Výhody biologické léčby karcinomu prsu

Dosavadní léčebné možnosti zaměřené na likvidaci dělících se nádorových, ale bohužel částečně i zdravých buněk přinášely do terapie zhoubných chorob velmi málo individuálního zacílení. Biologická léčba zaměřená proti určitému terči na povrchu nádorových buněk by měla působit selektivně proti nádoru, při ušetření zdravých tkání.

Před více než dvaceti lety byla popsána nadměrná exprese receptoru typu 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER‑2/neu či ErbB2), která se objevuje zhruba u 15 až 25 % invazivních karcinomů prsu. Pacientky s takovým nádorem mají horší celkové přežití a odlišnou odpověď na řadu chemoterapeutik a hormonálních přípravků. Zvýšená exprese tohoto receptoru má zásadní prediktivní význam pro léčebné užití trastuzumabu, humanizované monoklonální protilátky a lapatinibu, inhibujícího receptory tyrosinkinázy ErB1 (EGFR) a ErbB1 (HER‑2).

Trastuzumab (Herceptin)

Trastuzumab se váže na extracelulární juxtamembranózní doménu receptoru HER‑2 a inhibuje proliferaci a přežití buněk s HER‑2 overexpresí.

Klíčová studie prokazující jednoznačně aktivitu trastuzumabu v kombinaci s chemoterapií zařadila randomizací 469 pacientek s dosud neléčeným metastatickým karcinomem prsu HER‑2 2+ nebo 3+. Pacientky dostávaly chemoterapii první linie samotnou nebo s trastuzumabem. Ženy dosud neléčené antracykliny dostaly doxorubicin nebo epirubicin s cyklofosfamidem, následovaný paclitaxelem, pacientky předléčené antracyklinem užívaly přímo paclitaxel.

Pokud došlo k progresi, následovala změna léčby, pacientky léčené monoterapií paclitaxelem dostaly trastuzumab, ty, které jím již léčeny byly, mohly pokračovat. Primárním cílem studie byla doba do progrese, která se zvýšila ze 4,6 měsíce u pacientek léčených bez trastuzumabu na 7,4 měsíce u pacientek léčených trastuzumabem a chemoterapií (p < 0,001) (viz tabulku). Trastuzumab byl spojen se zvýšením objektivní odpovědi (50 % vs. 32 %, p < 0,001) a déle trvající odpovědí (medián, 9,1 vs. 6,1 měsíce; p < 0,001).

Přestože se jednalo o „salvage“ terapii u pacientek progredujících po chemoterapii samotné, měly nemocné nižší riziko smrti v prvním roce (22 % vs. 33 %, p = 0,008) a delší medián přežití (25,1 vs. 20,3 měsíce, p = 0,046) a 20% redukci rizika smrti.

Ve studii bylo prokázáno i delší přežití pacientek, což byl důvod zavedení Herceptinu do klinické praxe.

Adjuvantní terapie s trastuzumabem

Nepochybný účinek a příhodný bezpečnostní profil trastuzumabu v klinických studiích u metastatického nádoru prsu byly důvodem zavedení trastuzumabu do adjuvantní léčby. Čtyři velké randomizované a několik menších studií ukázalo nepochybný přínos trastuzumabu v rámci adjuvantní a neoadjuvatní léčby. Ve dvou severoamerických studiích byli pacienti rozděleni do dvou ramen, k paclitaxelu následujícímu po čtyřech cyklech AC byl nebo nebyl přidán trastuzumab, který byl po ukončení chemoterapie podáván celkově jeden rok. Studie NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) a Intergroup N‑9831 se lehce lišily od studie NSABP B‑31 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B‑31). B‑31 studie dodržovala schéma podání paclitaxelu.

Ve studii N‑9831 byla ještě třetí skupina, která dostala trastuzumab až po dokončení chemoterapie. Pacientky vhodné pro zařazení do studie měly časný karcinom prsu, HER‑2 pozitivní (IHC 3 pozitivní nebo FISH pozitivní). V obou studiích byla většina pacientek s pozitivními spádovými uzlinami (N+), ale pro studii N‑9831 byly vhodné i N0 vysoce rizikové pacientky.

