Výlet do doby, kdy infarkt myokardu je už jen minulostí

„Evoluce, nebo revoluce v léčbě dyslipidémie?“ Pod tímto názvem se během výročního sjezdu České kardiologické společnosti konalo sympozium společnosti Amgen. To mělo velmi netradiční formu cesty časem do budoucnosti. Jeho organizátoři udělali vše pro to, aby se účastníci cítili jako v roce 2218, v době, kdy medicína již definitivně vyhrála svůj boj s aterosklerózou. Šlo samozřejmě jen o hru, ale možná toto setkání přece jen načrtlo další průběh trajektorie, po které se vývoj v oblasti dyslipidémie v poslední době ubírá.

Účastníci kongresu České kardiologické společnosti měli jedinečnou možnost posunout se v čase o 200 let kupředu a prohlédnou si muzeum historie medicíny, které bylo zřízeno, aby se nezapomnělo, jak lidstvo bojovalo se zákeřnými chorobami. Toto muzeum sice bylo jen virtuální, poznatky, které se v něm prezentovaly, byly ale skutečné. Jeho návštěva trvala necelou hodinu a byla tematicky situována do 27. května 2218, tedy do doby, kdy od posledního infarktu myokardu uběhlo už 169 let.

Sympoziem prováděl Richard Češka, který se díky silné rodinné tradici stejně jako jeho prapradědeček, profesor Češka z III. interní kliniky VFN, zabývá preventivní kardiologií i v roce 2218. „Dnes už lidé neumírají na kardiovaskulární onemocnění. Z celé této expozice je ale vidět, že než jsme toho dosáhli, museli jsme se hodně naučit a hodně toho poznat. Podívejme se společně na tuto cestu…,“ pozval návštěvníky.

Prohlídka muzea začala v třetím patře v Aničkovově sále. Role průvodce se zde ujal prof. MUDr. Antonín Jabor, CSc., biochemik z IKEM. I on na hru s časem přistoupil, vystupoval ale sám za sebe, protože se do budoucnosti dostal díky zmrazení v roce 2018 a opětovnému rozmrazení o dvě stě let později. Svůj výklad zahájil rokem 1815, kdy Michel Eugène Chevreul poprvé izoloval a purifikoval sterol ze žlučových kamenů a pro tuto látku použil slovo cholesterol. V roce 1838 pak Louis René Le Canu identifikoval přítomnost cholesterolu v lidské krvi. V roce 1854 byla ateroskleróza popsána jako nemoc. Za konceptem, že ucpání cévy je důsledkem nadměrných depozit cholesterolu, stál německý lékař a politik Rudolf Ludwig Karl Virchow. Těsně před první světovou válkou Nikolaj Nikolajevič Aničkov ukázal na souvislost mezi cholesterolem a aterosklerózou. K tomuto průkazu použil králíky, které krmil purifikovaným cholesterolem, slunečnicovým olejem a vaječnými žloutky. Mimo jiné popsal lipidová depozita, pěnové buňky a změny endotelu. „Jeho teorie byla naprosto revoluční, ale byla zapomenuta na dalších několik desetiletí, pravděpodobně kvůli volbě animálního modelu. Králík je zvíře, které poměrně dramaticky reaguje na podávání diety s vysokým obsahem cholesterolu. U jiných, častěji využívaných laboratorních zvířat však tato reakce není tolik výrazná,“ uvedl prof. Jabor.

Revoluční rok 1976

Za výzkumy související s cholesterolem byla udělena také Nobelova cena, a to hned třikrát. Poprvé již v roce 1927, kdy ji získal Adolf Otto Reinhold Windaus za popis struktury cholesterolu a žlučových kyselin. V šedesátých letech byli za objasnění metabolismu cholesterolu a mastných kyselin takto oceněni Konrad Emil Bloch a Feodor Felix Konrad Lynen.

