Výroční kongres Evropské kardiologické společnosti (ESC) – virtuální zkušenost. Amsterodam, 29. 8.–1. 9. 2020

Po několika měsících trvání pandemie COVID‑19 všichni chápeme nutnost pořádat velké kongresy virtuálně. Nicméně fakt, že to chápeme, nás nezbavuje smutku z toho, že se nemůžeme osobně setkat se svými přáteli a kolegy. Právě takové osobní setkávání je podstatnou částí velkých kongresů a vytváří jejich neopakovatelné kouzlo. Zvláště letošního kongresu ESC je velká škoda, protože Amsterodam, ve kterém se měl výroční kongres ESC 2020 konat, je naprosto mimořádné místo a kongres ESC se v něm naposledy konal před sedmi lety, v roce 2013, poté, kdy bylo již velikostí nedostačující kongresové centrum RAI podstatně rozšířeno, ale přesto neztratilo příjemnou atmosféru a zůstalo přehledným.

Účast na prvním digitálním kongresu ESC byla zdarma, vyžadovala pouze předregistraci. To přilákalo 58 000 registrovaných účastníků, což vysoce převýšilo dosud rekordních 32 000 účastníků z Paříže v roce 2019. Přihlásili se mnozí lékaři, kteří v minulosti kongresy ESC nenavštěvovali, ať již pro nedostatek času, nebo z finančních důvodů, např. mnozí kardiologové z rozvojových zemí. Nakonec na kongresu participovalo celkem neuvěřitelných 116 000 účastníků z 221 zemí.

Program kongresu nabídl jednak digitálně přenášená živá jednání (sekce), jednak prezentace typu „on demand“ a celkem 10 kanálů pro prohlížení (browsing) tematicky zaměřených sdělení. Kanály virtuálně simulovaly vesnice (villages), které známe z klasických kongresů ESC. Každá z těchto „vesnic“ byla věnována některé oblasti kardiologie (např. srdečnímu selhání, kardiovaskulární prevenci, akutním koronárním syndromům, arytmologii atd.). Prezentováno bylo kolem 80 živých sekcí, jako např. Hot Lines, klinická doporučení a zvláštní interaktivní sympozia s otázkami a odpověďmi nebo panelovými diskusemi. Prezentace byly kratší a více fokusované. Celkem bylo „streamováno“ více než 500 výzkumných a postgraduálně vzdělávacích sekcí, dále pak více než 4 000 abstrakt, která byla prezentována jako úplná sdělení živě nebo „on demand“ nebo jako e.postery.

Pro zajištění této virtuální události bylo v Amsterodamu zřízeno digitální studio, které hostilo stovky předních kardiologů a ESC najala více než 1 000 satelitních studií po celém světě, která sbírala diskusní příspěvky výzkumníků a odborníků s pomocí 70 komunikačních expertů.

Odbornému programu jako obvykle dominovaly prezentace nových nebo nově updatovaných klinických doporučených postupů a prezentace výsledků nových klinických studií v sekcích Hot Lines. Představeny byly novelizace čtyř doporučených postupů: 1) fibrilace síní; 2) akutní koronární syndromy bez elevací úseků ST; 3) sportovní kardiologie a fyzická aktivita kardiovaskulárních nemocných; 4) vrozené srdeční vady u dospělých nemocných. V tomto čísle Kapitol z kardiologie přinášíme přehled péče o nemocné s fibrilací síní. V šesti sekcích Hot Lines byly poprvé prezentovány výsledky několika desítek klinických studií. Vybral jsem z nich jen několik, které mi připadaly nejzajímavější a o nichž se v následujícím textu zmíním podrobněji.

