Výběr z bezpečnostních a účinnostních studií anti‑CD20 B‑buněčné depleční léčby RS - 2.

Okrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti aktivovaným B buňkám exprimujícím povrchový antigen CD20. Jako dosud jediný schválený lék prokázal účinnost a bezpečnost i u pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou (RS).

Vybíráme z několika desítek sdělení zařazených na program letošního kongresu ECTRIMS, která se týkala dlouhodobých účinnostních dat okrelizumabu i nových studií s touto molekulou.

Snížení míry relapsů a progrese invalidity po 7,5 letech léčby u pacientů s RRS

V randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích fáze III OPERA I a II prokázal okrelizumab u pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy (RRS) po 96 týdnech statisticky významné snížení míry relapsů, subklinické aktivity onemocnění na magnetické rezonanci i progrese onemocnění vůči interferonu (IFN) β‑1a.

Cílem prodlouženého 5,5letého sledování s otevřeným podáváním okrelizumabu (Giovannoni, Kappos et al., ECTRIMS 2021, Abstrakt P723) bylo zhodnotit dlouhodobé výsledky léčby u pacientů, kteří ve studiích OPERA I a II užívali okrelizumab od randomizace, a u těch, kteří k jeho užívání přešli až po odslepení.

Až do 384. týdne sledování byla analyzována roční míra relapsů, čas do nástupu 48týdenní potvrzené progrese postižení a doba do dosažení 48týdenní potvrzené hodnoty skóre podle rozšířené stupnice stavu postižení (EDSS) ≥ 6,0 vyžadující pomůcky pro podporu chůze. Celé 5,5leté prodloužené otevřené sledování dokončilo 76,3 procenta účastníků.

• Roční míra relapsů (AAR):
• Pacienti, kteří užívali okrelizumab od randomizace, si i v prodlouženém sledování udrželi prospěch z léčby – vstupní míra AAR 0,12; po roce prodlouženého sledování 0,10; na konci 5,5letého prodloužení 0,03.
• Pacienti, kteří k užívání okrelizumabu přestoupili z IFNβ‑1a, na léčbu rychle zareagovali a dlouhodobě zaznamenali srovnatelný prospěch – vstupní míra AAR 0,20; po roce prodlouženého sledování 0,10; na konci 5,5letého prodloužení 0,03.

• 48týdenní potvrzená progrese postižení (CDP48):
•  Míra dosažení CDP48 byla při odslepení původních studií významně nižší u pacientů s okrelizumabem oproti těm s IFNβ‑1a (4,1 vs. 8,5 %; p < 0,001) a numericky nižší na konci dalšího 5,5letého sledování oproti pacientům, kteří k okrelizumabu přešli až v otevřeném prodloužení (17,9 vs. 21,5 %; p = 0,118).
• Celkově okrelizumab užívaný kontinuálně od počátku původních studií snížil oproti pozdějšímu přechodu z IFNβ‑1a riziko CDP48 o 23 procent (14,5 vs. 16,4 %; HR = 0,77; p = 0,034).

• Potřeba využití pomůcek pro podporu chůze (EDSS ≥ 6,0):
• Míra dosažení 48týdenního potvrzeného EDSS ≥ 6,0 byla při odslepení původních studií významně nižší u pacientů s okrelizumabem oproti těm s IFNβ‑1a (0,8 vs. 3,1 %; p = 0,001) a numericky nižší na konci dalšího 5,5letého sledování oproti pacientům, kteří k okrelizumabu přešli až v otevřeném prodloužení (6,6 vs. 9,5 %; p = 0,060).
• Celkově okrelizumab užívaný kontinuálně od počátku původních studií snížil oproti pozdějšímu přechodu z IFNβ‑1a riziko EDSS ≥ 6,0 o 35 procent (5,2 vs. 7,0 %; HR = 0,65; p = 0,034).

Přechod z IFNβ‑1a na okrelizumab na začátku prodlouženého sledování byl spojen s rychlým a robustním nástupem účinku v podobě snížení míry ARR, který se udržel po celou zbývající dobu. Pacienti, kteří zahájili léčbu o dva roky dříve, měli významně nižší riziko klinicky potvrzené progrese invalidity i potřeby pomůcek pro podporu při chůzi.

