Výhody indapamidu s prodlouženým uvolňováním v léčbě hypertenze

Pravidelné webináře Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP pořádané na platformě praktickylekar.online jsou příkladem toho, jak odbornou komunikaci posunula pandemie covidu‑19. Týkají se témat, která se denně řeší v primární péči. V září zde zazněla mimo jiné přednáška MUDr. Jana Vachka, MHA, z Kliniky nefrologie 1. LF UK a VFN Praha, která byla zaměřena na některé důležité aspekty léčby hypertenze. Autor se mimo jiné věnoval pozici indapamidu, diuretika s přímým vazodilatačním účinkem, a především výhodám jeho formy tablet s prodlouženým uvolňováním.

MUDr. Vachek nejprve připomněl některá základní východiska. Arteriální hypertenze je nejčastější kardiovaskulární onemocnění a patří mezi hlavní rizikové faktory ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, srdečního selhání a onemocnění ledvin. Prevalence arteriální hypertenze je vysoká a roste s věkem. Zhruba dvě třetiny pacientů potřebují kombinační léčbu a právě diuretikum by mělo být do kombinace zařazeno nejpozději jako třetí léčivo. Nedaří‑li se dosáhnout uspokojivé kompenzace, je nutné pomýšlet, kromě non‑compliance pacienta, i na sekundární hypertenzi. Mezi příčiny sekundární hypertenze patří mimo jiné syndrom spánkové apnoe, stenóza renálních tepen, onemocnění renálního parenchymu, feochromocytom a další.

Častou chybou v léčbě je nevhodná kombinace antihypertenziv, kde např. chybí diuretikum, jsou nasazena dvě antihypertenziva ze stejné skupiny, není podáván lék první volby či jsou podávána rezervní antihypertenziva jako první. Velké naděje byly vkládány do intervenční léčby hypertenze, té se ale stále nedostává podpory z dat ze správně provedených randomizovaných klinických studií.

Ideálním antihypertenzivem by byl lék, který je bez lékových interakcí, užívá se jednou denně, má minimum nežádoucích účinků, je metabolicky neutrální, či dokonce příznivý a lze ho kombinovat s ostatními léčivy. V současné době jsou stále více využívány fixní kombinace, které zlepšují compliance pacientů. Jejich určitou nevýhodou je omezená možnost individualizace pro jednotlivé pacienty.

Běžně dělíme diuretika dle místa působení (inhibitory karboanhydrázy působící v proximálním tubulu, kličková diuretika atp.). Zjednodušené dělení diuretik je na saluretika, která zvyšují vylučování NaCl, a tím i vody, a na kalium šetřící diuretika. Dalším dělením je dělení dle stropové dávky – tzv. low ceiling diuretika s nízkou stropovou dávkou, u nichž nemá smysl násobit jejich dávku, a tzv. high ceiling s vysokou stropovou dávkou, která mají široké dávkovací rozmezí (až stonásobné) – do skupiny high ceiling diuretik patří např. furosemid (viz schéma).

Zdánlivý renální specifický efekt diuretik je dán jejich farmakokinetickými vlastnostmi – tubulární koncentrace diuretik dosahují až desetinásobků koncentrací plazmatických. Extrarenální projevy diuretické terapie většinou nejsou klinicky významné (CAVE! furosemid má ototoxické účinky způsobené ovlivněním Na‑K kanálů v Cortiho orgánu).

Rezistence na diuretika má spíše spojitost se srdečním selháním a otoky než s hypertenzí. Je definována jako perzistence edémů i při adekvátní diuretické terapii. Tento poměrně častý klinický problém je zapotřebí zvážit po vyloučení dalších možných příčin – nedostatečná dávka diuretika, hyponatrémie, edémy způsobené jiným mechanismem (zánětlivé otoky, lymfedémy apod.). Příčina rezistence obvykle spočívá v poruchách homeostázy natria.