Příznivé účinky inhibitorů SGLT2 u srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (HFrEF)

Pravděpodobně nejdůležitější klinickou studií, která byla na kongresu ESC 2020 prezentována, byla z mnoha důvodů studie EMPEROR Reduced. Formálně to bylo vyjádřeno i tím, že ústní prezentace jejích výsledků v podání jednoho z nestorů klinického výzkumu srdečního selhání, Dr. Miltona Packera, byla předsunuta prezentacím výsledků všech ostatních klinických studií v sekcích Hot Lines. Současně byly výsledky této studie písemně publikovány v prestižním časopisu New England Journal of Medicine. Proč byly výsledky této studie očekávány s takových napětím? Před rokem, na výročním kongresu ESC 2019 v Paříži, byly podobně prestižním způsobem prezentovány jiným nestorem klinického výzkumu srdečního selhání, Dr. Johnem McMurrayem, mimochodem letošním příjemcem nejvyššího vyznamenání ESC – Zlaté medaile ESC, výsledky studie DAPA‑HF, která ukázala, že inhibitor SGLT2 dapagliflozin významně snižuje u nemocných s HFrEF výskyt primárního klinického ukazatele (kardiovaskulárních úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhání) bez ohledu na přítomnost diabetes mellitus (DM). Dapagliflozin tak získal ambici stát se nejenom antidiabetikem, ale také novým účinným lékem na srdeční selhání. Podobně koncipovaná klinická studie EMPEROR Reduced s jiným inhibitorem SGLT2 –empagliflozinem – měla tyto vynikající výsledky potvrdit a odpovědět, zda se jedná o skupinový efekt inhibitorů SGLT2 (gliflozinů).

Jaké tedy byly s napětím očekávané výsledky? Do studie bylo randomizovaně zařazeno 3 730 nemocných s chronickým srdečním selháním a hodnotou ejekční frakce (EF) < 0,40, kteří byli ve funkční třídě NYHA II–IV. Tito nemocní dostávali ke standardní léčbě srdečního selhání navíc buď empagliflozin v denní dávce 1× 10 mg, nebo placebo. Primárním sledovaným ukazatelem byl kompozit kardiovaskulárních úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhání. Po dobu sledování 16 měsíců (medián) poklesl výskyt primárního ukazatele o 25 % (HR = 0,25; 95% CI 0,65–0,86; p < 0,001). Účinek empagliflozinu na výskyt primárního ukazatele byl přitom konzistentní bez ohledu na (ne)přítomnost DM. Účinek byl podmíněn především poklesem kardiovaskulárních hospitalizací (HR = 0,30; p < 0,001). Navíc byl při jeho podávání pozorován pomalejší pokles glomerulární filtrace (‑0,55 vs. ‑2,28 ml/min/1,73 m2; p < 0,001) a nemocní na empagliflozinu také měli o 50 % nižší výskyt závažných renálních příhod. Empagliflozin byl přitom velmi dobře tolerován, vyšší při něm byl pouze výskyt nekomplikovaných urogenitálních infekcí.

Výsledky obou klinických studií s inhibitory SGLT2, tj. DAPA‑HF s dapagliflozinem z loňského roku i EMPEROR Reduced s empagliflozinem z roku letošního, jsou tak prakticky identické a ukazují, že jde o skupinové účinky gliflozinů. Nemocní ve studii EMPEROR Reduced byli v těžším klinickém stavu než nemocní ve studii DAPA‑HF, většina z nich měla hodnotu EF < 0,30; 20 % nemocných užívalo sacubitril/valsartan oproti 10 % ve studii DAPA‑HF. V obou stu­diích nebyl zaregistrován nárůst nežádoucích účinků typických pro léky na srdeční selhání, jako jsou hypotenze, hypovolemie, problémy s kalemií nebo zhoršení renálních funkcí. Jak dapagliflozin, tak i empagliflozin jsou výrazně nefroprotektivní. To ostatně potvrdily i výsledky další velké studie DAPA‑CKD se 4 000 nemocných s chronickým renálním selháním, které byly prezentovány také na letošním virtuálním kongresu ESC. Všechna data z dosud provedených klinických studií s glifloziny, ať již u diabetiků, nemocných s HFrEF či s chronickým onemocněním ledvin, jsou velmi konzistentní a ukazují, že se skutečně jedná o skupinové účinky celé třídy inhibitorů SGLT2. Stále se diskutuje, čím jsou tyto příznivé účinky způsobeny. Je naprosto jasné, že nejde jenom o hypoglykemizující efekt. Nezdá se ani pravděpodobné, že by rozhodující byl účinek natriuretický. Mechanismus dramatických protektivních účinků na srdce i ledviny tak stále zůstává neobjasněn.