Trvalé snížení progrese invalidity u pacientů s PP RS po osmi letech

Účinnost a bezpečnost okrelizumabu v léčbě pacientů s primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PP RS) byla oproti placebu prokázána v klinické studii fáze III ORATORIO. Cílem jejího otevřeného prodloužení (Wolinsky, Vermersch et al., ECTRIMS 2021, Abstrakt 384) bylo posouzení zachování účinku léčby u pacientů, kteří okrelizumab užívali od randomizace, resp. efekt odloženého přechodu k jeho užívání u pacientů původně randomizovaných k placebu.

V původní dvojitě zaslepené studii ORATORIO užívali pacienti léčbu, k níž byli randomizováni, po dobu ≥ 120 týdnů, následovalo prodloužení kontrolovaného období, v němž účastníci zaslepeně setrvali na léčbě, dokud nebyly vyhodnoceny výsledky studie. Poté došlo k odslepení a pacienti z obou ramen (celkem 72 % původních účastníků) mohli přejít k prodlouženému otevřenému podávání okrelizumabu. Výsledky byly hodnoceny v 408. týdnu sledování. Sledovala se doba do 48týdenní klinicky potvrzené progrese invalidity podle EDSS (definované jako zvýšení skóre o ≥ 1 bod při vstupní EDSS ≤ 5,5, nebo o ≥ 0,5 bodu při vstupní EDSS > 5,5), doba do 48týdenní klinicky potvrzené progrese postižení hodnocené testem devíti jamek (definované jako zhoršení o ≥ 20 procent oproti vstupní hodnotě) a doba do 48týdenní potřeby invalidního vozíku (EDSS ≥ 7).

• Potvrzená progrese (CDP‑EDSS):
• Míra dosažení byla v 168. týdnu sledování (tzn. 12 týdnů po vstupu prvních účastníků do prodloužené studie) u pacientů léčených okrelizumabem od randomizace významně nižší oproti těm, kteří k ní z placeba přestoupili později (30,5 vs. 44,4 %; p < 0,001) a rozdíl se udržel až do 408. týdne (55,9 vs. 67,5 %; p = 0,005).
• Osmiletá kontinuální léčba okrelizumabem snížila oproti pozdějšímu přechodu z placeba riziko 48týdenní CDP‑EDSS o 29 procent (HR = 0,71; p = 0,001).
• Medián kumulativního počtu rekurentních 48týdenních CDP‑EDSS byl v 168. týdnu sledování u pacientů léčených okrelizumabem od randomizace významně nižší oproti těm, kteří k ní z placeba přestoupili později (0,40 vs. 0,60; p = 0,002) a rozdíl se udržel až do 408. týdne (0,94 vs 1,21; p = 0,013).
• Osmiletá kontinuální léčba okrelizumabem snížila oproti pozdějšímu přechodu z placeba riziko 48týdenních rekurentních CDP‑EDSS o 24 procent (RR = 0,76; p = 0,005).

• Potvrzená progrese hodnocená testem devíti jamek (CDP‑9HPT):
• Míra dosažení byla v 168. týdnu sledování u pacientů léčených okrelizumabem od randomizace významně nižší oproti těm, kteří k ní z placeba přestoupili později (15,8 vs. 27,9 %; p < 0,001) a rozdíl se udržel až do 408. týdne (34,1 vs. 45,9 %; p = 0,009).
• Osmiletá kontinuální léčba okrelizumabem snížila oproti pozdějšímu přechodu z placeba riziko 48týdenní CDP‑9HPT o 34 procent (HR = 0,66; p = 0,002).

• Potřeba užití invalidního vozíku (EDSS ≥ 7):
• Míra dosažení byla v 168. týdnu sledování u pacientů léčených okrelizumabem od randomizace numericky nižší oproti těm, kteří k ní z placeba přestoupili později (4,8 vs. 9,1 %; p = 0,054) a rozdíl se udržel až do 408. týdne (14,9 vs. 21 %; p = 0,096).
• Osmiletá kontinuální léčba okrelizumabem snížila oproti pozdějšímu přechodu z placeba riziko 48týdenní EDSS ≥ 7 o 33 procent (HR 0,67; p =0 ‚057).

