: Ke změnám životního stylu, které mohou zvýšit plazmatickou koncentraci HDL cholesterolu o 5-10 %, patří pravidelná fyzická aktivita, redukce hmotnosti, omezení obsahu tuků ve stravě, zvýšení podílu nenasycených mastných kyselin, ukončení kouření a mírná konzumace alkoholických nápojů.
Aktuální farmakoterapeutické strategie: Statiny působí mírný vzestup HDL cholesterolu o 5-15 %, léčba fi bráty zvyšuje koncentraci HDL zhruba o 10-20 %. Fibráty regulují expresi různých klíčových genů ovlivňujících metabolismus HDL cholesterolu, zvyšují syntézu HDL a podporují zpětný transport cholesterolu. 18 Deriváty kyseliny nikotinové zvyšují koncentraci HDL cholesterolu až o 35 %, přičemž mechanismus jejich působení dosud nebyl plně objasněn. Klinickému využití donedávna bránily nežádoucí účinky (fl ush), které se však podařilo zmírnit díky přípravkům s prodlouženým uvolňováním anebo kombinací s blokátorem receptorů pro prostaglandin D2 (laropiprant).
Intervenční studie: V nejstarší primárně preventivní studii zaměřené na HDL cholesterol, Helsinky Heart Study, byli pacienti s dyslipidémií randomizováni k podávání gemfi brozilu nebo placeba. Léčba gemfi brozilem snížila incidenci ischemické choroby srdeční, přičemž výskyt koronárních příhod i redukce rizika dosažená léčbou korelovaly negativně s výchozí hodnotou HDL cholesterolu.17,28
Do studie VA-HIT (Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial) byli zařazeni pacienti s ischemickou chorobou srdeční, u nichž byla porovnána léčba gemfi brozilem proti placebu.40 Po pěti letech došlo v léčené skupině k významnému poklesu (o 22 %) kombinovaného sledovaného ukazatele (nefatální infarkt myokardu a úmrtí na ischemickou chorobu srdeční).
Mnohorozměrová statistická analýza prokázala, že vzestup HDL cholesterolu významně ovlivnil výskyt kardiovaskulárních příhod, kdežto hodnoty LDL cholesterolu a triglyceridů neměly prediktivní sílu.38 Léčba niacinem byla předmětem studie HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study). Podávání niacinu spolu se simvastatinem vedlo ve srovnání s placebem ke zlepšení angiografických ukazatelů a významně snížilo výskyt kardiovaskulárních příhod. 9
Ve studii CDP (Coronary Drug Project) snížila monoterapie niacinem u pacientů po infarktu myokardu výskyt fatálních recidiv v průběhu šesti let a po patnácti letech byl navíc proti placebu prokázán pokles celkové úmrtnosti.1,10
Antiaterogenní potenciál HDL potvrdila též studie, v níž byla pacientům s akutním koronárním syndromem podávána jedenkrát týdně nitrožilní infuze syntetického HDL, složeného z apolipoproteinu A1-Milano a z fosfolipidů; již po šesti týdnech byla pozorována zřetelná redukce aterosklerotických lézí v koronárních tepnách.35 Naproti tomu metaanalýza nedávno publikovaná v časopise British Medical Journal nepotvrdila asociaci mezi zvýšením plazmatické koncentrace HDL a poklesem výskytu koronárních příhod.7
Inhibitory transferového proteinu esterů cholesterolu (CETP)
Mechanismus účinku: Transferový protein esterů cholesterolu, který vzniká v játrech, umožňuje výměnu esterů cholesterolu a triglyceridů mezi lipoproteinovými frakcemi. Jak je znázorněno na obrázku 3, enzym CETP přenáší estery cholesterolu z HDL do lipoproteinů bohatých na triglyceridy (TRL), tj. VLDL a chylomikronů, a výměnou triglyceridy z TRL na částice HDL a LDL. Tento přenos má za následek proaterogenní konstelaci lipidů. Triglyceridy obsažené v LDL jsou štěpeny hepatickou lipázou, čímž vznikají malé denzní částice sdLDL.