„Posledními laureáty tohoto ocenění byli Michael S. Brown a Joseph L. Goldstein za svou průlomovou práci o LDL receptoru, publikovanou v roce 1976. Ta byla zlomová hned v několika směrech, mimo jiné přinesla nový poznatek, že LDL receptor je zároveň transportním proteinem pro cholesterol,“ připomněl prof. Jabor. Na tento výzkum později navázal vývoj inhibitorů PCSK9, které do praxe vstupují právě nyní. „Rok 1976 byl zásadní i z toho důvodu, že japonský vědec Akira Endo přišel s inhibitorem HMG‑CoA reduktázy, čímž se otevřela statinová éra,“ zakončil prof. Jabor.

Vítejte ve Framinghamském sále

Poté fiktivní výtah s výpravou českých kardiologů sjel do druhého patra. Pohyb výtahu dolů symbolizoval současné poznání, které se dá shrnout do jednoduchého hesla „čím níže, tím lépe“. To shrnuje, že pacienti profitují z maximální snahy o snížení cholesterolu, aniž by to mělo nějaké negativní konsekvence. Zároveň čísla pater vyjadřovala klesající cílové hodnoty LDL cholesterolu. O tomto stále pokračujícím trendu hovořila průvodkyně po Framinghamském sále prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň, když se zaměřila na korelaci mezi snižujícími se cílovými hodnotami LDL cholesterolu a snižováním kardiovaskulárního rizika. Ani název sálu nebyl zvolen náhodou. „Framinghamská studie, zahájená v roce 1948, byla první, která ukázala, že čím vyšší je LDL cholesterol a čím nižší je HDL cholesterol, tím je vyšší výskyt infarktu myokardu,“ uvedla prof. Rosolová a pokračovala: „Následně potvrdila i to, že léčbou hypertenze, léčbou dyslipidémie a zanecháním kouření lze výskyt fatálních kardiovaskulárních příhod snížit – tím se prokázalo, že tyto rizikové faktory představují kauzální příčinu. Tak byl položen základ preventivní kardiologie.“

V devadesátých letech i čeští lékaři dostali do rukou první statiny. „Víme, že z této léčby profitují lidé jak v primární, tak v sekundární prevenci.“ V této souvislosti prof. Rosolová citovala metaanalýzu statinových studií, do kterých bylo celkem zařazeno na 170 000 pacientů. Podle této práce snížení LDL cholesterolu o 1 mmol/l ústí ve snížení výskytu infarktu myokardu o 23 procent, cévní mozkové příhody o 17 procent a redukci celkové mortality o deset procent.

První evropská doporučení pro prevenci kardiovaskulárních nemocí jsou však až z roku 1994 (The First Joint Task Force Recommendations) „Ta se vyjádřila především k prevenci ischemické choroby srdeční a tento dokument se týká pouze snížení celkového cholesterolu – hranicí pro farmakologickou intervenci zde bylo u nemocných ve velmi vysokém riziku 6 mmol/l, ale spíše 7 mmol/l, a pro celou populaci to pak bylo 8 mmol/l. V roce 1998 je již hranice celkového cholesterolu 5 mmol/l a LDL cholesterolu 3 mmol/l. Teprve společná doporučení několika odborných společností z roku 2003 nehovoří pouze o infarktu myokardu, ale o všech kardiovaskulárních chorobách na podkladě aterosklerózy. V té době jsme také v České republice začali používat naše vlastní data z mortalitních studií MONICA. V roce 2007 patřila Česká společnost pro aterosklerózu mezi velmi pokrokové subjekty. Zatímco čtvrtá evropská společná doporučení uváděla, že u vysoce rizikových pacientů je nutné snižovat celkový cholesterol pod 4 mmol/l a LDL cholesterol pod 2 mmol/l, my jsme navrhovali, že u pacientů v mimořádně vysokém riziku, jako jsou třeba diabetici po infarktu myokardu, bychom měli jít s našimi terapeutickými cíli ještě níže, třeba LDL cholesterol na 1,5 mmol/l. Od roku 2008 jsme také říkali, že bychom měli systematicky ovlivňovat i triglyceridy a HDL cholesterol, a uváděli jsme hodnoty sekundárních cílů (tj. non‑HDL‑cholesterol nebo apolipoprotein B) pro vysoké a velmi vysoké kardiovaskulární riziko,“ popsala vývoj prof. Rosolová.