Vzhledem k podobnostem obou studií schválil National Cancer Institute a FDA (Úřad pro kontrolu potravin a léků) společnou analýzu dat. Adjuvantní trastuzumab, který byl podáván společně s paclitaxelem po dobu jednoho roku, ve srovnání se samotnou chemoterapií signifikantně zvyšoval období bez nemoci (Disease‑Free Survival –DFS – 85% vs. 67 %) a celkové přežití (OS 91 % vs. 87 %).

Výsledky HERA (Herceptin Adjuvant trial) jsou podobně povzbudivé. Více než 5 000 žen s HER‑2 pozitivním nádorem prsu, které dokončily adjuvantní chemoterapii, bylo randomizováno do ramene s observací a do ramene s trastuzumabem podávaným v třítýdenních intervalech po dobu jednoho roku a dvou let. Po jednom roce adjuvantní léčby došlo k redukci rizika rekurence o 36 procent. Redukce rizika smrti o 34 % byla zjištěna po dvou letech sledování. Po čtyřech letech sledování byl rozdíl v období bez nemoci (DFS) 6,4 % a celkového přežití 1,6 procenta. Pacientkám v rameni bez trastuzumabu byla po prvním roce nabídnuta možnost léčby trastuzumabem.

Ve studii BCIRG 006 (Breast Cancer International Research Group 006) bylo zařazeno více než 3 200 žen s HER‑2 pozitivním nádorem prsu, které byly randomizovány do tří léčebných ramen. Jedna skupina dostávala doxorubicin a cyklofosfamid a následně samotný docetaxel, druhá dostávala po doxorubicinu a cyklofosfamidu docetaxel spolu s trastuzumabem a třetí skupina ve studii byla léčena trastuzumabem s chemoterapií bez antracyklinu, kombinací docetaxelu a karboplatiny. Přidání trastuzumabu k adjuvantní léčbě s antracykliny zlepšuje DFS o 51 % a riziko smrti o 41 procent. Ve skupině s režimem bez antracyklinů bylo zlepšení DFS o 39 % a OS o 34 %. Subanalýza dat nasvědčuje tomu, že současná amplifikace topoisomerázy II, jejíž gen je lokalizován blízko genu pro HER‑2 na 17. chromosomu, je výhodnou konstelací pro nejlepší odpověď na antracykliny.

Krátkodobá a dlouhodobá kardiotoxicita je klíčová limitace podání adjuvantního trastuzumabu. Ačkoliv definice kardiotoxicity je ve studiích různá, objevuje se toxický vliv trastuzumabu na srdce zhruba u 4 % pacientů léčených adjuvantně trastuzumabem včetně symptomatického srdečního selhávání. Stále probíhají studie typující možné zařazení méně kardiotoxických režimů bez antracyklinů do adjuvantní kombinace s trastuzumabem, které by nesnižovaly celkový efekt léčby. Další významnou limitací trastuzumabu je neschopnost pronikat díky přílišné velikosti molekuly přes hematoencefalickou bariéru.

Centrální nervový systém je tedy nejčastějším místem relapsu nádoru s vývojem mozkových metastáz.

Neoadjuvatní podání trastuzumabu

Doposud nebylo neoadjuvantní podání trastuzumabu standardem, přestože již byly známy přesvědčivé důkazy o jeho účinnosti v této indikaci. Ve studii fáze III NOAH (Neo‑Adjuvant Herceptin) italských autorů bylo zařazeno 228 pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu včetně inflamatorního nádoru. K neoadjuvatní chemoterapii s antracykliny a taxany byl přidán trastuzumab, tříletá doba bez známek nemoci byla v kombinovaném rameni 70 % ve srovnání s 53 % v rameni s chemoterapií samotnou. To znamená, že relativní riziko rekurence bylo po přidání trastuzumabu téměř poloviční (Hazard Ratio – HR = 0,56; p = 0,006).

Po přidání trastuzumabu dosáhlo patologické kompletní remise téměř dvakrát více nemocných než s chemoterapií samotnou (39 % vs. 20 %; p = 0,002). Celková odpověď byla také vyšší v kombinovaném rameni 89 % vs. 77 % (p = 0,02). Zlepšení celkového přežití v rameni s trastuzumabem nebylo zatím signifikantní. Z přidání trastuzumabu profitovaly všechny skupiny pacientek, nemocné s imflamatorním karcinomem, hormonálně dependentním, s negativními hormonálními receptory i ty, které nedosáhly patologické kompletní remise. Léčba byla dobře tolerovaná s únosnou kardiotoxicitou.