Na základě jednoznačných výsledků velkých studií se inhibitory SGLT2 stanou velmi brzy novou a velmi účinnou součástí léčby HFrEF, která bude nepochybně spolu se sacubitril/valsartanem zakotvena v nových doporučeních pro léčbu HFrEF. Optimální farmakoterapie pro nemocné s HFrEF by dnes měla zahrnovat inhibitor SGLT2 (dapagliflozin nebo empagliflozin), sacubitril/valsartan, beta‑blokátor, blokátor mineralokortikoidních receptorů a při retenci tekutin také diuretikum. Pořadí, ve kterém by mělo být podávání jednotlivých léků zahájeno, není podstatné. Zdá se, že první látkou by mohl být s výhodou gliflozin, protože nevyžaduje titraci dávky a nenese s sebou nežádoucí účinky, které léčbu srdečního selhání obvykle limitují nebo komplikují, jako jsou např. hypotenze, zhoršení renálních funkcí nebo hypo/hyperkalemie.

Je při fibrilaci síní lepší udržet sinusový rytmus, nebo jenom kontrolovat srdeční frekvenci?

Otázku, zda je při fibrilaci síní lepší snažit se co nejdéle udržet nemocného na sinusovém rytmu (strategie kontroly rytmu), nebo na udržení sinusového rytmu rezignovat a kontrolovat farmakologicky srdeční frekvenci (strategie kontroly frekvence), se pokoušelo v minulosti zodpovědět několik studií. Největší z nich – studie AFFIRM – před 18 roky zjistila, že se ve svém výsledku (výskyt kardiovaskulárních příhod) obě strategie významně neliší. Od té doby se ale mnohé změnilo. Poučili jsme se o významu trvalé antikoagulační léčby, na­uči­li jsme se lépe používat antiarytmika, významně se zlepšila kontrola rizikových faktorů a hlavně se objevila a významně rozšířila katetrizační ablace pro fibrilaci síní. Proto byla nyní provedena nová klinická studie EAST‑AFNET 4, která si položila otázku, zda všechny výše uvedené pokroky budou mít u nemocných s fibrilací síní při strategii časné kontroly rytmu (ERS) lepší výsledky než prostá kontrola srdeční frekvence (tzv. obvyklá péče).

Ve studii bylo randomizováno takřka 2 800 nemocných. Uspořádání studie bylo otevřené. Sledovány byly dva ko‑primární ukazatele účinnosti: 1) kompozit kardiovaskulárních úmrtí, cévních mozkových příhod, hospitalizací pro srdeční selhání a hospitalizací pro akutní koronární syndromy a 2) počet dnů strávených v nemocnici. Primárním bezpečnostním ukazatelem byl kompozit všech úmrtí, cévních mozkových příhod a závažných příhod majících vztah ke kontrole rytmu. Průměrný věk nemocných byl 70 let, polovinu tvořily ženy, medián skóre CHA2DS2VASc měl hodnotu 3. Zařazení nemocní byli pro kardiologickou praxi celkem typičtí – 38 % jich mělo první epizodu fibrilace síní, 36 % mělo paroxysmální fibrilaci síní a 26 % perzistující fibrilaci síní. Přibližně 90 % nemocných v obou podskupinách bylo v průběhu studie na antikoagulační léčbě. Nemocní zařazení do podskupiny časné kontroly rytmu (ERS) dostávali buď antiarytmika, nebo prodělali katetrizační ablaci. Problémem však byla adherence k léčbě – takřka 35 % nemocných již po dvou letech nebylo léčeno antiarytmiky. Strategii „obvyklé péče“ představovala farmakologická kontrola srdeční frekvence.