Inhibice CETP má za následek vzestup plazmatické koncentrace HDL. Současně klesá koncentrace LDL cholesterolu, díky vzestupu jeho clearance.29
Epidemiologie: Epidemiologické údaje týkající se vztahu mezi deficitem CETP a incidencí kardiovaskulárních příhod nejsou jednotné. Geneticky podmíněný deficit CETP se často vyskytuje v Japonsku v kraji Omagari a v této populaci se zdá být spojen s vyšším rizikem ischemické choroby srdeční.24 Ve vyšší věkové skupině mužů japonského původu, kteří byli nositeli heterozygotní mutace CETP, bylo zjištěno vyšší koronární riziko, a to zejména při hodnotách plazmatické koncentrace HDL v rozmezí 1,03-1,55 mmol/l.44 Po vyloučení pacientů s ischemickou chorobou srdeční byl v prospektivní studii u nositelů téže mutace CETP zjištěn trend k nižší incidenci koronárních příhod.12 Různé genetické varianty CETP, které jsou spojeny s mírným poklesem enzymatické aktivity, vykazují slabou negativní korelaci s koronárním rizikem.43
Preklinické studie: Experimenty na zvířatech mají jen omezenou výpovědní hodnotu, vzhledem k rozdílné expresi CETP u různých živočišných druhů. Myši, které normálně CETP neexprimují, vykazují po transgenním přenosu lidského CETP mírně urychlený rozvoj aterosklerózy.37 Naproti tomu exprese CETP u hypertriglyceridemických myší vývoj aterosklerózy zpomaluje.22 Králíci, kteří normálně exprimují CETP více než lidé, mají po inhibici CETP účinkem antisense oligodesoxynukleotidů, protilátek proti CETP, nebo inhibitoru JTT-705 (dalcetrapib) snížený počet aterosklerotických lézí.42,44,35
Výsledky klinických studií: Jako první z inhibitorů CETP byl předmětem velkých klinických studií torcetrapib. Přestože během léčby tímto inhibitorem stoupla plazmatická kon centrace HDL cholesterolu až o 106 %,8 zobrazovací metody neprokázaly příznivé ovlivnění zástupných ukazatelů kardiovaskulárního rizika. U pacientů s ischemickou chorobou srdeční, kteří byli sledováni ve studii ILLUSTRATE, nepřinesla kombinovaná léčba torcetrapibem a atorvastatinem ve srovnání se samotným atorvastatinem významné zlepšení aterosklerotických lézí v koronárních tepnách.34
Ve studiích RADIANCE I a II byl torcetrapib podáván heterozygotním pacientům s familiární nebo smíšenou hypercholesterolémií; po 24 měsících se zjistil stejný přírůstek tloušťky intimy a medie v karotidách jako v placebové skupině.6,26 Velká klinická studie ILLUMINATE měla za úkol porovnat sledované ukazatele u pacientů s vysokým koronárním rizikem, kteří byli randomizováni k léč b ě kombinací torcetrapibu s atorvastatinem, nebo samotným atorvastatinem.