Bezpečnost a snášenlivost trastuzumabu

Pokud se trastuzumab užívá v monoterapii, jsou myelosuprese, nausea, zvracení velmi neobvyklé, stejně jako ztráta vlasů. Akutní alergická reakce byla popsána u méně než 10 % pacientek a lze jí předejít antihistaminiky a protizánětlivými léky, eventuálně kortikoidy. Objevuje se nejčastěji po prvním podání Herceptinu do dvou hodin po infuzi. Po ústupu obtíží je možné zpravidla po zhodnocení poměru rizika a přínosu v léčbě trastuzumabem pokračovat.

Kardiotoxicita

Sporadické případy srdečního selhání se objevily již v rámci prvních studií, a postupně byla rozpoznána souvislost mezi zhoršováním ejekční frakce levé komory (LVEF) a podáváním trastuzumabu. Retrospektivní zmapování sedmi studií fáze II a III s trastuzumabem odhalilo malé množství případů kardiální dysfunkce ve všech studiích, ale riziko bylo vždy významnější tam, kde byl trastuzumab kombinován s antracykliny. Ačkoliv se zpočátku kardiotoxicita trastuzumabu zdála podobná jako kardiotoxicita antracyklinů, ukázalo se, že je většinou méně závažná a snadněji se spontánně upravuje a způsobuje vzácně selhání srdce vedoucí ke smrti pacienta.

Klinické využití trastuzumabu

Trastuzumab je vždy indikován u nemocných s generalizovaným HER‑2 pozitivním nádorem prsu (IHC 3 pozitivní nebo FISH pozitivní). Pacientky se středním nebo vysokým rizikem progrese nádoru, s negativními hormonálními receptory, viscerálními metastázami a krátkým DFS (< dva roky) jsou vhodné kandidátky pro neprodlené zahájení kombinované biochemoterapie s trastuzumabem.Volba chemoterapeutika závisí na typu předchozí adjuvantní léčby a stavu pacientky. Zdá se, že trastuzumab nesnižuje kvalitu života nemocných léčených biochemoterapií, ale prospektivní data popisující kvalitu života zatím chybějí.

Také není zatím jasné, zda kombinace trastuzumabu a hormonální léčby pacientek s hormonálně dependentním nádorem bude pro nemocné s generalizovaným nádorem přínosná, i když to naznačují závěry některých studií, které kombinují trastuzumab s inhibitorem aromatázy. Předpokládá se i možnost vzájemného pozitivního ovlivnění blokády HER‑2 a zvýšení účinnosti hormonální léčby, jak ukazují studie in vitro. Pokračování v trastuzumabu, pokud pacientka progreduje, není jednoznačné kromě situace, kdy podání trastuzumabu selže během několika týdnů a další podání léku by bylo vzhledem k pravděpodobné rezistenci nádoru neefektivní. Naopak protilátka může být znovu účinná v rámci aditivity a synergie spolu se specifickým chemoterapeutikem. Preklinická data ukazují, že inhibice proliferace nádorových buněk cestou blokády aktivace HER‑2 je tím účinnější, čím je lepší synergický efekt mezi biologickou léčbou a efektem chemoterapeutika. Výsledky studie GBG‑26 rozptýlily pochybnosti o tom, zda je rozumné pokračovat v léčbě Herceptinem i po progresi HER‑2 pozitivního karcinomu prsu. Pacientky s HER‑2 pozitivním lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem, dosud léčené trastuzumabem a chemoterapií, byly randomizovány do dvou ramen, ramene s kapecitabinem (2 500 mg/m2) samotným a ramene s kapecitabinem + Herceptinem.