Studie EAST‑AFNET 4 byla ukončena po mediánu trvání pěti let. Výskyt primárního ukazatele účinnosti poklesl ve větvi s ERS oproti obvyklé péči o 24 % (HR = 0,76; p = 0,005). Absolutní snížení rizika bylo 1,1 %/100 osobo‑roků a 3 % za pět let. Výskyt každé komponenty kompozitního ukazatele byl při ERS nižší, kardiovaskulárních úmrtí bylo méně o 27 % (1 % vs. 1,3 %/100 osobo‑roků). Průměrný počet dnů strávených v nemocnici ale byl v obou skupinách podobný. Výskyt primárního ukazatele bezpečnosti se mezi oběma skupinami také významně nelišil, nicméně ERS byla ve srovnání s obvyklou péčí doprovázena vyšším výskytem závažných nežádoucích příhod majících vztah ke kontrole rytmu (4,9 % vs. 1,4 %). Po dvou letech byl sinusový rytmus registrován u 82 % nemocných ve skupině s ERS a u 60 % u nemocných s obvyklou péčí, rytmus však byl posuzován pouze podle prosté křivky EKG. Nebyl pozorován žádný rozdíl v kvalitě života hodnocené různými skórovacími systémy, ani v hodnotách ejekční frakce levé komory,

Celkově byl výsledek studie EAST‑AFNET 4 hodnocen jako jednoznačně pozitivní, ale s mnohými výhradami. První takovou výhradou je relativně malý počet nemocných (2× 1 400). Další výhradou je vysoký počet nemocných ztracených ze sledování (9 % ve větvi s ERS vs. 6,6 % při obvyklé péči). U pragmatické studie trvající pět let se samozřejmě s jistou ztrátou nemocných ze sledování počítá. Dosáhne‑li však počet nemocných s chybějícími daty 10 %, může to znehodnotit analýzy typu „intention‑to‑treat“. Výzkumníci museli provádět jisté statistické manipulace, a to je vždy důvod k ostražitosti. Neznáme totiž charakteristiky nemocných, kteří se ztratili ze sledování. Další pochybnosti vzbuzuje fakt, že úmrtí a cévní mozkové příhody byly součástí jak primárního kompozitního ukazatele účinnosti, tak i primárního ukazatele bezpečnosti. Důsledkem takového překrývání ukazatele účinnosti a bezpečnosti je fakt, že absolutní snížení výskytu příhod při ERS o 3 % za pět let je zneváženo zvýšením rizika závažných nežádoucích příhod majících vztah ke kontrole rytmu o 3,5 % za pět let. Studie byla navíc otevřená, což mohlo způsobit ovlivnění výběru nemocných (bias). Zatímco relativní snížení rizika při ERS o 24 % je statisticky robustní, absolutní snížení rizika o 1,1 % je jen mírné, jinými slovy to znamená, že 99 % zařazených nemocných dosáhne stejného výsledku bez ohledu na použitou strategii léčby.

Digoxin stále žije

Další zajímavou studií, která byla na virtuálním kongresu ESC prezentována, byla studie RATE‑AF. Zhruba polovina nemocných s fibrilací síní má permanentní fibrilaci. U nich je nejdůležitější otázkou, jak nejlépe kontrolovat srdeční frekvenci. K tomuto účelu se používají tři skupiny léčiv – beta‑blokátory, bradykardizující blokátory kalciových kanálů (verapamil nebo diltiazem) a digoxin. Neexistuje dosud žádná randomizovaná studie, která by tyto tři skupiny léčiv porovnávala. Digoxin v posledních letech upadl v nemilost. Na vině jsou observační studie, které naznačují asociaci mezi užíváním digoxinu a zvýšenou mortalitou. Roky se vedou vášnivé diskuse o tom, že observační data o digoxinu mohou být významně ovlivněna výběrem nemocných (tzv. selection bias). To také podporují data ze zatím jediné randomizované a placebem kontrolované studie DIG z roku 1997. Podle současných oficiálních doporučení jsou preferovanými léky pro kontrolu srdeční frekvence při fibrilaci síní beta‑blokátory. Přesvědčivé důkazy ale chybějí. Preference beta‑blokátorů může být ovlivněna příznivými účinky u nemocných se srdečním selháním nebo u nemocných po prodělaném infarktu myokardu. Na druhou stranu ale také víme, že fibrilace síní příznivé účinky beta‑blokátorů mitiguje. Nedávná metaanalýza deseti randomizovaných klinických studií s beta‑blokátory u srdečního selhání ukázala, že při fibrilaci síní beta‑blokátory mortalitu nesnižují.