Přestože ve skupině léčené kombinací došlo k vzestupu plazmatické koncentrace HDL cholesterolu o 72 %, častěji se v ní vyskytovaly závažné koronární příhody a stoupla celková úmrtnost, takže studie musela být předčasně ukončena.4
Možné vysvětlení zvýšeného výskytu koronárních příhod při léčbě torcetrapibem
Nejpravděpodobnější příčinou negativní klinické zkušenosti s torcetrapibem je specifický účinek tohoto léčiva. Takové vysvětlení se opírá o vzestup krevního tlaku pozorovaný ve studii ILLUMINATE (systolický tlak průměrně o 5 mm Hg), na němž se mohla podílet aktivace systému reninangiotensin-aldosteron. V téže studii byly u pacientů léčených torcet rapibem zjištěny zvýšené hodnoty plazmatické koncentrace aldosteronu. 4 V experimentech in vitro torcetrapib zvyšoval uvolňování aldosteronu z buněk kůry nadledvin.16 K vzestupu aldosteronu nedochází u pacientů s geneticky podmíněnou deficiencí CETP ani při podávání jiného inhibitoru CETP, např. dalcetrapibu nebo anacetrapibu.5,27
Za nežádoucí účinky torcetrapibu může být zodpovědný další specifický mechanismus spočívající v tom, že se tato látka váže na CETP a pevně jej připojuje k částicím HDL. Vzniká tak velký komplex, v němž jsou funkce HDL porušeny.11 Protože však nelze zcela vyloučit, že nežádoucí účinky jsou společné celé třídě inhibitorů CETP, bude nutno vliv inhibice CETP na funkce HDL dále studovat. Jak již bylo uvedeno, přírůstek velikosti částic HDL pozorovaný při léčbě inhibitorem CETP by mohl nepříznivě ovlivnit zpětný transport cholesterolu.8,25 Inhibice CETP by též mohla omezit exkreci cholesterolu žlučí.41 V důsledku toho by částice HDL mohly recirkulovat v krevním oběhu a měnit se na proaterogenní lipoproteiny.
Nové inhibitory CETP: dalcetrapib a anacetrapib ve srovnání s torcetrapibem
Vzestup krevního tlaku ani zvýšené uvolňování aldosteronu in vitro nebyly popsány u nových inhibitorů CETP dalcetrapibu a anacetrapibu. 5,14,27,42 Příčinou této skutečnosti by mohl být odlišný mechanismus účinku. Např. se zdá, že dalcetrapib na rozdíl od torcetrapibu nevytváří s CETP velké komplexy, ale váže se na CETP pomocí disulfidových můstků, takže nedochází ke změně konfigurace.
Molekulární mechanismus inhibice CETP může být faktorem, který rozhoduje o funkčních vlastnostech nově tvořených částic HDL.
Uvedené otázky bude ještě nutno podrobně objasnit. Další rozdíl spočívá v tom, že vzestup plazmatické koncentrace HDL je při léčbě dalcetrapibem méně výrazný (viz srovnání v tabulce 1).5,13,27 Dalo by se předpokládat, že z klinického hlediska je výhodnější modulace molekul CETP při jeho kompletní inhibici. Další studie nových inhibitorů CETP by měly ukázat, do jaké míry je inhibice CETP prospěšná v terapii dyslipidémií.
Závěry pro praxi
Jako slibná intervence ke snížení reziduálního kardiovaskulárního rizika, které přetrvává při léčbě statiny, se jeví úprava nízké plazmatické koncentrace HDL cholesterolu. Cestou k tomuto cíli by mohla být medikamentózní inhibice CETP. Ve studii ILLUMINATE bylo zjištěno, že léčba torcetrapibem je spojena s vyšší incidencí kardiovaskulárních příhod, což lze pravděpodobně vysvětlit specifickými účinky tohoto léčiva.
Očekávají se výsledky klinických studií s novými inhibitory CETP. Bude též třeba objasnit funkční vlastnosti částic HDL vznikajících během podávání těchto inhibitorů.
HDL IM RAHMEN DER ATHEROGENESE UND HDL-STEIGERUNG DURCH CETP-INHIBITION. HDL UND CETP IN ATHEROGENESIS | DTSCH MED WOCHENSCHR 2010;135:188-192
LITERATURA
1. Clofi brate and niacin in coronary heart disease. JAMA 1975;231:360-381.
2. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) fi nal report. Circulation 2002;106:3143-3421.