Primárním cílem bylo srovnání doby do progrese. Do studie bylo zařazeno 156 pacientek (78 v každém rameni), medián sledování byl 11,8 měsíce. Doba bez progrese v rameni s kapecitabinem byla 5,6 měsíce, v rameni s kombinací kapecitabinu + trastuzumabu 8,5 měsíce. Mozkové metastázy se objevily u čtyř pacientek léčených kapecitabinem a sedmi nemocných s kombinovanou léčbou. Celkové přežití bylo 19,9 měsíce v rameni s kapecitabinem a 20,3 měsíce v rameni s biochemoterapií. Response rate byla 24,6 % pro nemocné léčené samotným kapecitabinem a 49,1 % při kombinované terapii. Toxicita obou ramen byla srovnatelná a nepříliš závažná. Výsledky této studie potvrzují obvyklou léčebnou strategii, kdy u pacientek s pokročilým HER‑2 pozitivním karcinomem prsu podáváme Herceptin kontinuálně bez ohledu na progresi, na kterou reagujeme jen změnou chemoterapie. Kapecitabin je tedy lékem další volby při biochemoterapeutické kombinaci s trastuzumabem.

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu

Na základě výsledků dosavadních studií doporučuje NCCN (National Comprehensive Cancer Network) podání trastuzumabu po dobu jednoho roku po dokončení chemoterapie s antracykliny nebo po kompletní chemoterapii, buď společně s taxany nebo v monoterapii. Většina adjuvantních studií s trastuzumabem je zacílena na nádory prsu, HER‑2 pozitivní ≥ 1 cm, eventuálně s pozitivními regionálními uzlinami.

Užití trastuzumabu u menších HER‑2 pozitivních nádorů s negativními regionálními uzlinami není zatím podpořeno dostatkem výsledků klinických studií. Na tuto populaci se zaměřila studie M.D. Anderson Cancer Center, která zařazovala pacientky s HER‑2 pozitivním ≤ 1 cm zhoubným nádorem prsu. Sledovaná skupina pacientek dostávala nebo nedostávala chemoterapii s trastuzumabem, proto není zřejmé, co by nemocným zajistilo do budoucna lepší benefit, jasné ale je, že prognóza nemocných závisí jednoznačně na stavu HER‑2.

Pro negativní pacientky s nádorem T1a,b N0 M0 bylo období deseti let bez recidivy zaznamenáno v 88 %, pokud byl nádor ER pozitivní, a v 80 %, pokud byl triple negativní. Pokud byl ale nádor HER‑2 pozitivní, bylo období bez recidivy zjištěno jen u 62 % nemocných. Toto pozorování zakládá představu o tom, že i pro velmi malé HER‑2 pozitivní nádory by mohla být adjuvantní chemoterapie s trastuzumabem přínosem. To je v souladu s doporučením NCCN (National Comprehensive Cancer Network), které uvádí i HER‑2 pozitivní nádory od 6–10 mm jako vhodné k adjuvanci s trastuzumabem.

Neoadjuvatní podání probíhá podobně jako léčba adjuvantní, z níž část s chemoterapií absolvuje pacientka před operací, po ní pak pokračuje v udržovací léčbě.

Lapatinib (Tyverb)

Lapatinib je malá molekula s duálním mechanismem účinku. Inhibuje cíleně dva receptory tyrosinkinázy ErB1 (EGFR) a ErbB1 (HER‑2). Unikátní je i působení na receptory intracelulárně. Pro klinické využití je velmi výhodná perorální forma léku (tablety 250 mg). Lapatinib je nyní indikován pro léčbu pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu s vysokou expresí ErB2 (HER‑2) na povrchu nádorových buněk, který progredoval po předchozí léčbě chemoterapií s antracykliny a taxany a dále biologické léčbě trastuzumabem pro metastatické onemocnění.

Klinické studie

Lapatinib byl zaveden do klinické praxe na základě výsledků klinických studií, především mezinárodní multicentrické randomizované studie fáze III (EGF 100151), která měla prokázat přínos kombinované léčby lapatinibem s kapecitabinem proti kapecitabinu samotnému u HER‑2 pozitivních pokročilých nádorů prsu, u kterých selhala předchozí chemoterapie s trastuzumabem.