V roce 2012 pak začala éra velmi podrobných doporučení pro prevenci a léčbu kardiovaskulárních onemocnění, která se opírala o velké randomizované studie. „Statiny jsou léky s nejvyšší úrovní důkazů a doporučení. Hranice pro LDL cholesterol u velmi rizikových pacientů se snížila na 1,8 mmol/l s tím, že pokud se to nedaří, je alternativním cílem alespoň 50% redukce. Podle posledních doporučení z roku 2016 je třeba snižovat LDL cholesterol o více než 50 procent z výchozích hodnot před léčbou.“

Díky pokrokům ve farmakoterapii daným nástupem inhibitorů PCSK9 se v poslední době daří cílových hodnot lépe dosahovat. „Potvrdilo se, že čím je nižší LDL cholesterol, tím je nižší riziko všech kardiovaskulárních příhod. Řada studií s využitím koronarografie či intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) ukázala, že při důsledném úsilí o redukci LDL cholesterolu dokonce dochází k regresi aterosklerotických plátů v cévách,“ uvedla prof. Rosolová. I díky těmto důkazům z klinických studií se cílové koncentrace pro LDL cholesterol ještě snížily.

Prof. Rosolová také zmínila další účinné hypolipidemikum – ezetimib. „Ten blokuje reabsorpci cholesterolu ze střev, je tedy vhodným lékem do kombinace se statinem, který blokuje syntézu cholesterolu. Ve studii IMPROVE‑IT bylo zjištěno, že i malé snížení cholesterolu o 0,4 mmol/l v průměru vedlo ke statisticky významnému snížení fatálních i nefatálních kardiovaskulárních příhod, což opět zapadá do toho lineárního vztahu ‚čím níže, tím lépe‘.“ Díky těmto datům se v roce 2016 ezetimib v kombinaci se statinem dostal do doporučených postupů.

Posledním zásadním zlomem pak byl vstup monoklonálních protilátek proti enzymu PCSK9 (proprotein konvertáze subtilisinu/kexinu typu 9) „Tyto protilátky blokují enzym, který ovlivňuje cyklus LDL receptoru v buňkách. Pokud se tento enzym terapeuticky zablokuje, degradace LDL receptorů se sníží a daleko více LDL cholesterolu se vychytává. Na trh byly uvedeny dvě takové protilátky, které v kombinaci se statinem, případně i s ezetimibem, a u některých nemocných i v monoterapii, dále cholesterol významně snížily nad možnosti dosud dostupné hypolipidemické léčby,“ uvedla prof. Rosolová s tím, že v longitudinální studii FOURIER s evolocumabem průměrná hodnota LDL cholesterolu poklesla v průměru z 2,4 mmol/l na 0,78 mmol/l, což vedlo k významnému snížení kardiovaskulárních příhod.

Razantní snížení LDL cholesterolu je bezpečné i pro mozek

Další patro pak patřilo expozici týkající mnohdy devastujících dopadů aterosklerózy na mozkové tepny. Návštěvníky jí provedl neurolog prim. MUDr. Martin Šrámek, Ph.D., z Neurologické kliniky Ústřední vojenské nemocnice. „V roce 2018 jsme ještě aterosklerózu považovali za přirozenou součást stárnutí, v případě přítomnosti dyslipidémie se však aterosklerotické procesy akcelerovaly, což mělo své klinické konsekvence v podobě infarktu myokardu, ischemické CMP či ischemické choroby dolních končetin,“ řekl na úvod prohlídky.