Thiazidová diuretika

Thiazidová diuretika jsou sul­fon­ami­do­vé deriváty s nízkým ­stropem účinku = low ceiling. Jejich mechanismus účinku spočívá v reverzibilní inhibici kotransportéru NaCl v proximální části distálního tubulu, čímž dochází k blokádě reabsorpce NaCl a ke zvýšení diurézy. Nežádoucím účinkem je zvýšené vyloučení kalia a magnesia a naopak snížení sekrece kalcia a urátu. Jelikož v distálním tubulu dochází k resorpci zhruba deseti procent glomerulárního filtrátu, není jejich efekt na diurézu příliš výrazný. Díky svému vyrovnanému a dlouhodobému účinku jsou thiazidy a jim podobná diuretika vhodná k terapii hypertenze. Jejich účinek se mění v čase, kdy na začátku léčby dochází ke snížení extracelulárního volumu a ke snížení srdečního výdeje, což vede ke kompenzační aktivaci systému renin‑angiotensin‑aldosteron. Tento efekt trvá v řádu dní či týdnů. Po různě dlouhém období, i měsících podávání, zůstává snížený plazmatický objem, ale minutový srdeční výdej a glomerulární filtrace se vracejí k normě.

Thiazidy jako takové jsou na rozdíl od diuretik jim podobných méně výhodné, neboť nemají plný 24hodinový efekt, což může vést k tzv. wake‑up stroke – cévní mozkové příhodě, která vzniká při normální funkci cirka­dián­ních cyklů ve spánku. CMP vzniklá ve spánku je spojena s obzvláště nepříznivou prognózou. Proto se od nich ustu­pu­je a aktuální doporučení zdůrazňují modernější a výhodnější diuretika, jako jsou indapamid a chlorthalidon, který je však v ČR omezeně dostupný (pouze v kombinaci).

Dalším rizikem užívání thiazidů je vznik nemelanomových kožních nádorů – bazaliom, spinaliom. Toto riziko stoupá s délkou léčby.

Indapamid

Indapamid je strukturně odlišný od thiazidů, má diuretické, natriuretické, kaliuretické a antihypertenzní vlastnosti. Výhodou indapamidu je jeho dvojí mechanismus antihypertenzního působení, a to přímý cévní účinek a renální saluretický účinek.

Kaliuretický účinek se projevuje především při vysokých dávkách – dochází ke zvýšení rizika rozvoje hypokalémie. Ideální je proto jeho podání v lékových formách s prodlouženým uvolňováním a v nízkých dávkách, tak aby se snížilo riziko nežádoucích účinků (hyponatrémie, hypokalémie). K omezení rizika hypokalémie je výhodná kombinace s inhibitory systému renin‑angiotensin‑aldosteron (inhibitory ACE, sartany).

Indapamid je metabolicky neutrální, neovlivňuje koncentraci cholesterolu ani glykémii. U diabetických pacientů je zachována glykémie jak nalačno, tak postprandiálně.

Neretardovaná forma indapamidu může vést k nestabilním plazmatickým hodnotám a zvyšuje se riziko nežádoucích účinků. Proto by měla být upřednostňována retardovaná forma, která umožňuje dosáhnout vyrovnaných plazmatických koncentrací a snížení dávky léčiva při zachování srovnatelných antihypertenzních účinků (viz graf).

V porovnání s hydrochlorothiazidem má indapamid lepší antihypertenzní efekt, působí déle, významněji ovlivňuje riziko kardiovaskulárního onemocnění, je metabolicky neutrální, má nižší riziko rozvoje hypokalémie, není s ním spojena fototoxicita a riziko vzniku nádorů kůže.

Retardovaná forma indapamidu má dle provedených studií nižší fluktuaci plazmatických koncentrací, nižší výskyt hypokalémie a menší riziko vzniku nežádoucích účinků.

Kontraindikacemi k podávání indapamidu jsou přecitlivělost na látku, těžká renální insuficience (plazmatická hodnota kreatininu nad 200 µmol/l – hlavně kvůli předpokladu omezené účinnosti), těžká jaterní nedostatečnost, jaterní encefalopatie, hypokalémie, těhotenství, kojení, podávání u dětí.

Užívání indapamidu má oporu v řadě studií a s jeho užíváním je rozsáhlá klinická zkušenost. Je prokázána bezpečnost jeho užívání u pacientů s diabetem, je vhodný k dlouhodobé terapii hypertenze u stabilních pacientů po cévní mozkové příhodě, v kombinaci s inhibitory ACE je cerebroprotektivní. Bezpečnost podávání je také u starších a křehkých pacientů. Pokud v léčbě volíme diuretikum, měl by být lékem volby indapamid (ev. chlorthalidon). Podávání retardované formy vede ke stabilním plazmatickým hodnotám a ke snížení dávky diuretika.