Do studie bylo zařazeno 399 pacientek, které byly léčeny v obou ramenech až do progrese. Analýza dat byla provedena u všech pacientek vstoupivších do studie (Intention‑To‑Treat – ITT). Všechny pacientky byly před randomizací léčeny trastuzumabem pro metastatické onemocnění. Lapatinib v kombinaci s kapecitabinem statisticky významně prodloužil dobu do progrese onemocnění proti terapii samotným kapecitabinem (p = 0,00013). Střední délka doby do progrese byla u pacientek s kombinací lapatinibu a kapecitabinu 6,2 měsíce vs. 4,3 měsíce u pacientek léčených monoterapií kapecitabinem (HR 0,57; 95% CI 0,43–0,77; p = 0,00013). Významný rozdíl ve prospěch kombinované léčby byl také potvrzen hodnocením zkoušejících (HR 0,72; 95% CI 0,56–0,92; p = 0,008). Přidání lapatinibu ke kapecitabinu bylo spojeno s 43% snížením rizika progrese onemocnění (p = 0,00013). V retrospektivní analýze studií u pacientek s metastatickým karcinomem prsu byla prokázána korelace mezi časem do progrese a celkovým přežitím (r = 0,33; p < 0,005). Tato korelace byla více patrná u pacientek s ErbB2 pozitivním karcinomem prsu. Medián celkového přežití byl 74 týdnů u kombinace lapatinib plus kapecitabin proti 65,9 týdne u monoterapie s kapecitabinem (p = 0,3). Kombinovaná léčba byla také provázena statisticky vyšším počtem odpovědí (23,7 vs. 13,9 %, p = 0,017). Podrobná analýza prokázala v rameni s biochemoterapií signifikantně nižší četnost mozkových metastáz jako prvního projevu progrese ve srovnání s chemoterapií (2 % vs. 6 %, p = 0,045).

Většina nežádoucích příhod byla mírného stupně (G 1, 2). Četnost závažnější toxicity (G 3, 4) byla podobná v obou léčebných ramenech. Nebyla zaznamenána žádná těžká kožní toxicita (G 4) a jen 1 % průjmů doprovázejících léčbu lapatinibem bylo opravdu závažné (G 4). Doporučená dávka lapatinibu je 1 250 mg (tj. pět tablet) jednou denně kontinuálně. Denní dávka by se neměla dělit.

Lék je třeba užít alespoň jednu hodinu před jídlem nebo po něm. Ke snížení variability u jednotlivého nemocného by měla být dávka podávána zhruba vždy ve stejnou dobu. Pokud pacient dávku omylem vynechá, nenahrazuje ji později, ale pokračuje další den novou dávkou. Kapecitabin se v kombinaci užívá v dávce 2 000 mg/m2 ve dvou dávkách po 12 hodinách 1. až 14. den v 21denním cyklu s jídlem nebo do 30 minut po jídle. V průběhu léčby lapatinibem je nutné v pravidelných intervalech kontrolovat ejekční frakci levé komory (LVEF), která je funkčním parametrem mechanické výkonnosti srdce. Při poklesu LVEF pod prahovou normální hodnotu je nutné léčbu přerušit. Pokud se hodnoty LVEF vrátí k normě, je možné alespoň po dvoutýdenní pauze v terapii lapatinibem v redukované dávce (1 000 mg/den) pokračovat.

Snížení ejekční frakce se objevuje dle výsledků studií asi u 1 % pacientů léčených lapatinibem a v 90 % případů je asymptomatické. Přerušené léčby vyžaduje i rozvoj plicních příznaků (klinické známky intersticiální plicní nemoci a pneumonie) G 3 a těžších. Velmi opatrně je třeba podávat lapatinib u nemocných s premorbidní jaterní poruchou za přísného sledování hodnot jaterních testů. I léčba samotná ale může být hepatotoxická, proto se i u pacientek s normální vstupní hodnotou transamináz doporučuje kontrolovat jaterní testy alespoň jednou měsíčně. Naopak u pacientek s mírnou renální insuficiencí není třeba dávky lapatinibu redukovat, u těžších poruch funkce ledvin je třeba postupovat opatrně a individuálně, není totiž mnoho zkušeností s léčbou takových nemocných. Relativně častou komplikací léčby lapatinibem (65 %) je průjem, obvykle mírný.