Riziko vzniku iktu spolu s hodnotou LDL cholesterolu stoupá. I v tomto ohledu ale CMP představuje velmi heterogenní onemocnění. „Dyslipidémie se podílí hlavně na CMP postihující malé tepny, např. perforátory, které zásobují bazální ganglia. Z onemocnění velkých tepen je ovlivněno aterosklerózou především postižení karotid, nejčastěji v oblasti karotického sinu. U kardioembolických příhod je naopak závislost na dyslipidémiích vyjádřena mnohem méně.“

Prim. Šrámek v této souvislosti zdůraznil preventivní význam hypolipidemické léčby. „V metaanalýzách se podařilo prokázat, že léčba statiny vede k prevenci fatálních i nefatálních CMP. V sekundární prevenci pak léčba statiny vede k redukci recidivy CMP. To, že pacient bere statin, když dostane mozkovou příhodu, pro něj znamená, že průběh onemocnění u něj bude lepší, s nižším rizikem úmrtí. Pokud podstoupí rekanalizaci, s větší pravděpodobností u něj nastane znovuzprůchodnění tepny,“ řekl MUDr. Šrámek s tím, že podle dat ze studií má smysl se statinem začít, i když už k CMP dojde, i taková opožděná intervence zlepšuje prognózu nemocných. Při zvažování statinové léčby u pacientů po iktu je individualizovaný postup s posouzením aterosklerotického postižení namístě u nemocných po hemoragické CMP, nemocných, kteří extenzivně pijí alkohol, a pacientů s nekontrolovanou hypertenzí.

Samotné statiny vedou k tomu, že klesne sérová koncentrace cholesterolu. Cholesterol je ale látka, která je nutná mimo jiné ke správné funkci mozku, i když kvůli hematoencefalické bariéře není koncentrace cholesterolu v CNS úměrná koncentraci v séru. „Je tedy otázka, zda za snížení vaskulárního riziko neplatíme cenu v podobě zvýšení rizika demence,“ nastínil MUDr. Šrámek. Na tento možný problém se zaměřila studie EBBINGHAUS s evolocumabem. Trvala dva roky a žádné zhoršení kognitivních funkcí se neprokázalo. „V porovnání s placebem nebyl v těchto parametrech rozdíl,“ řekl MUDr. Šrámek.

V přízemí virtuálního muzea se nacházel Sál budoucnosti, kde na návštěvníky opět čekal prapravnuk prof. Češky. „Viděli jste, že už v 21. století jsme byli schopni předcházet kardiovaskulárním onemocněním, a to jak infarktu myokardu, tak CMP. Věděli jsme, že s ovlivňováním cholesterolu se musíme řídit pravidlem ‚čím níže, tím lépe‘. Současné hodnoty – 2,6 mmol/l a 1,8 mmol/l podle rizikovosti – jsou možná rozumné a mají oporu v klinických studiích. Máme ale už data o prospěchu ještě nižších cílových hodnot a je otázka, jestli budoucnost nepovede k hodnotám kolem 1 mmol/l. Léčba k poměrně nízkým hodnotám LDL cholesterolu je stále bezpečnou. Už v naší době se prokázalo, že PCSK9 inhibitory mají pozitivní kardiovaskulární data. Využijme možnosti, které nám tyto léky dávají, vše nasvědčuje tomu, že je konečně budeme mít během několika málo měsíců k dispozici,“ vrátil se prof. Češka v závěru své krátké prezentace do současnosti.

V diskusi padla otázka, do jaké míry má smysl cílové hodnoty LDL cholesterolu ještě dále snižovat. Podle prof. Rosolové bylo v klinických studiích opakovaně prokázáno, že i redukce LDL cholesterolu pod 1 mmol/l pacienty nijak nepoškozuje. „Podle mého názoru je cílová hodnota 0,9 mmol/l bezpečná.“

MUDr. Šrámek upozornil na to, že i doporučené hranice 1,8 mmol/l dosahuje jen zlomek nemocných s CMP. „Možná bychom se měli snažit, aby více nemocných dosahovalo současných cílových hodnot, teprve poté cílové hodnoty snižovat,“ uvedl.

Zdroj: MT