Přeskočit na obsah

Výběr z bezpečnostních a účinnostních studií anti‑CD20 B‑buněčné depleční léčby RS - 2.

Okrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti aktivovaným B buňkám exprimujícím povrchový antigen CD20. Jako dosud jediný schválený lék prokázal účinnost a bezpečnost i u pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou (RS).

Vybíráme z několika desítek sdělení zařazených na program letošního kongresu ECTRIMS, která se týkala dlouhodobých účinnostních dat okrelizumabu i nových studií s touto molekulou.

Snížení míry relapsů a progrese invalidity po 7,5 letech léčby u pacientů s RRS

V randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích fáze III OPERA I a II prokázal okrelizumab u pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy (RRS) po 96 týdnech statisticky významné snížení míry relapsů, subklinické aktivity onemocnění na magnetické rezonanci i progrese onemocnění vůči interferonu (IFN) β‑1a.

Cílem prodlouženého 5,5letého sledování s otevřeným podáváním okrelizumabu (Giovannoni, Kappos et al., ECTRIMS 2021, Abstrakt P723) bylo zhodnotit dlouhodobé výsledky léčby u pacientů, kteří ve studiích OPERA I a II užívali okrelizumab od randomizace, a u těch, kteří k jeho užívání přešli až po odslepení.

Až do 384. týdne sledování byla analyzována roční míra relapsů, čas do nástupu 48týdenní potvrzené progrese postižení a doba do dosažení 48týdenní potvrzené hodnoty skóre podle rozšířené stupnice stavu postižení (EDSS) ≥ 6,0 vyžadující pomůcky pro podporu chůze. Celé 5,5leté prodloužené otevřené sledování dokončilo 76,3 procenta účastníků.

  • Roční míra relapsů (AAR):
    • Pacienti, kteří užívali okrelizumab od randomizace, si i v prodlouženém sledování udrželi prospěch z léčby – vstupní míra AAR 0,12; po roce prodlouženého sledování 0,10; na konci 5,5letého prodloužení 0,03.
    • Pacienti, kteří k užívání okrelizumabu přestoupili z IFNβ‑1a, na léčbu rychle zareagovali a dlouhodobě zaznamenali srovnatelný prospěch – vstupní míra AAR 0,20; po roce prodlouženého sledování 0,10; na konci 5,5letého prodloužení 0,03.
  • 48týdenní potvrzená progrese postižení (CDP48):
    •  Míra dosažení CDP48 byla při odslepení původních studií významně nižší u pacientů s okrelizumabem oproti těm s IFNβ‑1a (4,1 vs. 8,5 %; p < 0,001) a numericky nižší na konci dalšího 5,5letého sledování oproti pacientům, kteří k okrelizumabu přešli až v otevřeném prodloužení (17,9 vs. 21,5 %; p = 0,118).
    • Celkově okrelizumab užívaný kontinuálně od počátku původních studií snížil oproti pozdějšímu přechodu z IFNβ‑1a riziko CDP48 o 23 procent (14,5 vs. 16,4 %; HR = 0,77; p = 0,034).
  • Potřeba využití pomůcek pro podporu chůze (EDSS ≥ 6,0):
    • Míra dosažení 48týdenního potvrzeného EDSS ≥ 6,0 byla při odslepení původních studií významně nižší u pacientů s okrelizumabem oproti těm s IFNβ‑1a (0,8 vs. 3,1 %; p = 0,001) a numericky nižší na konci dalšího 5,5letého sledování oproti pacientům, kteří k okrelizumabu přešli až v otevřeném prodloužení (6,6 vs. 9,5 %; p = 0,060).
    • Celkově okrelizumab užívaný kontinuálně od počátku původních studií snížil oproti pozdějšímu přechodu z IFNβ‑1a riziko EDSS ≥ 6,0 o 35 procent (5,2 vs. 7,0 %; HR = 0,65; p = 0,034).

Přechod z IFNβ‑1a na okrelizumab na začátku prodlouženého sledování byl spojen s rychlým a robustním nástupem účinku v podobě snížení míry ARR, který se udržel po celou zbývající dobu. Pacienti, kteří zahájili léčbu o dva roky dříve, měli významně nižší riziko klinicky potvrzené progrese invalidity i potřeby pomůcek pro podporu při chůzi.