Vzhledem ke vzácnému výskytu závažného průjmu je možné pacientky preventivně premedikovat antidiarrhoiky. V případě těžšího průjmu je doporučeno neocné hydratovat směsí elektrolytů perorálně nebo intravenózně. Lapatinib se nemá podávat současně s induktory CYP3A4 nebo CYP 2C8, které kompetují o tuto metabolickou cestu s lapatinibem. Z tohoto důvodu by pacientky neměly také pít grapefruitovou šťávu.

Sníženou rozpustnost lapatinibu může také způsobit vyšší pH žaludku, proto není dobré kombinovat lapatinib s antacidy.

Nežádoucí účinky

Kombinace lapatinibu a paclitaxelu může způsobit těžkou neutropenii a průjem. In vitro inhibuje lapatinib proteiny Pgp, BCRP a OATP1B1, což by mohlo ovlivňovat farmakokinetiku některých léků (dioxin, topotekan, rosuvastatin), ale v klinických studiích kombinace lapatinibu s kapecitabinem či trastuzumabem neovlivňovala významně farmakokinetiku těchto léků. Ve studiích na zvířatech prokázal lapatinib reprodukční toxicitu. Proto není léčba lapatinibem i přes nedostatek klinických zkušeností v těhotenství doporučována.

Stejná pravidla platí i pro případ kojení. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální obtíže (nausea, zvracení a průjem) a kožní obtíže, především palmární a plantární erytrodysestezie a vyrážka (28 procent). Tyto nežádoucí účinky mají dle klinických studií stejnou incidenci v kombinaci lapatinibu s kapecitabinem jako při léčbě kapecitabinem samotným.

Nejen pacientky s pokročilým HER‑2 pozitivním karcinomem prsu, u nichž selhala léčba pokročilého onemocnění trastuzumabem a chemoterapií, ale i onkologové s velkou nadějí očekávají rutinní zavedení lapatinibu do léčby karcinomu prsu, protože představuje další volbu cílené biologické léčby pro pacientky, u kterých přestala účinkovat léčba trastuzumabem.

Bevacizumab (Avastin)

Počátkem sedmdesátých let minulého století formuloval Juda Folkman teorii nádorové angiogeneze, ve které hraje významnou roli vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). VEGF podporuje vývoj, přežití a propustnost cév. Bez účinku VEGF dochází k poškození existující cévní sítě, neboť cévní buňky podléhají apoptóze, přitom dostatečná cévní síť je zásadní pro vývoj a přežití nádoru, protože zajišťuje zásobení nádorové tkáně živinami a kyslíkem.

Cévní síť nádoru se liší od zdravé cévní sítě svojí neuspořádaností, poruchou obvyklé hierarchie cév zmenšujícího se průsvitu, množstvím slepých cév. Inhibice VEGF brání neovaskularizaci. Neovaskularizace je nutná pro další růst nádoru a jeho metastazování. Během 24 hodin od inhibice VEGF dochází k zástavě proliferace a migrace endoteliálních buněk a potlačení pučení nových cévních větví. Inhibice revaskularizace může vysvětlit dlouhodobou kontrolu onemocnění i u nemocných bez odpovědi. Řada studií prokázala vztah mezi expresí VEGF a špatnou prognózou a podpořila tak teorii, že VEGF je klíčovým faktorem determinujícím charakteristiku růstu nádoru.

Léčba metastatického onemocnění, druhá a další linie léčby

Randomizovaná studie fáze III hodnotila výsledky léčby pacientek s metastatickým karcinomem prsu léčených kombinací bevacizumab s kapecitabinem po předchozí léčbě antracykliny a taxany a alespoň jedné linii chemoterapie pro generalizované nebo recidivující onemocnění. Pacientky v kontrolním rameni byly léčeny jen monoterapií s kapecitabinem. Do studie byly zařazeny nemocné s pozitivními i negativními hormonálními receptory, s pozitivním i negativním HER‑2. Nežádoucími účinky v kombinované léčbě byla především hypertenze a mírné zvýšení výskytu proteinurie.