Studie RATE‑AF byla sice malá a otevřená, ale její výsledky vzbudily mimořádnou pozornost. Randomizováno bylo 160 starších nemocných s permanentní fibrilací síní a dušností stupně NYHA ≥ 2 k užívání buď bisoprololu, nebo digoxinu. Průměrný věk byl 76 let a polovina nemocných byly ženy. Primárním sledovaným ukazatelem byla kvalita života, po šesti měsících hodnocená speciálním dotazníkem. Otázky byly zaměřeny zejména na toleranci zátěže. Klíčovými sekundárními ukazateli byly srdeční frekvence, plazmatická koncentrace NT‑proBNP a ejekční frakce levé komory. Hlavní a překvapivé výsledky jsou následující: Kontrola srdeční frekvence byla po šesti měsících v obou skupinách stejná. V kvalitě života hodnocené fyzickou výkonností nebyl po šesti měsících (primární end‑point) pozorován žádný rozdíl mezi užíváním digoxinu nebo bisoprololu. U více než 50 % nemocných užívajících digoxin ve srovnání s méně než 10 % pacientů užívajících beta‑blokátor došlo ke zlepšení skóre zdatnosti (podobného funkční klasifikaci NYHA) o více než dva stupně. Studie sice neměla dostatečnou statistickou sílu pro hodnocení klinických příhod, nicméně v digoxinové větvi se vyskytlo méně kardiovaskulárních úmrtí (6 vs. 15) a méně nežádoucích příhod (29 vs. 142).

Autoři studii uzavřeli s tím, že u nemocných s permanentní fibrilací síní může být digoxin pro kontrolu srdeční frekvence zvažován jako lék první volby. Všechny výsledky (kvalita života hodnocená nemocnými, výskyt klinických příhod, srdeční frekvence i hodnoty NT‑proBNP) překvapivě upřednostňují digoxin. Na druhé straně jsou ale výhrady. Prvním problémem je otevřené uspořádání studie, které mohlo výsledky ovlivnit. O beta‑blokátorech se obecně ví, že mohou mít řadu nežádoucích účinků, a proto mohou být také častěji hlášeny. Dalším problémem je, že výsledky studie byly zatím prezentovány pouze ústně, musíme počkat na jejich písemnou publikaci. Neznáme např. plazmatické koncentrace digoxinu. Tato malá, ale provokativní studie sice nemá sílu měnit doporučení ani klinickou praxi. Měla by ale vést k velké, statisticky dostatečně silné randomizované studii porovnávající nejenom digoxin a beta‑blokátory, ale i bradykardizující blokátory kalciových kanálů.

COVID 19 na ESC

Lékařský kongres v roce 2020, na kterém by nebylo hodně pozornosti zaměřeno na koronavirus a COVID‑19, by byl velmi neobvyklý. V programu virtuálního kongresu ESC 2020 skutečně zaznělo nespočet přednášek věnovaných nejrůznějším aspektům COVID‑19. V jedné z prestižních sekcí Hot Lines byly předneseny také výsledky randomizované klinické studie BRACE‑CORONA, která u nemocných s COVID‑19 porovnala nepřerušené podávání inhibitorů ACE a/nebo sartanů s jejich vysazením. Na počátku pandemie se totiž mezi nemocnými i mezi jejich lékaři objevily obavy, zda užívání inhibitorů ACE/sartanů nezvyšuje pravděpodobnost onemocnění COVID‑19, nezhoršuje klinický průběh onemocnění, či dokonce nezvyšuje mortalitu. Existují totiž dvě konfliktní hypotézy o účincích inhibitorů ACE/sartanů při COVID‑19. Jedna hypotéza vznáší obavy, že tyto látky mohou být při COVID‑19 škodlivé, protože zvyšují expresi receptorů pro enzym ACE2, které jsou vazebným místem pro vstup viru SARS‑CoV‑2 do buněk, a tak potenciálně zvyšují vazbu viru a jeho vstup do buněk. Druhá hypotéza naopak říká, že inhibitory ACE/sartany mohou být při COVID‑19 protektivní, protože snižují tvorbu angiotenzinu II, a naopak zvyšují tvorbu angiotenzinu 1‑7, který tlumí zánět a fibrózu, a tímto mechanismem může zmírňovat plicní postižení.

