Výběr z bezpečnostních a účinnostních studií anti‑CD20 B‑buněčné depleční léčby RS - 1.
Průběžná konzistentní hlášení bezpečnosti jsou zásadní pro pochopení dlouhodobého profilu přínosů a rizik okrelizumabu u pacientů s roztroušenou sklerózou (RS).
Vedle ověření toho, zda spektrum případných nežádoucích účinků léčby v reálné klinické praxi zůstává v souladu s výsledky randomizovaných studií, jde i o zkoumání okrelizumabu v nových situacích, které registrační studie nemohly podchytit – jako je bezesporu pandemie COVID‑19.
Aktualizovaná analýza bezpečnosti u pacientů s RRS a PP RS
V programu letošního kongresu ECTRIMS byly prezentovány (Hauser, Kappos et al., ECTRIMS 2021, Abstrakt P724) výsledky bezpečnostní analýzy okrelizumabu z postmarketingových studií fáze II/III a jejich otevřených prodloužení (VELOCE, CHORDS, CASTING, HOBOE, ENSEMBLE, LIBERTO a CONSONANCE). Aby byly zohledněny různé délky expozice léku, byly výsledky přepočítány na 100 pacientoroků.
V uvedených studiích dostalo okrelizumab 5 688 pacientů s RS (celková expozice 21 675 pacientů, data k listopadu 2020). Míra jakýchkoli hlášených nežádoucích účinků činí 238/100 pacientoroků, infekcí 71,8/100 pacientoroků, závažných nežádoucích účinků 7,05/100 pacientoroků, závažných infekcí 2/100 pacientoroků, malignit 0,42/100 pacientoroků a nežádoucích účinků vedoucích k ukončení léčby 0,96/100 pacientoroků.
Míra výskytu nežádoucích účinků a jejich charakteristik v populaci pacientů s RS léčených okrelizumabem v postmarketingových studiích tedy zůstává bez ohledu na délku expozice konzistentní s bezpečnostními výsledky registračních studií a je v souladu i s daty z reálné klinické praxe – včetně závažných infekcí a malignit.
Závažný průběh COVID‑19 souvisí s rizikovými faktory známými z obecné populace
K letošnímu květnu, tedy po více než roce pandemie COVID‑19, bylo okrelizumabem celosvětově léčeno více než 215 000 pacientů s RS. Pro lepší poznání faktorů ovlivňujících průběh COVID‑19 a jeho výsledky u pacientů s RS léčených okrelizumabem byli k 28. květnu 2021 z deseti probíhajících klinických studií a jejich extenzí analyzováni pacienti se známým symptomatickým průběhem tohoto infekčního onemocnění. Neprobíhal žádný systematický screening, asymptomatické případy ani symptomatické průběhy COVID‑19 bez nutnosti hospitalizace proto nemusely být zachyceny.
Autoři analýzy (Hauser, Gold et al., ECTRIMS 2021, Abstrakt P933) kalkulovali mortalitu, rizikové faktory, délku léčby okrelizumabem a dobu od podání jeho poslední dávky.
Mezi 4 104 účastníky probíhajících studií s okrelizumabem bylo identifikováno celkem 406 (9,9 %) případů COVID‑19, z nich 32,5 procenta (132/406) mělo vážný průběh. Celkem 85,5 procenta (347/406) všech případů a 67,4 procenta (89/132) vážných případů se z COVID‑19 plně zotavilo nebo se v době analýzy zotavovalo.
Z pacientů s RS léčených okrelizumabem, kteří měli symptomatický průběh COVID‑19, mělo 28,3 procenta (115/406) přítomnu alespoň jednu komorbiditu a 29,8 procenta (121/406) bylo starších 50 let – jen pro srovnání, v celé populaci pacientů ve studiích mělo přítomnost nějakého rizikového faktoru pro symptomatický průběh COVID‑19 31,1 procenta osob (1 277/4 104).
Z pacientů s RS léčených okrelizumabem, kteří měli těžký průběh COVID‑19, mělo alespoň jednu komorbiditu přítomnu 34,1 procenta (45/132) osob a 37,9 procenta (50/132) jich bylo starších 50 let.
U pacientů s RRS i PP RS léčených okrelizumabem, kteří onemocněli COVID‑19, byla tedy podobná spojitost s přítomností dalších rizikových faktorů těžkého symptomatického průběhu onemocnění jako v běžné populaci. Míra výskytu symptomatického a závažného COVID‑19 byla během 6měsíčního intervalu mezi infuzemi okrelizumabu stabilní a nelišila se měsíc od měsíce.
Výsledky těhotenství žen s RS léčených okrelizumabem
Ženám s RS ve fertilním věku se podle SPC doporučuje užívat antikoncepci během léčby okrelizumabem a dalších 6–12 měsíců po jejím ukončení. V reálné klinické praxi však k otěhotnění během léčby samozřejmě dochází. Analýza prezentovaná v programu letošního kongresu ECTRIMS (Dobson, Bove et al., ECTRIMS 2021, Abstrakt P641) se zaměřila na kumulativní výsledky gravidity pacientek s RS hlášených do globální bezpečnostní databáze okrelizumabu.
Za expozici plodu okrelizumabu byly považovány případy, kdy poslední infuze byla podána v tříměsíčním období kolem předpokládaného početí, v době těhotenství nebo kdy nebylo její přesné načasování ve vztahu ke graviditě známo. Za intrauterinní úmrtí pro účely analýzy byl považován spontánní potrat, pokud k němu došlo před dokončením 22. gestačního týdne, a narození mrtvého plodu kdykoli později. Jako předčasné porody byly označeny živě narozené děti před dokončením 37. gestačního týdne. Vrozené anomálie byly klasifikovány na základě EUROCAT Guide 1.4.
K 31. březnu 2021 bylo do databáze kumulativně hlášeno 1 223 těhotenství pacientek s RS. Z nich u 414 (33,9 procenta) byla předpokládána expozice plodu okrelizumabu (z toho 128 případů expozice v prvním trimestru), 307 (25,1 procenta) bylo bez expozice plodu a u 502 (41 procent) nebyl stav expozice plodu okrelizumabu znám.
Z těchto těhotenství byl v době analýzy u 604 případů (49,4 %) výsledek znám, 130 těhotenství (10,6 %) dosud probíhalo a 489 případů (40 %) nemělo známý výsledek/vypadlo ze sledování.
Z 604 těhotenství se známými výsledky skončilo 427 (70,7 %) porozením živého plodu (47,3 % donošených, 11 % předčasně narozených a 41,7 % v neznámém gestačním věku), u 1,6 procenta z nich byly přítomny velké vrozené anomálie. Mimoděložních těhotenství bylo 13 (2,2 %), 54 těhotenství (8,9 %) bylo ukončeno elektivní/terapeutickou interrupcí, 105 gravidit (17,4 %) skončilo spontánním potratem a v pěti případech (0,8 %) došlo k narození mrtvého plodu.
Z 236 těhotenství s potvrzenou expozicí plodu okrelizumabu a známým výsledkem skončilo 171 (72,5 %) porozením živého plodu, ve dvou případech (0,8 %) šlo o mimoděložní těhotenství, 30 gravidit (12,7 %) bylo ukončeno elektivní/terapeutickou interrupcí, 29 (12,3 %) spontánním potratem a čtyřikrát (1,7 %) byla zaznamenána mrtvorozenost.
Za posledních 12 měsíců došlo v databázi k podstatnému nárůstu nově hlášených těhotenství (608 k 31. březnu 2020 vs. 1 223 k 31. březnu 2021). Kumulativní údaje přesto nesvědčí o zvýšeném riziku vrozených anomálií nebo jiných nepříznivých následků expozice plodu okrelizumabu během těhotenství – výsledky jsou v souladu s epidemiologickými údaji z běžné populace.
Studie SOPRANINO prozkoumá imunitu a koncentrace B buněk u kojených dětí žen léčených anti‑CD20 depleční terapií
Riziko poporodního relapsu u žen s roztroušenou sklerózou je vysoké (uvádí se asi 15–30 procent v prvních třech měsících po porodu). Bohužel, ženy, které chtějí kojit, nemají mnoho možností léčby svého onemocnění, protože většina léků modifikujících chorobu (včetně okrelizumabu) se v období laktace podávat nedoporučuje. Ženy proto často musejí volit mezi obnovením své léčby a kojením – což připraví jejich dítě o všeobecně přijímané benefity mateřského mléka.
Předběžné výsledky studií naznačují nízkou míru přenosu okrelizumabu do mateřského mléka, prospektivní studie farmakodynamiky okrelizumabu u kojených dětí však dosud chybějí.
Mezeru má vyplnit mezinárodní multicentrická otevřená studie SOPRANINO (Bove, Pasquarelli et al., ECTRIMS 2021, Abstrakt P686) s plánovanou účastí nejméně dvaceti žen s RS a jejich kojenců. Kritériem pro zařazení bude společné rozhodnutí matky s jejím ošetřujícím lékařem zahájit/obnovit léčbu okrelizumabem po porodu během kojení a dále podmínka, že matka dostala případnou poslední dávku okrelizumabu dříve než tři měsíce před poslední menstruací (tzn. že plod nebyl potenciálně okrelizumabu exponován).
Primárními cíli studie jsou průměrná denní kojenecká dávka okrelizumabu v mateřském mléce během 60 dnů po infuzi a podíl kojených dětí s koncentrací B buněk pod spodní hranicí normálu 30 dnů po infuzi.
Pokud výsledky potvrdí zanedbatelné riziko přenosu deplečního účinku na B buňky kojence mateřským mlékem a nebudou identifikovány žádné další potenciální nežádoucí účinky, mohlo by to ženám i jejich lékařům poskytnout vodítko pro preferenci optimální výživy kojenců při současné maximální míře ochrany proti poporodním relapsům RS.