Trvalé snížení progrese invalidity u pacientů s PP RS po osmi letech

Účinnost a bezpečnost okrelizumabu v léčbě pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PP RS) byla oproti placebu prokázána v klinické studii fáze III ORATORIO. Cílem jejího otevřeného prodloužení (Wolinsky, Vermersch et al., ECTRIMS 2021, Abstrakt 384) bylo posouzení zachování účinku léčby u pacientů, kteří okrelizumab užívali od randomizace, resp. efekt odloženého přechodu k jeho užívání u pacientů původně randomizovaných k placebu.

V původní dvojitě zaslepené studii ORATORIO užívali pacienti léčbu, k níž byli randomizováni, po dobu ≥ 120 týdnů, následovalo prodloužení kontrolovaného období, v němž účastníci zaslepeně setrvali na léčbě, dokud nebyly vyhodnoceny výsledky studie. Poté došlo k odslepení a pacienti z obou ramen (celkem 72 % původních účastníků) mohli přejít k prodlouženému otevřenému podávání okrelizumabu. Výsledky byly hodnoceny v 408. týdnu sledování. Sledovala se doba do 48týdenní klinicky potvrzené progrese invalidity podle EDSS (definované jako zvýšení skóre o ≥ 1 bod při vstupní EDSS ≤ 5,5, nebo o ≥ 0,5 bodu při vstupní EDSS > 5,5), doba do 48týdenní klinicky potvrzené progrese postižení hodnocené testem devíti jamek (definované jako zhoršení o ≥ 20 procent oproti vstupní hodnotě) a doba do 48týdenní potřeby invalidního vozíku (EDSS ≥ 7).

  • Potvrzená progrese (CDP‑EDSS):
    • Míra dosažení byla v 168. týdnu sledování (tzn. 12 týdnů po vstupu prvních účastníků do prodloužené studie) u pacientů léčených okrelizumabem od randomizace významně nižší oproti těm, kteří k ní z placeba přestoupili později (30,5 vs. 44,4 %; p < 0,001) a rozdíl se udržel až do 408. týdne (55,9 vs. 67,5 %; p = 0,005).
    • Osmiletá kontinuální léčba okrelizumabem snížila oproti pozdějšímu přechodu z placeba riziko 48týdenní CDP‑EDSS o 29 procent (HR = 0,71; p = 0,001).
    • Medián kumulativního počtu rekurentních 48týdenních CDP‑EDSS byl v 168. týdnu sledování u pacientů léčených okrelizumabem od randomizace významně nižší oproti těm, kteří k ní z placeba přestoupili později (0,40 vs. 0,60; p = 0,002) a rozdíl se udržel až do 408. týdne (0,94 vs 1,21; p = 0,013).
    • Osmiletá kontinuální léčba okrelizumabem snížila oproti pozdějšímu přechodu z placeba riziko 48týdenních rekurentních CDP‑EDSS o 24 procent (RR = 0,76; p = 0,005).
  • Potvrzená progrese hodnocená testem devíti jamek (CDP‑9HPT):
    • Míra dosažení byla v 168. týdnu sledování u pacientů léčených okrelizumabem od randomizace významně nižší oproti těm, kteří k ní z placeba přestoupili později (15,8 vs. 27,9 %; p < 0,001) a rozdíl se udržel až do 408. týdne (34,1 vs. 45,9 %; p = 0,009).
    • Osmiletá kontinuální léčba okrelizumabem snížila oproti pozdějšímu přechodu z placeba riziko 48týdenní CDP‑9HPT o 34 procent (HR = 0,66; p = 0,002).
  • Potřeba užití invalidního vozíku (EDSS ≥ 7):
    • Míra dosažení byla v 168. týdnu sledování u pacientů léčených okrelizumabem od randomizace numericky nižší oproti těm, kteří k ní z placeba přestoupili později (4,8 vs. 9,1 %; p = 0,054) a rozdíl se udržel až do 408. týdne (14,9 vs. 21 %; p = 0,096).
    • Osmiletá kontinuální léčba okrelizumabem snížila oproti pozdějšímu přechodu z placeba riziko 48týdenní EDSS ≥ 7 o 33 procent (HR 0,67; p =0 ‚057).

I po osmi letech tedy ve všech ukazatelích přetrvává prospěch z dřívějšího zahájení nepřerušované léčby pacientů s PP RS okrelizumabem.