I po osmi letech tedy ve všech ukazatelích přetrvává prospěch z dřívějšího zahájení nepřerušované léčby pacientů s PP RS okrelizumabem.

Dlouhodobé potlačení aktivity onemocnění na MR a zpomalení ztráty objemu

V otevřených pokračováních studií ­OPERA I a II (pacienti s RRS) a ­ORATORIO (pacienti s PP RS) byl sledován i účinek kontinuální dlouhodobé léčby okrelizumabem ve srovnání s přechodem k jeho užívání z ­IFNβ‑1a/placeba na různé ukazatele aktivity onemocnění při zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) (Arnold, Traboulsee et al., ECTRIMS 2021, Abstrakt P566).

Pacienti s RRS užívající okrelizumab od randomizace měli po šesti letech prodlouženého sledování oproti těm, kteří k jeho podávání přešli z IFNβ‑1a až v otevřené extenzi, statisticky významně nebo numericky:

• o 21,3 procenta nižší úbytek objemu thalamu (p < 0,001),
• o 92,3 procenta nižší akumulovaný objem nových/zvětšujících se T2 lézí (p = 0,034),
• o 6,2 procenta nižší úbytek objemu šedé hmoty kortexu (p = 0,047),
• o 6,9 procenta nižší úbytek celkového objemu mozku (p = 0,070),
• o 11,5 procenta nižší úbytek objemu mozečku (p = 0,203),
• o 8,3 procenta nižší úbytek objemu bílé hmoty (p = 0,240),
• o 11,5 procenta nižší akumulovaný objem T1 Gd+ lézí (p = 0,502),
• srovnatelný počet T1 Gd+ lézí a nových/zvětšujících se T2 lézí (p = 0,617/p = 0,760).

Pacienti s PP RS užívající okrelizumab od randomizace měli po pěti letech prodlouženého sledování oproti těm, kteří k jeho podávání přešli z placeba až v otevřené extenzi, statisticky významně nebo numericky:

• o 70 procent nižší akumulovaný objem nových/zvětšujících se T2 lézí (p < 0,001),
• nižší počet nových/zvětšujících se T2 lézí (0,010 vs. 0,069; p = 0,0145),
• o 17 procent nižší (ve čtvrtém roce) úbytek objemu thalamu (p = 0,012),
• o 28,1 procenta nižší akumulovaný objem lézí T1 Gd+ (p = 0,022),
• o 15,7 procenta nižší (ve čtvrtém roce) úbytek objemu mozečku (p = 0,070),
• o 4,9 procenta nižší úbytek celkového objemu mozku (p = 0,388),
• o 3,1 procenta nižší úbytek objemu bílé hmoty (p = 0,741),
• o 0,3 procenta nižší úbytek objemu šedé hmoty kortexu (p = 0,948),
• shodně nulový výskyt nových T1 Gd+ lézí (p nehodnoceno).

Pacienti s RRS i PP RS užívající okrelizumab kontinuálně a dlouhodobě si z původních randomizovaných studií udrželi téměř úplné potlačení aktivity onemocnění hodnocené zobrazením na magnetické rezonanci a profitovali z léčby více než ti, kteří k ní přestoupili až o dva roky později.

Analýza 18měsíční účinnosti u pacientů s RRS v reálném světě klinické praxe

Léčbu okrelizumabem již celosvětově zahájilo více než 200 000 pacientů s RRS nebo PP RS. Tím se otevírá prostor pro velké observační studie, jakou je CONFIDENCE – neintervenční poregistrační studie probíhající v Německu, která si klade za cíl zařadit 3 000 pacientů užívajících okrelizumab a 1 500 pacientů s jinými léky modifikujícími chorobu (DMT) a sledovat je po dobu 7,5 až 10 let. Na kongresu ECTRIMS byly představeny (Buttmann, Meuth et al., ECTRIMS 2021, Abstrakt P828) první výsledky 18měsíční analýzy účinnosti z dat 1 510 pacientů s RRS léčených okrelizumabem.

S počtem dosud absolvovaných terapií RS se u nich zvyšoval jak průměrný věk (40,27 roku u dosud neléčených až 43,39 roku s ≥ 3 předchozími DMT), tak průměrná doba od prvních příznaků onemocnění (4,12 roku u dosud neléčených až 15,21 roku s ≥ 3 předchozími DMT) i výchozí hodnota skóre EDSS (2,48 u dosud neléčených, 2,81 s jednou předchozí, 3,21 se dvěma předchozími a 3,80 s ≥ 3 předchozími DMT).

V celé populaci sledované po dobu alespoň 18 měsíců se skóre EDSS zvýšilo v průměru o 0,06 bodu, podobně jako v těžce předléčené subpopulaci s ≥ 3 předchozími DMT (o 0,08 bodu). Zato pacienti dosud nepředléčení, užívající okrelizumab jako první volbu, zaznamenali naopak mírný pokles skóre EDSS (o –0,03 bodu).

V celé populaci s RRS léčené okrelizumabem bylo bez relapsu 88,9 procenta pacientů během prvních šesti měsíců, 93,26 procenta mezi šestým až dvanáctým měsícem a 95,18 procenta mezi dvanáctým až osmnáctým měsícem sledování.

Z toho poměr pacientů bez relapsu dosud nepředléčených k těm s ≥ 3 předchozími DMT byl po šesti měsících 91,8 vs. 85,08 procenta, mezi šestým až dvanáctým měsícem 99,32 vs. 90,84 procenta a mezi dvanáctým až osmnáctým měsícem 97,8 vs. 93,86 procenta.

Během 18 měsíců si tedy pacienti s RRS léčení v časných liniích okrelizumabem udrželi nízkou průměrnou výchozí hodnotu EDSS. Naprostá většina jich zůstala po celou dobu sledování bez relapsu, opět s nejvyšším benefitem u časného zahájení léčby okrelizumabem.

Okrelizumab je účinný i u pacientů s RR RS neodpovídající na předchozí léčbu

U pacientů s remitentní‑relabující roztroušenou sklerózou (RR RS) často dochází k průlomové aktivitě onemocnění navzdory užívaným DMT. Klinická studie fáze IIIb CASTING se proto zaměřila na účinnost okrelizumabu právě u pacientů s RR RS se suboptimální odpovědí na předchozí ≥ 6měsíční léčbu jedním nebo dvěma DMT.

Ve studii CASTING dostávali pacienti s RR RS, s průměrnou hodnotou skóre EDSS ≤ 4,0 a se suboptimální odpovědí na jeden nebo dva předchozí DMT, okrelizumab 600 mg i.v. každých 24 týdnů po dobu 96 týdnů. Ti, u kterých byl ošetřujícím neurologem posouzen poměr prospěchu a rizika léčby jako přínosný, přešli do otevřené probíhající studie LIBERTO, v níž pokračovali v léčbě okrelizumabem.

V programu letošního kongresu ECTRIMS byly prezentovány (Van Wij­meersch, Comi et al., ECTRIMS 2021, Abstrakt P627) výsledky z celkem tříletého podávání okrelizumabu (dva roky v CASTING plus interim analýza po prvním roce studie LIBERTO; z 680 pacientů ze studie CASTING jich do studie LIBERTO k 12. říjnu 2020 přešlo 439). Cílovými ukazateli bylo dosažení NEDA (bez známek aktivity onemocnění) definované jako absence relapsů, 24týdenní potvrzené progrese postižení, T1 Gd+ lézí a nových/zvětšujících se T2 lézí.

V průběhu celého tříletého období (CASTING + LIBERTO 48 týdnů) dosáhlo s okrelizumabem NEDA 59,4 procenta pacientů (190/320), 68,1 procenta nemělo přítomnu klinickou aktivitu (tzn. byli bez potvrzené progrese postižení i bez relapsu; 218/320) a 86,6 procenta nemělo žádnou aktivitu na zobrazení magnetickou rezonancí (277/320).