3. Assmann G, Schulte H. The Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) study: prevalence of hyperlipidemia in persons with hypertension and/or diabetes mellitus and the relationship to coronary heart disease. Am Heart J 1988; 116:1713-1724.
4. Barter PJ, Caulfi eld M, Eriksson M, et al. Eff ects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007;357:2109-2122.
5. Bloomfi eld D, Carlson GL, Sapre A, et al. Effi cacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and coadministered with atorvastatin in dyslipidemic patients. Am Heart J 2009;157:352-360.
6. Bots ML, Visseren FL, Evans GW, et al. Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia (RADIANCE 2 study): a randomised, double-blind trial. Lancet 2007;370:153-160.
7. Briel M, Ferreira-Gonzalez I, You JJ, et al. Association between change in high density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic review and meta-regression analysis. Br Med J 2009;338:b92.
8. Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, et al. Eff ects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med 2004;350:1505-1515.
9. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001;345:1583-1592.
10. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefi t with niacin. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-1255.
11. Clark RW, Ruggeri RB, Cunningham D, Bamberger MJ. Description of the torcetrapib series of cholesteryl ester transfer protein inhibitors, including mechanism of action. J Lipid Res 2006;47:537-552.
12. Curb JD, Abbott RD, Rodriguez BL, et al. A prospective study of HDL-C and cholesteryl ester transfer protein gene mutations and the risk of coronary heart disease in the elderly. J Lipid Res 2004;45:948-953.
13. Davidson MH, McKenney JM, Shear CL. Effi cacy and safety of torcetrapib, a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, in individuals with below-average high-density lipoprotein cholesterol levels. J Am Coll Cardiol 2006;48:1774-1781.
14. de Grooth GJ, Kuivenhoven JA, Stalenhoef AF, et al. Effi cacy and safety of a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, JTT-705, in humans: a randomized phase II dose-response study. Circulation 2002;105:2159-2165.
15. Fogelman AM. When good cholesterol goes bad. Nat Med 2004;10:902-903.
16. Forrest MJ, Bloomfi eld D, Briscoe RJ, et al. Torcetrapib-induced blood pressure elevation is independent of CETP inhibition and is accompanied by increased circulating levels of aldosterone. Br J Pharmacol 2008;154:1465-1473.
17. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primaryprevention trial with gemfi brozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987;317:1237-1245.
18. Fruchart JC. Peroxisome proliferator-activated receptoralpha activation and high-density lipoprotein metabolism. Am J Cardiol 2001;88:24N-29N.
19. Gohlke H, Kubler W, Mathes P, et al. [Position paper on the primary prevention of cardiovascular diseases. Current position of the 25.3.2003 Statement of the Board of the German Society of Cardiology - heart and circulatory research work commissioned by for the board by Project Group on Prevention]. Z Kardiol 2005;94(Suppl 2):III/113-115.
20. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, et al. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Med 1977;62:707-714.
21. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur Heart J 2007;28: 2375-2414.
22. Hayek T, Masucci-Magoulas L, Jiang X, et al. Decreased early atherosclerotic lesions in hypertriglyceridemic mice expressing cholesteryl ester transfer protein transgene. J Clin Invest 1995;96:2071-2074.
23. Hedrick CC, Thorpe SR, Fu MX, et al. Glycation impairs high-density lipoprotein function. Diabetologia 2000;43: 312-320.
24. Hirano K, Yamashita S, Nakajima N, et al. Genetic cholesteryl ester transfer protein defi ciency is extremely frequent in the Omagari area of Japan. Marked hyperalphalipoproteinemia caused by CETP gene mutation is not associated with longevity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:1053-1059.
25. Ishigami M, Yamashita S, Sakai N, et al. Large and cholesteryl ester-rich high-density lipoproteins in cholesteryl ester transfer protein (CETP) defi ciency can not protect macrophages from cholesterol accumulation induced by acetylated low-density lipoproteins. J Biochem 1994;116:257-262.
26. Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, et al. Eff ect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007;356:1620-1630.
27. Krishna R, Anderson MS, Bergman AJ, et al. Eff ect of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor, anacetrapib, on lipoproteins in patients with dyslipidaemia and on 24-h ambulatory blood pressure in healthy individuals: two doubleblind, randomised placebo-controlled phase I studies. Lancet 2007;370:1907-1914.
28. Manninen V, Elo MO, Frick MH, et al. Lipid alterations and decline in the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. JAMA 1988;260:641-651.
29. Millar JS, Brousseau ME, Diff enderfer MR, et al. Eff ects of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor torcetrapib on apolipoprotein B100 metabolism in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:1350-1356.
30. Mineo C, Deguchi H, Griffi n JH, Shaul PW. Endothelial and antithrombotic actions of HDL. Circ Res 2006;98:1352-1364. 31. Navab M, Ananthramaiah GM, Reddy ST, et al. The double jeopardy of HDL. Ann Med 2005;37:173-178.
32. Navab M, Hama SY, Hough GP, et al. A cell-free assay for detecting HDL that is dysfunctional in preventing the formation of or inactivating oxidized phospholipids. J Lipid Res 2001;42:1308-1317.
33. Negre-Salvayre A, Dousset N, Ferretti G, et al. Antioxidant and cytoprotective properties of high-density lipoproteins in vascular cells. Free Radic Biol Med 2006;41:1031-1040.
34. Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, et al. Eff ect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2007;356:1304-1316.
35. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. Eff ect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2292-2300.
36. Parhofer S. Handbuch der Fettstoff wechselstörungen. 3. überarb. Aufl . Schattauer Verlag.
37. Plump AS, Masucci-Magoulas L, Bruce C, et al. Increased atherosclerosis in ApoE and LDL receptor gene knock-out mice as a result of human cholesteryl ester transfer protein transgene expression. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:1105-1110.
38. Robins SJ, Collins D, Wittes JT, et al. Relation of gemfi brozil treatment and lipid levels with major coronary events: VA-HIT: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 85:1585-1591. 39. Rohrer L, Hersberger M, von Eckardstein A. High density lipoproteins in the intersection of diabetes mellitus, infl ammation and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol 2004; 15:269-278.
40. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfi brozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Aff airs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999;341:410-418.
41. Sirtori CR, Fumagalli R. LDL-cholesterol lowering or HDL-cholesterol raising for cardiovascular prevention. A lesson from cholesterol turnover studies and others. Atherosclerosis 2006;186:1-11.
42. Stein EA, Stroes ES, Steiner G, et al. Safety and tolerability of dalcetrapib. Am J Cardiol 2009;104:82-91.
43. Thompson A, Di Angelantonio E, Sarwar N, et al. Association of cholesteryl ester transfer protein genotypes with CETP mass and activity, lipid levels, and coronary risk. JAMA 2008; 299:2777-2788.
44. Zhong S, Sharp DS, Grove JS, et al. Increased coronary heart disease in Japanese-American men with mutation in the cholesteryl ester transfer protein gene despite increased HDL levels. J Clin Invest 1996;97:2917-2923.
45. Forrester JS, Makkar R, Shah PK. Increasing high-density lipoprotein cholesterol in dyslipidemia by cholesteryl ester transfer protein inhibition: an update for clinicians. Circulation 2005;111:1847-1854.
---
Dr. med. Janine Pöss; Prof. Dr. med. Michael Böhm; Prof. Dr. med. Ulrich Laufs Klinik für Innere Medizin III, Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg Adresa pro korespondenci: Dr. med. Janine Pöss, Klinik für Innere Medizin III, Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin, Universitätsklinikum des Saarlandes, 66424 Homburg/Saar, BRD E-mail: janine.poess@gmx.de Dtsch Med Wochenschr 2010;135:188-192. Copyright c 2010 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart - New York
Zdroj: Medicína po promoci