Četnost odpovědí byla v rameni s bevacizumabem 19,8 % vs. 9,1 % v rameni se samotným kapecitabinem. Do studie AVF2119 bylo v rameni s bevacizumabem zařazeno 84,9 % nemocných ve druhé a další linii, tedy s pokročilým onemocněním. To může být důvodem toho, že i při zvýšené četnosti odpovědí nebylo dosaženo prodloužení doby přežití bez progrese. Malý efekt léčby je možné vysvětlit zapojením řady dalších angiogenetických faktorů do progrese pokročilého nádoru předléčeného několika liniemi chemoterapie.

Léčba první linie

Do studie fáze III pro léčbu metastatického karcinomu prsu v první linii léčby bevacizumabem s paclitaxelem a paclitaxelem samotným byly zařazeny pacientky (722) zatím neléčené pro generalizované nebo recidivující onemocnění. Primárním cílem bylo stanovení doby přežití bez progrese.

Sekundárními cíli potom stanovení četnosti odpovědí, doby celkového přežití, stanovení kvality života a korelační studie. Paclitaxel s bevacizumabem signifikantně prodlužuje přežití bez progrese ve srovnání s paclitaxelem samotným (medián 11,8 vs. 5,9 měsíce; HR 0,60; p <0,001) a zvyšuje objektivní odpověď (36,9 % vs. 21,2 %, p < 0,001). Celkové přežití bylo ale podobné v obou skupinách (medián 26,7 vs. 25,2 měsíce; HR 0,88; p = 0,16). Hypertenze G 3–4 (14,8 % vs. 0,0 %, p < 0,001), proteinurie (3,6 % vs. 0,0 %, p < 0,001), bolest hlavy (2,2 % vs. 0,0 %, p = 0,008) a cerebrovaskulární ischémie (1,9 % vs. 0,0 %, p = 0,02) byla častější u pacientek léčených paclitaxelem s bevacizumabem. Infekce byla zaznamenána častěji u pacientů léčených také paclitaxelem s bevacizumabem (9,3 % vs. 2,9 %, p < 0,001), ale febrilní neutropenie byla vzácná (< 1 %). Paclitaxel s bevacizumabem nezhoršoval kvalitu života proti paclitaxelu samotnému.

Avastin v kombinaci s paclitaxelem je indikován jako léčba první linie u pacientů nemocných s metastazujícím karcinomem prsu. Doporučená dávka přípravku Avastin je 10 mg/kg jednou za dva týdny nebo 15 mg/kg jednou za tři týdny, podávaná ve formě intravenózní infuze.

Nežádoucí účinky

Preexistující hypertenzi je třeba před zahájením léčby přiměřeně korigovat. Hypertenzi lze dobře kontrolovat perorální léčbou. Během léčby bevacizumabem je nutné pravidelně kontrolovat krevní tlak. U nemocných s hypertenzí stupně 3 je doporučeno dočasné přerušení léčby bevacizumabem až do dosažení přiměřené kontroly hypertenze. Pokud nelze hypertenzi kompenzovat, měla by být léčba bevacizumabem trvale ukončena, ale ukončení terapie bevacizumabem je nutné jen výjimečně.

Proteinurie nebývá spojena s renální dysfunkcí. Před léčbou a během léčby se doporučují pravidelné kontroly moči papírkem. Při proteinurii 2+ dle vyšetření papírkem (3+ při druhém a dalším pozorování) je doporučeno kvantitativní vyšetření moči sbírané 24 hodin. Přerušit léčbu bevacizumabem je nutné při ztrátách bílkoviny močí ≥ 2 g/24 hodin, léčbu je možné znovu zahájit při poklesu ztrát bílkoviny močí na < 1 g/24 hodin. Krvácivé příhody byly většinou nezávažné, zpravidla šlo o krvácení ze sliznic či kůže (nejčastěji o krvácení z nosu). Léčba bevacizumabem by měla být trvale ukončena u nemocných s krvácivou příhodou stupně 3–4. Riziko krvácení do CNS u nemocných s mozkovými metastázami dosud nebylo zcela zhodnoceno, protože tito nemocní nebyli zařazováni do studií. Městnavé srdeční selhávání (kardiomyopatie) se vyskytlo u 1,4 % nemocných léčených bevacizumabem a paklitaxelem, u nemocných s klinicky významným kardiálním onemocněním je třeba věnovat zvýšenou pozornost indikaci léčby bevacizumabem. Arteriální a žilní tromboembolie byly hlášeny u 2,8 % nemocných léčených bevacizumabem a paclitaxelem.