Dlouhodobé potlačení aktivity onemocnění na MR a zpomalení ztráty objemu

V otevřených pokračováních studií ­OPERA I a II (pacienti s RRS) a ­ORATORIO (pacienti s PP RS) byl sledován i účinek kontinuální dlouhodobé léčby okrelizumabem ve srovnání s přechodem k jeho užívání z ­IFNβ‑1a/placeba na různé ukazatele aktivity onemocnění při zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) (Arnold, Traboulsee et al., ECTRIMS 2021, Abstrakt P566).

Pacienti s RRS užívající okrelizumab od randomizace měli po šesti letech prodlouženého sledování oproti těm, kteří k jeho podávání přešli z IFNβ‑1a až v otevřené extenzi, statisticky významně nebo numericky:

      • o 21,3 procenta nižší úbytek objemu thalamu (p < 0,001),
      • o 92,3 procenta nižší akumulovaný objem nových/zvětšujících se T2 lézí (p = 0,034),
      • o 6,2 procenta nižší úbytek objemu šedé hmoty kortexu (p = 0,047),
      • o 6,9 procenta nižší úbytek celkového objemu mozku (p = 0,070),
      • o 11,5 procenta nižší úbytek objemu mozečku (p = 0,203),
      • o 8,3 procenta nižší úbytek objemu bílé hmoty (p = 0,240),
      • o 11,5 procenta nižší akumulovaný objem T1 Gd+ lézí (p = 0,502),
      • srovnatelný počet T1 Gd+ lézí a nových/zvětšujících se T2 lézí (p = 0,617/p = 0,760).

Pacienti s PP RS užívající okrelizumab od randomizace měli po pěti letech prodlouženého sledování oproti těm, kteří k jeho podávání přešli z placeba až v otevřené extenzi, statisticky významně nebo numericky:

      • o 70 procent nižší akumulovaný objem nových/zvětšujících se T2 lézí (p < 0,001),
      • nižší počet nových/zvětšujících se T2 lézí (0,010 vs. 0,069; p = 0,0145),
      • o 17 procent nižší (ve čtvrtém roce) úbytek objemu thalamu (p = 0,012),
      • o 28,1 procenta nižší akumulovaný objem lézí T1 Gd+ (p = 0,022),
      • o 15,7 procenta nižší (ve čtvrtém roce) úbytek objemu mozečku (p = 0,070),
      • o 4,9 procenta nižší úbytek celkového objemu mozku (p = 0,388),
      • o 3,1 procenta nižší úbytek objemu bílé hmoty (p = 0,741),
      • o 0,3 procenta nižší úbytek objemu šedé hmoty kortexu (p = 0,948),
      • shodně nulový výskyt nových T1 Gd+ lézí (p nehodnoceno).

Pacienti s RRS i PP RS užívající okrelizumab kontinuálně a dlouhodobě si z původních randomizovaných studií udrželi téměř úplné potlačení aktivity onemocnění hodnocené zobrazením na magnetické rezonanci a profitovali z léčby více než ti, kteří k ní přestoupili až o dva roky později.

Analýza 18měsíční účinnosti u pacientů s RRS v reálném světě klinické praxe

Léčbu okrelizumabem již celosvětově zahájilo více než 200 000 pacientů s RRS nebo PP RS. Tím se otevírá prostor pro velké observační studie, jakou je CONFIDENCE – neintervenční poregistrační studie probíhající v Německu, která si klade za cíl zařadit 3 000 pacientů užívajících okrelizumab a 1 500 pacientů s jinými léky modifikujícími chorobu (DMT) a sledovat je po dobu 7,5 až 10 let. Na kongresu ECTRIMS byly představeny (Buttmann, Meuth et al., ECTRIMS 2021, Abstrakt P828) první výsledky 18měsíční analýzy účinnosti z dat 1 510 pacientů s RRS léčených okrelizumabem.

S počtem dosud absolvovaných terapií RS se u nich zvyšoval jak průměrný věk (40,27 roku u dosud neléčených až 43,39 roku s ≥ 3 předchozími DMT), tak průměrná doba od prvních příznaků onemocnění (4,12 roku u dosud neléčených až 15,21 roku s ≥ 3 předchozími DMT) i výchozí hodnota skóre EDSS (2,48 u dosud neléčených, 2,81 s jednou předchozí, 3,21 se dvěma předchozími a 3,80 s ≥ 3 předchozími DMT).

V celé populaci sledované po dobu alespoň 18 měsíců se skóre EDSS zvýšilo v průměru o 0,06 bodu, podobně jako v těžce předléčené subpopulaci s ≥ 3 předchozími DMT (o 0,08 bodu). Zato pacienti dosud nepředléčení, užívající okrelizumab jako první volbu, zaznamenali naopak mírný pokles skóre EDSS (o –0,03 bodu).

V celé populaci s RRS léčené okrelizumabem bylo bez relapsu 88,9 procenta pacientů během prvních šesti měsíců, 93,26 procenta mezi šestým až dvanáctým měsícem a 95,18 procenta mezi dvanáctým až osmnáctým měsícem sledování.

Z toho poměr pacientů bez relapsu dosud nepředléčených k těm s ≥ 3 předchozími DMT byl po šesti měsících 91,8 vs. 85,08 procenta, mezi šestým až dvanáctým měsícem 99,32 vs. 90,84 procenta a mezi dvanáctým až osmnáctým měsícem 97,8 vs. 93,86 procenta.

Během 18 měsíců si tedy pacienti s RRS léčení v časných liniích okrelizumabem udrželi nízkou průměrnou výchozí hodnotu EDSS. Naprostá většina jich zůstala po celou dobu sledování bez relapsu, opět s nejvyšším benefitem u časného zahájení léčby okrelizumabem.

Okrelizumab je účinný i u pacientů s RR RS neodpovídající na předchozí léčbu

U pacientů s remitentní‑relabující roztroušenou sklerózou (RR RS) často dochází k průlomové aktivitě onemocnění navzdory užívaným DMT. Klinická studie fáze IIIb CASTING se proto zaměřila na účinnost okrelizumabu právě u pacientů s RR RS se suboptimální odpovědí na předchozí ≥ 6měsíční léčbu jedním nebo dvěma DMT.

Ve studii CASTING dostávali pacienti s RR RS, s průměrnou hodnotou skóre EDSS ≤ 4,0 a se suboptimální odpovědí na jeden nebo dva předchozí DMT, okrelizumab 600 mg i.v. každých 24 týdnů po dobu 96 týdnů. Ti, u kterých byl ošetřujícím neurologem posouzen poměr prospěchu a rizika léčby jako přínosný, přešli do otevřené probíhající studie LIBERTO, v níž pokračovali v léčbě okrelizumabem.

V programu letošního kongresu ECTRIMS byly prezentovány (Van Wij­meersch, Comi et al., ECTRIMS 2021, Abstrakt P627) výsledky z celkem tříletého podávání okrelizumabu (dva roky v CASTING plus interim analýza po prvním roce studie LIBERTO; z 680 pacientů ze studie CASTING jich do studie LIBERTO k 12. říjnu 2020 přešlo 439). Cílovými ukazateli bylo dosažení NEDA (bez známek aktivity onemocnění) definované jako absence relapsů, 24týdenní potvrzené progrese postižení, T1 Gd+ lézí a nových/zvětšujících se T2 lézí.

V průběhu celého tříletého období (CASTING + LIBERTO 48 týdnů) dosáhlo s okrelizumabem NEDA 59,4 procenta pacientů (190/320), 68,1 procenta nemělo přítomnu klinickou aktivitu (tzn. byli bez potvrzené progrese postižení i bez relapsu; 218/320) a 86,6 procenta nemělo žádnou aktivitu na zobrazení magnetickou rezonancí (277/320).         

Sdílejte článek

Doporučené

Nejen ukolébavky

7. 12. 2021

Na svět ročně přichází asi 15 milionů předčasně narozených dětí. Různou, někdy dlouhou dobu žijí na novorozeneckých jednotkách intenzivní péče.…

Krátce

7. 12. 2021

Co je nového u nealkoholické steatohepatitidy? Vzhledem k rostoucímu významu nealkoholického ztukovatění jater (NAFLD) a jeho zánětlivých projevů …

Dum spiro, spero…

7. 12. 2021

Jeden kongres, jedno sympozium, ale hned dvě témata – jednak CHOPN, jednak deprese. To, co je spojuje, jsou třeba smutná čísla ze statistik. Podle…