Studie BRACE‑CORONA je akademicky provedená studie u nemocných, kteří dlouhodobě užívají inhibitor ACE nebo sartan pro arteriální hypertenzi či z jakékoli jiné indikace a byli hospitalizováni pro COVID‑19. U poloviny nemocných byla léčba inhibitorem ACE/sartanem na 30 dnů randomizovaně přerušena, u druhé poloviny pokračovala bez přerušení. Primárním sledovaným ukazatelem po dobu 30 dnů byl počet dnů, po který byli nemocní živi a propuštěni z nemocnice. Do studie bylo zařazeno 659 nemocných z 29 center v Brazílii. Jejich průměrný věk byl 56 let, 40 % byly ženy a 52 % jich bylo obézních. Medián trvání léčby inhibitorem ACE/sartanem byl před vznikem COVID‑19 pět let. Zajímavé je, že v této studii bylo jen 15 % nemocných léčeno inhibitory ACE a 85 % jich užívalo sartany. Medián doby trvání příznaků COVID‑19 byl při zařazení do studie šest dnů. Podle závažnosti příznaků COVID‑19 byl u 57 % nemocných stav klasifikován jako mírný a u 43 % nemocných jako středně závažný; 94 % nemocných mělo při přijetí saturaci kyslíkem nižší než 94 %. Nemocní s těžkým průběhem COVID‑19, kteří vyžadovali intubaci a podávání vazoaktivních léčiv, byli ze studie vyřazeni, protože antihypertenzní léčba by u nich byla kontraindikována.

Výsledky studie byly jednoznačné. Primární sledovaný parametr u těch, kterým bylo podávání inhibitorů ACE/sartanů přerušeno, byl v průměru 21,9 dne vs. 22,9 dne u těch, u kterých léčba přerušena nebyla. Procento nemocných, kteří byli po 30 dnech živi a propuštěni z nemocnice, bylo 91,8 % z těch, kteří inhibitory ACE/sartany přerušili, oproti 95,0 % z těch, u nichž léčba pokračovala bez přerušení. Třicetidenní mortalita byla u obou skupin nemocných velmi podobná: 2,8 % při pokračování léčby vs. 2,7 % při jejím přerušení (HR = 0,97). Nebyl nalezen žádný významný rozdíl ani v řadě sekundárních ukazatelů, jako jsou potřeba ventilace, potřeba vazoaktivních léčiv, kardiovaskulární příhody včetně srdečního selhání atd. Výsledky studie tak podpořily dosavadní doporučení lékařských i kardiologických odborných společností, tj. nepřerušovat u nemocných s COVID‑19 léčbu inhibitory ACE nebo sartany. Toto doporučení bylo dosud založeno jen na observačních datech, ale výsledky první randomizované studie BRACE‑CORONA ho jednoznačně podporují. Zdá se dokonce, že nepřerušování léčby inhibitory ACE/sartany je výhodné, jak naznačuje vyšší procento nemocných, kteří jsou po 30 dnech živi a mimo nemocnici (95 % vs. 91,8 %). Podskupinová analýza podle věku sice neprokázala statisticky významnou interakci, ale zdá se, že nepřerušená léčba je u starších nemocných výhodnější, podobně jako u nemocných s těžším klinickým průběhem a pacientů s více komorbiditami.

Zdroj: MT