U nemocných se symptomatickou plicní embolizací nebo arteriální tromboembolií je samozřejmě třeba léčbu bevacizumabem ukončit. Těžké komplikace při hojení rány zaznamenali u 1,1 % nemocných léčených bevacizumabem a paclitaxelem. Léčba bevacizumabem by se neměla zahajovat během 28 dní po větším chirurgickém zákroku nebo před zhojením rány a měla by být přerušena před plánovaným chirurgickým zákrokem. Gastrointestinální perforace byla diagnostikována u méně než jedno procento nemocných léčených bevacizumabem a paclitaxelem. U nemocných s gastrointestinální perforací není možné dále pokračovat v léčbě bevacizumabem.

Adjuvantní podání

Na symposiu SABCS (San Antonio Breast Cancer Syposium) v San Antoniu v roce 2007 byly prezentovány zahájené a probíhající adjuvantní studie s bevacizumabem. Pro pacientky po operaci pro karcinom prsu s pozitivními spádovými uzlinami probíhá studie s intenzifikovanou chemoterapií čtyřikrát AC (antracyklin s cyklofosfamidem) ± bevacizumab + čtyřikrát paclitaxel + bevacizumab + bevacizumab v monoterapii (18krát vs. 22krát). Na základě dat z této pilotní studie je možné zařazení bevacizumabu do adjuvantních režimů s antracykliny. Dále byly zahájeny adjuvantní studie fáze III E5103 a BEATRICE.

Předběžná data z adjuvantních studií naznačují, že kombinace Avastinu s režimem s antracyklinem je možná. Doporučené podávání Bevacizumab (Avastin) je nyní nově doporučen jako léčba první linie pro pacientky s metastazujícím karcinomem prsu na základě výsledku studie fáze III (E2100), bevacizumab v kombinaci s paclitaxelem, která potvrdila redukci rizika progrese choroby nebo smrti o 52 % ve srovnání s paclitaxelem samotným. Přidání bevacizumabu také téměř dvakrát prodlužuje období bez progrese nemoci. S délkou sledování pacientek se stírá vliv bevacizumabu na přínos pro celkové přežití pacientek. Důvod jistě objasní další studie. Jednou z možných cest udržení dobrých výsledků z prvních třiceti měsíců sledování by mohla být udržovací terapie bevacizumabem v delších intervalech.

Závěr

Biologická léčba rozšířila významně léčebné armamentárium karcinomu prsu a zvýšila šanci pacientek na prodloužení života nebo úplné uzdravení. Pro nejlepší efekt biologické léčby je třeba nejen vytypovat správnou pacientku, ale podat jí vhodnou biologickou léčbu ve správný čas. Opomenout například využití Herceptinu v adjuvantní léčbě, která jediná může přispět k úplnému uzdravení nemocné, by bylo hrubou chybou. Přestože Avastin prokázal nepochybný, velmi významný efekt v léčbě první linie metastatického onemocnění prsu, nemáme zatím možnost tento přípravek využít u indikovaných pacientek bez individuální žádosti u příslušné pojišťovny, což zvláště u triple negativních nádorů výrazně zhoršuje jejich léčebné možnosti. Stejně obtížné je získat i povolení pojišťovny pro léčbu lapatinibem u pacientek s generalizovaným HER‑2 pozitivním nádorem prsu, u nichž selhala léčba Herceptinem, přestože na ni dlouhodobě a velmi dobře reagovaly.

Tab. 1 Randomizované studie porovnávající chemoterapii v monoterapii a v kombinaci s trastuzumabem u metastatického onemocnění

Simon et al

Počet pacientů 234 (paclitaxel) 235 (paclitaxel)

TTP (měsíce) 4,6 7,4 < 0,001

RR (%) 32 50 < 0,001

OS (měsíce) 20 25 0,046

Marty et al.

Počet pacientů 94 (docetaxel) 92 (docetaxel)

TTP 6,1 10,7 0,001

RR (%) 34 61 0,001

OS 23 31 0,032

TTP – Time To Progression, doba do progrese; RR – Response Rate, míra léčebné odpovědi; OS – Overall Survival, celkové přežití

Zdroj: