Ve Spojených státech amerických trpí více než 65 milionů lidí v dospělém věku hypertenzí, a z nich okolo 40 milionů nemá tlak dobře kontrolovaný.1 To ještě nebytně neznamená, že všichni tito pacienti mají obtížně kontrolovanou hypertenzi, ale ukazuje to, že dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku je u mnoha pacientů obtížné. I když pacientské faktory (například dodržování režimu farmakoterapie) jsou pro dosažení kontroly klíčové, faktory na straně lékaře jsou rovněž důležité (např. akceptace vyššího než cílového krevního tlaku, nejistota v tom, jaký je vlastně pacientův skutečný krevní tlak, a setrvačnost v preskripci).2,3

Rezistentní hypertenze je definována jako krevní tlak vyšší než cílové hodnoty navzdory dodržování kombinace alespoň tří farmak různých skupin, které jsou optimálně dávkovány. 4 Ideálně by jednou z použitých látek mělo být diuretikum. Ostatní léčiva obvykle zahrnují ta, která působí na systém renin‑angiotensin‑aldosteron, jako inhibitory angiotensin‑konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátory receptoru AT1 pro angiotensin II (sartany), a blokátory kalciových kanálů nebo beta‑blokátory.

Prevalence rezistentní hypertenze není jasná, i když studie o léčbě antihypertenzivy, kde je léčba intenzivně titrována k dosažení cílové hodnoty krevního tlaku, naznačují, že se může jednat o 20–30 % pacientů s hypertenzí.4

Někdy může být obtížné poznat, zda pacient opravdu dodržuje optimálně dávkovanou trojkombinaci léčiv, proto jsou pacienti s hypertenzí rezistentní na léčbu považováni za podskupinu pacientů s obtížně kontrolovatelnou hypertenzí. Protože z lékových studií jsou k dispozici jen omezená data o léčbě pacientů s rezistentní hypertenzí, jsou doporučení v tomto článku založena převážně na observačních studiích a názoru expertů. Zhruba řečeno, zabýváme se dvěma skupinami pacientů: se zdánlivě obtížně kontrolovatelnou hypertenzí a pacienty s hypertenzí skutečně rezistentní na léčbu.

Zdánlivě obtížně kontrolovatelná hypertenze

Problémy s měřením

Při použití příliš malé manžety můžeme naměřit vyšší hodnotu krevního tlaku, než je skutečná, takže pozornost věnovaná technice měření je velmi důležitá. U starších pacientů může těžká arterioskleróza interferovat s přesností měření; tomuto jevu říkámepseudohypertenze.

Podezření na pseudohypertenzi vzniká, je-li na radiální arterii hmatný puls i přesto, že je nafouknutá manžeta nad brachiální arterií. Dalším příznakem upozorňujícím na pseudohypertenzi je vznik závratí nebo slabosti spojené s použitím antihypertenziv u staršího pacienta.

Nedodržování léčby

Vyšetření pacienta s obtížně kontrolovatelnou hypertenzí by mělo začít zhodnocením, jak je dodržován současný léčebný plán; to se týká i modifikací životního stylu (tab. 1). Pacienti často nedoceňují význam změn životního stylu, například Dietního plánu DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) v léčbě hypertenze. Vysvětlení, že kombinace plánování jídel podle DASH a nízkého příjmu sodíku může být stejně účinná jako monoterapie antihypertenzivem, může pomoci v motivaci pacientů.

Navíc bylo o dietě se sníženým obsahem sodíku prokázáno, že snižuje výskyt kardiovaskulárních onemocnění.9 U pacientů s nadváhou by měla být také zdůrazněna důležitost snížení hmotnosti. Další doporučení pro změnu životního stylu zahrnují denní aerobní cvičení (které má další pozitivní účinek pro snížení hmotnosti) a umírněný příjem alkoholických nápojů.5

Jestliže pacienti přestanou užívat antihypertenziva,10 pak nejpřesnější odpovědi na otázky o tom, jak pacienti dodržují léčbu, přináší neutrální, nikoli odsuzující přístup.11 Lékař se může například zeptat „Mnoho pacientů občas vynechá dávku – nebo více dávek svých léků. Jak často se to stane vám?“ Pacienti mohou mít potíže dodržovat lékový režim z ekonomických důvodů nebo mu nerozumějí z důvodu malé zdravotní gramotnosti, kulturních nebo jazykových bariér. Lékový režim v jedné denní dávce může zlepšit dodržování antihypertenzní léčby.12 Protože většina pacientů potřebuje více než jednu třídu antihypertenziv, fixní kombinace léčiv mohou zlepšit dodržování léčby, i když někdy s nevýhodou vyšší ceny, což představuje samo o sobě další bariéru v dodržování léčby. Nejjednodušší režim pro pacienta s obtížně kontrolovatelnou hypertenzí může být kombinace dvou léků (například diuretika a inhibitoru ACE) v jediné denní dávce a další léčivo dávkované jednou denně (například dlouhodobě působící blokátor kalciového kanálu). Otázky zaměřené na nežádoucí účinky a jejich zlepšení mohou posílit pacientovo porozumění léčbě a také její dodržování.

Suboptimální léčba

Nejběžnějším důvodem pro to, že nejsou dosaženy cílové hodnoty krevního tlaku, je nedostatečná léčba.13 Lékařova setrvačnost v preskripci může vést k poddávkování antihypertenziv nebo k tomu, že nejsou přidány další látky.14 Jak bylo zmíněno výše, výraznějšího snížení krevního tlaku lze dosáhnout kombinací nižších dávek léků z různých skupin antihypertenziv, spíše než zvyšováním dávky jednoho léku.15 Je na místě zdůraznit, že jedním z léků by mělo být diuretikum. Strategie nižších dávek je také důležitá ve snížení výskytu nežádoucích účinků. Ačkoli jsou kombinované preparáty často dražší, v některých případech mohou být levnější než tytéž léky předepsané zvlášť. Nedávno publikovaný přehledový článek pojednává o kombinační léčbě a přináší seznam dostupných kombinovaných preparátů.18

Hypertenze bílého pláště

Někteří pacienti mají zdánlivě obtížně kontrolovatelnou hypertenzi na základě měření krevního tlaku v ordinaci, ale ve skutečnosti je jejich průměrný tlak dobře kontrolován, což dokumentují měření v domácím prostředí. Ve studii 611 pacientů s hodnotami krevního tlaku v ordinaci > 140/90 mm Hg mělo nejméně 40 % pacientů léčených dvojkombinací a 30 % pacientů užívajících trojkombinaci krevní tlak kontrolovaný při použití domácího monitorování. 17

Je‑li podezření na hypertenzi bílého pláště, měly by být hodnoty krevního tlaku měřeny mimo ordinaci pomocí validovaného domácího sfygmomanometru, můžeme uvažovat také o použití 24hodinového monitorování krevního tlaku.5 Tabulka 2 předkládá protokol pro použití domácího monitoru krevního tlaku pro dosažení spolehlivého měření.18 Pokud použijeme domácí monitoring krevního tlaku a hodnoty naznačují, že se může jednat o hypertenzi bílého pláště, je vhodné uvážit použití 24hodinového monitorování krevního tlaku.

S aktuální léčbou můžeme pokračovat u pacientů s nekomplikovanou hypertenzí, pokud je průměrná hodnota krevního tlaku při 24hodinovém monitorování < 130/80 mm Hg (popř. denní průměr < 135/85 mm Hg). Pokud jsou ale průměrné 24hodinové hodnoty TK ≥ 130/80 mm Hg (nebo denní průměr ≥ 135/85 mm Hg), je potřeba léčbu posílit (obr. 1).19

Hypertenze skutečně rezistentní na léčbu

Objemové přetížení

Zvýšení objemu extracelulární tekutiny – ať už absolutní či relativní – je častým faktorem, který se podílí na obtížně kontrolovatelné hypertenzi. 20,21 Nadbytek extracelulární tekutiny může být způsoben dietou s vysokým příjmem sodíku, chronickou renální insuficiencí (vedoucí k retenci sodíku) nebo obojím. Klinicky se tento nadbytečný objem nemusí projevit jako periferní edém, a jediným náznakem může být trvale zvýšený krevní tlak i při použití několika antihypertenziv, i když jedním z nich je nízká dávka diuretika.

Úvodní krok v léčbě pacientů s obtížně kontrolovanou hypertenzí je zajistit dostatečnou diuretickou léčbu zvýšením dávky (např. zvýšit dávku hydrochlorothiazidu z 12,5 na 25 mg) anebo záměnou za účinnější diuretikum (například použití chlorthalidonu).

Pokud je to možné, dává se přednost chlorthalidonu před hydrochlorothiazidem, protože byl použit ve studiích s největším počtem pacientů zaměřených na výsledky léčby a protože snižuje tlak účinněji než hydrochlorothiazid.22–24

Aby byly nižší dávky thiazidů účinné, musí mít pacient normální funkci ledvin. U pacientů s hodnotou kreatininu >130–160 μmol/l anebo glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu může být nutné přejít na kličkové diuretikum, například furosemid.25 Lékaři by si měli být vědomi toho, že krátkodobě působící kličková diuretika (furosemid a bumetanid) je často potřeba podávat ve dvou denních dávkách. Torsemid je alternativou s dlouhodobějším účinkem.

Látky interferující s léčbou

Léčbu hypertenze může kromě sodíku z potravy a alkoholických nápojů narušovat řada cizorodých látek, které navozují zvýšení krevního tlaku, nebo narušují mechanismus působení antihypertenziv, nebo ovlivňují obojí.21

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSA), včetně inhibitorů COX‑2, nejenže zvyšují krevní tlak, ale mohou interferovat s mechanismem účinku téměř všech skupin antihypertenziv.21 Protože nesteroidní antirevmatika jsou volně prodejná, je hodnocení role, kterou mohou hrát u pacienta s obtížně korigovatelnou hypertenzí, složité. Lékař by měl zabránit jejich nadměrnému užívání, anebo jejich užívání co nejvíce omezit.

Dalšími potenciálně interferujícími látkami, které je potřeba vzít v úvahu, jsou některá antidepresiva (např. bupropion), perorální kontraceptiva, sympatomimetika (např. amfetaminy, kokain, pseudoefedrin), anorektika a přípravky z léčivých rostlin, např. žen‑šen (viz tab. 3).

Další faktory

U starších pacientů se obtížně kontrolovatelná hypertenze vyskytuje častěji. 2 Mnoho seniorů má izolovanou systolickou hypertenzi. U starších pacientů s ischemickou chorobou srdeční může teoretické riziko přílišného poklesu diastolického tlaku omezovat snížení systolického tlaku, kterého bychom jinak dosáhli bez problémů. Ale i v této populaci se zdá snížení diastolického krevního tlaku na hodnoty 70 mm Hg bezpečné.26 Navíc současné důkazy ukazují, že pacienti starší než 80 let léčení antihypertenzivy mají nižší morbiditu a mortalitu. Proto by nemělo dojít k odepření léčby jen na základě věku.

Obezita je u pacientů s hypertenzí běžná a může způsobit, že hypertenze bude hůře kontrolovatelná vzhledem k retenci sodíku a tekutin, aktivaci sympatiku a stimulaci systému renin‑angiotensin‑aldosteron.21 Proto je často zapotřebí vyšších dávek antihypertenziv. Je třeba zdůraznit, že snížení hmotnosti je důležitou součástí léčby. S každým úbytkem hmotnosti o 1 kg klesne systolický krevní tlak přibližně o 1,0–2,4 mm Hg. Strategie snížení hmotnosti by měly vždy začít omezením kalorického příjmu, ale důkazy je rovněž podloženo použití orlistatu u některých pacientů29 nebo bariatrických chirurgických výkonů u morbidně obézních. 30,31 Vysoká spotřeba alkoholu výrazně zhorší kontrolu krevního tlaku; doporučení snížit příjem alkoholu dodržovalo jen 30 % pacientů s hypertenzí po třech letech sledování.32

Mnoho pacientů s hypertenzí si dokonce nevzpomínalo, že jim bylo doporučeno omezit příjem alkoholu.33 Proto by mělo být pacientům, kteří konzumují větší množství alkoholu, než je pro ně vhodné, doporučeno snížit jeho příjem.

Sekundární hypertenze

Nerozpoznaná sekundární hypertenze je častější u pacientů, kteří jsou odesláni k vyšetření na specializované kliniky zabývající se hypertenzí, ale měli bychom o ní uvažovat i u pacientů se zvlášť těžko korigovatelnou hypertenzí v podmínkách primární péče.34 K dispozici jsou kompletní přehledy sekundární hypertenze.35 I když je potřeba diferenciálně diagnosticky uvažovat o vzácných příčinách, například feochromocytomu, nejčastějšími problémy jsou chronické onemocnění ledvin, primární aldosteronismus a obstrukční spánková apnoe.

Chronické onemocnění ledvin

Chronické onemocnění ledvin je běžné u pacientů s obtížně kontrolovatelnou hypertenzí. Chronické onemocnění ledvin může být následkem hypertenze, a zároveň způsobuje, že hypertenze hůře reaguje na léčbu v důsledku retence sodíku a vody.21 Zdůraznění omezení sodíku v dietě je velmi důležité, a k dosažení optimální kontroly krevního tlaku je téměř vždy zapotřebí podat diuretikum.

Blokáda systému renin‑angiotensin‑aldosteron inhibitorem ACE nebo sartanem by měla být součástí léčby hypertenze u pacienta s chronickým onemocněním ledvin.5 Pacienti, u nichž byla započata léčba inhibitorem ACE nebo sartanem, by měli mít vyšetřenou kreatininémii a kalémii do dvou týdnů po začátku léčby a dále by měli být periodicky sledováni (např. každých šest měsíců)s ohledem na možný vznik hyperkalémie a azotémie. Obvykle se za akceptovatelné hodnoty považuje zvýšení kreatininémie nad 30 % referenčních hodnot a kalémie ≤ 5,5 mmol/l.36

Primární aldosteronismus

Primární aldosteronismus je pravděpodobně jedním z nejčastějších faktorů podílejících se na rezistentní hypertenzi. Přibližně 20 % pacientů odeslaných k vyšetření na specializované ambulance hypertenze má hyperaldosteronismus. 37–39 Mnozí z těchto pacientů mají normální hodnoty draslíku v séru, a o diagnóze se předtím neuvažovalo. U pacientů s rezistentní hypertenzí je rozumné provést screeningové vyšetření na primární hyperaldosteronismus pomocí poměru aldosteron/renin v ranním vzorku krve. Poměr < 20 (aldosteron v plazmě je vyjádřen v ng/dl a plazmatická reninová aktivita v ng/ml/h) v podstatě vylučuje primární aldosteronismus. Poměr > 20 při koncentraci aldosteronu > 15 ng/dl (420 pmol/l) je suspektní pro primární hyperaldosteronismus, ale diagnóza musí být potvrzena dalšími vyšetřeními.21,40 Optimální diagnostická strategie k odlišení adenomu nadledviny od oboustranné hypertrofie nadledvin je sporná. Proto doporučujeme v případě, že je screeningové vyšetření na primární hyperaldosteronismus pozitivní, odeslat nemocného ke specialistovi na léčbu hypertenze nebo k endokrinologovi k provedení konfirmačních testů.

Antagonista aldosteronu, například spironolacton, je lékem volby u primárního hyperaldostronismu způsobeného oboustrannou hyperplazií nadledvin. Spironolacton snížil krevní tlak přibližně o 20/10 mm Hg u skupin pacientů s hypertenzí, která byla rezistentní na tři nebo více léků.21,41 Pro pacienty, kteří netolerují spironolacton pro riziko gynekomastie, je možné použít eplerenon, což je další antagonista aldosteronu, u kterého se tento nežádoucí účinek nevyskytuje.

Amilorid je další látka, která působí jako nepřímý antagonista aldosteronu. 4 Při použití kteréhokoli z těchto léčiv musí být věnována zvláštní pozornost sérovým koncentracím kreatininu a draslíku.

Syndrom obstrukční spánkové apnoe

U pacientů s těžko kontrolovatelnou hypertenzí se často vyskytuje obstrukční spánková apnoe. Na obstrukční spánkovou apnoi by mělo být podezření u obézních pacientů, nemocných s anamnézou chrápání a v případech pozorované apnoe ve spánku. Diagnózu lze snadno potvrdit vyšetřením ve spánkové laboratoři. U některých pacientů může být hypertenze jediným projevem. V jedné studii týkající se pacientů s rezistentní hypertenzí byla u 83 % z nich diagnostikována spánková apnoe polysomnografií, a to v nepřítomnosti klinického podezření.42

Polysomnografie může být vhodným testem u všech pacientů s obtížně kontrolovatelnou hypertenzí. U pacientů, u nichž je obstrukční spánková apnoe prokázána, může k lepší kontrole krevního tlaku přispět použití CPAP (kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách).43

Další možnosti farmakoterapie

Kromě optimalizace diuretické léčby a přidání spironolactonu zahrnují další farmakologické možnosti u rezistentní hypertenze (tab. 4) přidání jedné z následujících látek: alfa‑blokátor, kombinovaný alfa‑ a beta‑blokátor (např. labetalol, carvedilol) nebo clonidin (transdermálně nebo perorálně), guanfacin nebo hydralazin. 4,44–46 Výběr léku může být ovlivněn komorbiditami.5 U některých pacientů, zejména s diabetem nebo chronickým onemocněním ledvin, může být účinnou strategií kombinace non-dihydropyridinového blokátoru kalciových kanálů (např. diltiazemu, verapamilu) s dihydropyridinovým blokátorem kalciových kanálů (např. amlodipinem nebo nifedipinem). 25,44

Reserpin je starší preparát, který může být užitečným doplňkem antihypertenzní léčby, ale může způsobit depresi. Je žádoucí se vyhnout kombinaci inhibitoru ACE a sartanu, protože je spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků, a také se zdá, že zhoršuje renální insuficienci.45 Někdy je zapotřebí použít minoxidil, ale jeho použití by pravděpodobně mělo být zvažováno po dohodě se specialistou na léčbu hypertenze.

Evaluation and management of the patient with difficult‑to‑control or resistant hypertension ■ Am Fam Physician – May 15, 2009

LITERATURA

1. Ong kL, Cheung Bm, Man YB, Lau CP, Lam KS. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension among United states adults 1999-2004. Hypertension. 2007; 49(1): 69-75.

2. Hyman dJ, Pavlik VN. Characteristics of patients with uncontrolled hypertension in the United states [published correction appears in N engl J med. 2002; 346(7): 544]. N engl J med. 2001; 345(7): 479-486.

3. Okonofua eC, simpson kN, Jesri a, rehman sU, durkalski VL, egan Bm. Therapeutic inertia is an impediment to achieving the Healthy People 2010 blood pressure control goals. Hypertension. 2006; 47(3): 345-351.

4. Calhoun da, Jones d, Textor s, et al. resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the american Heart association Professional education Committee of the Council for High Blood Pressure research. Circulation. 2008; 117(25): e510-526.

5. U. S. department of Health and Human services; National institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood institute; National High Blood Pressure education Program. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, detection, evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Bethesda, md. NiH Publication No. 04-5230. august 2004.

6. Lochner J, rugge B, Judkins d, saseen J. Clinical inquiries. How effective are lifestyle changes for controlling hypertension? J Fam Pract. 2006; 55(1): 73-74.

7. U. S. department of Health and Human services. National Heart Lung and Blood institute. your guide to lowering your blood pressure with dasH. http://www. nhlbi. nih. gov/health/public/heart/hbp/dash/. accessed may 15, 2008.

8. Sacks Fm, svetkey LP, Vollmer Wm, et al. effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the dietary approaches to stop Hypertension (dasH) diet. dasH-sodium Collabo rative research Group. N engl J med. 2001; 344(1): 3-10.

9. Cook Nr, Cutler Ja, Obarzanek e, et al. Long term effects of dietary sodium restriction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BmJ. 2007; 334(7599): 885.

10. Caro JJ, salas m, speckman JL, raggio G, Jackson Jd. Persistence with treatment for hypertension in actual practice. CmaJ. 1999; 160(1): 31-37. 11. stephenson BJ, rowe BH, Haynes rB, macharia Wm, Leon G. The rational clinical examination. is this patient taking the treatment as prescribed? Jama. 1993; 269(21): 2779-2781.

12. Viera aJ, Jamieson B, dealleaume L. Clinical inquiries. How effective are hypertension self-care interventions? J Fam Pract. 2007; 56(3): 229-231. 13. yakovlevitch m, Black Hr. resistant hypertension in a tertiary care clinic. arch intern med. 1991; 151(9): 1786-1792.

14. Berlowitz dr, ash as, Hickey eC, et al. inadequate management of blood pressure in a hypertensive population. N engl J med. 1998; 339(27): 1957-1963.

15. Law mr, Wald NJ, morris Jk, Jordan re. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BmJ. 2003; 326(7404): 1427-1481.

16. Frank J. managing hypertension using combination therapy. am Fam Physician. 2008; 77(9): 1279-1286.

17. Brown ma, Buddle mL, martin a. is resistant hyper tension really resistant? am J Hypertens. 2001; 14(12): 1263-1269.

18. Verberk WJ, kroon aa, kessels aG, et al. The optimal scheme of self blood pressure measurement as determined from ambulatory blood pressure recordings. J Hypertens. 2006; 24(8): 1541-1548.

19. Pickering TG, White WB, for the american society of Hypertension Writing Group. asH Position Paper: Home and ambulatory blood pressuremonitoring. When and how to use self (home) and ambulatory blood pressure monitoring. J am soc Hypertens. 2008; 2(3): 122.

20. Taler sJ, Textor sC, augustine Je. resistant hypertension: comparing hemodynamic management to specialist care. Hypertension. 2002; 39(5): 982-988.

21. Pimenta e, Gaddam kk, Oparil s. mechanisms and treatment of resistant hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008; 10(3): 239-244.

22. The aLLHaT Offic ers and Coordinators for the aLLHaT Collaborative research Group. major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart attack Trial (aLLHaT) [published corrections appear in Jama. 2003; 289(2): 178, and Jama. 2004; 291(18): 2196]. Jama. 2002; 288(23): 2981-2997.

23. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the systolic Hypertension in the elderly Program (sHeP). sHeP Cooperative research Group. Jama. 1991; 265(24): 3255-3264.

24. ernst me, Carter BL, Goerdt CJ, et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension. 2006; 47(3): 352-358.

25. Bakris GL. a practical approach to achieving recommended blood pressure goals in diabetic patients. arch intern med. 2001; 161(22): 2661-2667.

26. Fagard rH, staessen Ja, Thijs L, et al. On-treatment diastolic blood pressure and prognosis in systolic hypertension. arch intern med. 2007; 167(17): 1884-1891.

27. Beckett Ns, Peters r, Fletcher ae, et al., for the HyVeT study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N engl J med. 2008; 358(18): 1887-1898.

28. Neter Je, stam Be, kok FJ, Grobbee de, Geleijnse Jm. influence of weight reduction on blood pressure: a meta-ana ly sis of randomized controlled trials. Hypertension. 2003; 42(5): 878-884.

29. Bakris G, Calhoun d, egan B, Hellmann C, dolker m, kingma i, for the Orlistat and resistant Hypertension investigators. Orlistat improves blood pressure control in obese subjects with treated but inadequately controlled hypertension. J Hypertens. 2002; 20(11): 2257-2267.

30. sjöström L, Lindroos ak, Peltonen m, et al., for the swedish Obese subjects study scientific Group. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N engl J med. 2004; 351(26): 2683-2693.

31. sjöström L, Narbro k, sjöström Cd, et al., for the swedish Obese subjects study. effects of bariatric surgery on mortality in swedish obese subjects. N engl J med. 2007; 357(8): 741-752.

32. Grogan Jr, kochar ms. alcohol and hypertension. arch Fam med. 1994; 3(2): 150-154.

33. Viera aJ, kshirsagar aV, Hinderliter aL. Lifestyle modification advice for lowering or controlling high blood pressure: who´s getting it? J Clin Hypertens (Greenwich). 2007; 9(11): 850-858.

34. anderson GH Jr, Blakeman N, streeten dH. The effect of age on prevalence of secondary forms of hypertension in 4429 consecutively referred patients. J Hypertens. 1994; 12(5): 609-615.

35. Onusko e. diagnosing secondary hypertension. am Fam Physician. 2003; 67(1): 67-74.

36. Bakris GL, Weir mr. angiotensin-converting enzyme inhibitorassociated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? arch intern med. 2000; 160(5): 685-693.

37. Calhoun da, Nishizaka mk, Zaman ma, Thakkar rB, Weissmann P. Hyperaldosteronism among black and white subjects with resistant hypertension. Hypertension. 2002; 40(6): 892-896.

38. mosso L, Carvajal C, González a, et al. Primary aldoste ronism and hypertensive disease. Hypertension. 2003; 42(2): 161-165.

39. Gallay BJ, ahmad s, xu L, Toivola B, davidson rC. screening for primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications: plasma aldosterone-renin ratio. am J kidney dis. 2001; 37(4): 699-705.

40. Calhoun da. management of hyperaldosteronism and hypercortisolism. in: izzo JL Jr, sica da, Black Hr, eds. Hypertension Primer: The essentials of High Blood Pressure: Basic science, Population science, and Clinical management. 4th ed. Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams & Wilkins; 2008: 564-567.

41. Chapman N, dobson J, Wilson s, et al., for the anglo-scandinavian Cardiac Outcomes Trial investigators. effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Hypertension. 2007; 49(4): 839-845.

42. Logan aG, Perlikowski sm, mente a, et al. High prevalence of unrecognized sleep apnoea in drug-resistant hypertension. J Hypertens. 2001; 19(12): 2271-2277.

43. Becker HF, Jerrentrup a, Ploch T, et al. effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation. 2003; 107(1): 68-73.

44. saseen JJ, Carter BL, Brown Te, elliott WJ, Black Hr. Comparison of nifedipine alone and with diltiazem or verapamil in hypertension. Hypertension. 1996; 28(1): 109-114.

45. Townsend rr, diPette dJ, Goodman r, et al. Combined alpha/betablockade versus beta 1-selective blockade in essential hypertension in black and white patients. Clin Pharmacol Ther. 1990; 48(6): 665-675.

46. Moser m, setaro JF. Clinical practice. resistant or diffi-cult-to-control hypertension. N engl J med. 2006; 355(4): 385-392.

47. Mann JF, schmieder re, mcQueen m, et al., for the ONTarGeT investigators. renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2008; 372(9638): 547-553.

Anthony J. Viera is an assistant professor in the department of Family medicine at the University of North Carolina at Chapel Hill school of medicine. alan L. Hinderliter is an associate professor in the department of medicine, division of Cardiology at the University of North Carolina at Chapel Hill school of medicine. adresa pro korespondenci: anthony J. Viera, md, mPH, dept. of Family medicine, UNC-Chapel Hill, 590 manning dr., CB 7595, Chapel Hill, NC 27599-7595. e-mail: anthony_viera@med.unc.edu.
Am Fam Physician 2009; 79: 863 -869.
Copyright c 2009 American Academy of Family Physicians.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Komentář

Vyšetření a léčba pacienta s obtížně kontrolovatelnou a rezistentní hypertenzí

Robert Holaj

Článek docenta Anthonyho J. Viery a spol. podává ucelený přehled o problematice rezistentní hypertenze. Vyjmenovává její nejčastější příčiny, poukazuje na režimová a terapeutická opatření, která mohou vést k jejímu zmírnění. Článek amerických autorů působí jako celek velmi kompaktním dojmem. Považuji však za vhodné doplnit ho o několik poznámek týkajících se některých odlišných diagnostických a terapeutických postupů používaných v České republice.

Kombinační léčba rezistentní hypertenze

Při vedení vhodné antihypertenzní léčby bychom u nás měli vycházet z Doporučení diagnostických a terapeutických postupů u arteriální hypertenze publikovaných Českou společností pro hypertenzi. Jejich poslední verze vychází z Guidelines for Management of Arterial Hypertension publikovaných společně European Society of Hypertension a European Socie ty of Cardiology v roce 2007.1 Rezistentní hypertenze je zde definována jako pře trvávající krevní tlak . 140/90 mm Hg, navzdory podávání nejméně trojkombinace antihypertenziv včetně diuretik v adekvátních dávkách. Často právě neadekvátně nižší dávky antihypertenziv mohou být příčinou "rezistence na léčbu". Dávky podávaných léků by se kromě jiného měly řídit především hmotností nemocného.

V doporučeních není specifikováno, které další látky kromě zmíněného diuretika by měly tvořit onu základní trojkombinaci. Nejsou-li proti tomu jiné důvody, potom by mělo být zastoupeno léčivo blokující systém reninangiotensinaldosteron (RAAS), tedy nejčastěji inhibitor angiotensinkonvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátor receptorů AT 1 pro angiotensin II (sartan) a blokátor kalciových kanálů dihydropyridinového typu. Pro všechny tyto tři třídy antihypertenziv existuje dostatečné množství dat z velkých klinických studií, které prokazují účinnost těchto léčiv na snížení krevního tlaku následované nižším výskytem orgánových komplikací a poklesem kardiovaskulární mortality.

U většiny nemocných s rezistentní hypertenzí však zpravidla nevystačíme s trojkombinací léčiv a musíme hledat další látky do kombinační léčby. Jako čtvrtý preparát by kombinační léčba měla zahrnovat některý lék ze skupiny beta blokátorů. Přestože se stále častěji ob jevu jí názory na nepřesvědčivý účinek beta blokátorů jako léků první volby na snížení orgánových postižení u nekomplikované arteriální hypertenze, jejich příznivý efekt i na kardiovaskulární mortalitu u nemocných s arteriální hypertenzí a dalšími kardiovaskulárními chorobami byl v řadě studií dostatečně prokázán. Nevede-li ani tato čtyřkombinace antihypertenziv k požadovanému snížení krevního tlaku, potom můžeme přidat některý preparát ze třídy alfablokátorů nebo centrálně působící antihypertenzivum, event. kombinace preparátů obou tříd.

Vhodnou indikaci podávání alfablokátorů kromě vzácné diagnózy feochromocytomu představuje rezistentní hypertenze + hypertrofie prostaty. Navzdory nezastupitelnému postavení alfablokátorů při léčbě těchto forem arteriální hypertenze ponechával Státní úřad pro kontrolu léčiv do konce minulého roku u všech léčiv této lékové třídy preskripční omezení P, specifikované pouze na urologa (nebo jím pověřeného praktického lékaře, který tuto léčbu může provádět šest měsíců) pouze v indikaci benigní hyperplazie prostaty. Na základě jednání členů výboru České společnosti pro hypertenzi s představiteli Státního úřadu pro kontrolu léčiv byl od 1. ledna 2009 uvolněn doxazosin 4 mg u výše zmíněných diagnóz také pro internisty a kardiology bez obav z penalizace. Na druhou stranu na základě výsledků studie ALLHAT, kde ve větvi léčené doxazosinem v monoterapii bylo registrováno více epizod srdečního selhání, není doxazosin nadále doporučován jako antihypertenzivum první volby. 2 Pravděpodobně to bude platit i pro ostatní léky této skupiny (terazosin). Rozhodně by se alfablokátory neměly podávat nemocným s manifestním srdečním selháním.

Centrálně působící antihypertenziva jsou pro svůj sedativní účinek vhodná do kombinace antihypertenziv k léčbě rezistentní hypertenze spojené s psychickou tenzí, dále pro léčbu renální hypertenze a hypertenze s metabolickými odchylkami. Zatímco .methyldopa stále zůstává hlavním lékem pro perorální léčbu hypertenze v těhotenství, další centrální . 2adrenergní agonisté, clonidin a guanfacin, nejsou v současné době v ČR na trhu. Novější typ centrálně působících antihypertenziv představují agonisté imidazolových receptorů I1 v centrální nervové soustavě (moxonidin, rilmetidin), způsobující méně nežádoucích účinků (nižší výskyt sedace, sucha v ústech) a při náhlém vysazení nenavozující tzv. rebound fenomén.

Pro léčbu rezistentní hypertenze je možné využít také preparáty s kombinovaným působením. Jedním z nich je urapidil. Jedná se o jediný přípravek s kombinovaným centrálním i periferním účinkem na .receptory, dostupný také na českém trhu. Vykazuje jak žádoucí, tak i nežádoucí vlastnosti obou těchto tříd antihypertenziv, a proto některými nemocnými není dobře tolerován. Jiné preparáty vykazují kombinovaný účinek na receptory . a ß. Na českém trhu je dostupný carvedilol indikovaný spíše v léčbě chronického srdečního selhání.

Starší kombinovaný preparát labetalol, využívaný dříve v léčbě rezistentní hypertenze především pro svůj mohutnější účinek na .receptory, již v České republice dostupný není. Ani dříve používaná přímá vazodilatancia (např. dihydralazin a minoxidil) nejsou u nás v současné době dostupná.

Důležité je zmínit se aspoň krátce na závěr o kombinační terapii léků ovlivňujících RAAS. Dosud největší sekundárně preventivní studie ONTARGET definitivně prokázala, že kombinační léčba inhibitory ACE a blokátory receptorů AT 1 pro angiotensin II nevedla k dalšímu významnému poklesu krevního tlaku, ani ke snížení orgánových komplikací a kardiovaskulární mortality, naopak vedla k vyššímu výskytu nežádoucích účinků. 3 Tato kombinační léčba tak zůstává nadále vyhrazena pouze pro nemocné s renální insuficiencí a současnou výraznou proteinurií. Naopak účinná je kombinační léčba jak inhibitory ACE, tak blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II s antagonisty aldosteronových receptorů (spironolactonem a eplerenonem), a nadějná se zdá být také kombinace s přímým blokátorem reninu (aliskirenem).

Rozdělení rezistentní hypertenze z patofyziologického hlediska

Na základě plazmatické reninové aktivity může být arteriální hypertenze rozdělena na nízkoreninovou, normo reninovou a vysokoreninovou hypertenzi. Tato klasifikace zavedená začátkem sedmdesátých let 20. stol. Laraghem vede k rozlišení patofyziologických mechanismů, které udržují vysoký krevní tlak (zvýšení cévní rezistence vs. zvýšený objem cirkulující tekutiny), a dokonce může předpovědět citlivost na rozdílnou antihypertenzní léčbu. 4 Předpokládá se, že nemocní s nízkoreninovou hypertenzí lépe odpovídají na látky, které mají natriuretický účinek. 5 Tato léčiva snižují obsah sodíku a vody v těle omezením zpětného vstřebávání soli a vody z ledvinného tubulu.

Mezi tyto látky kromě thiazidů, kličkových diuretik a antagonistů aldosteronových receptorů (spironolactonu a eplerenonu) by mohly být také zahrnuty blokátory kalciových kanálů (a to jak dihydropyridinového typu, tak verapamil i diltiazem) a nebo alfablo kátory, protože také navozují renální vazodilataci a inhibici zpětného vstřebávání sodíku, třebaže prvotně ovlivňují hodnotu krevního tlaku prostřednictvím jiných mechanismů než samotným ovlivněním natriurézy. 6

Primární hyperaldosteronismus - nejčastější forma sekundární hypertenze

Nejčastější formou sekundární hypertenze podle našich pozorování je primární hyperaldosteronismus. 7 Jeho diagnóza je založena na zvýšeném poměru aldosteronu k plazmatické reninové aktivitě. Za suspektní však na rozdíl od komentovaného článku považujeme hodnotu vyšší než američtí autoři, konkrétně 30 - 40 : 1. Toto onemocnění je nesmírně důležité potvrdit nebo vyloučit u nemocných s arteriální hypertenzí, protože nemocní s primárním hyper aldo stero nismem by měli být léčeni příslušnou léčbou antagonisty mineralokortikoidních receptorů (spironolactonem, event. eplerenonem), nebo v případě adenomu produkujícího aldo steron či unilaterální hyperplazie podstoupit adrenalektomii. Bylo totiž prokázáno, že nemocní s primárním hy per aldosteronismem podléhají častěji cév ním mozkovým příhodám a akutním koronárním syndromům a jsou více náchylní ke vzniku fibrilace síní než ne mocní se stejně závažnou esenciální hy pertenzí. 8 Toto riziko kardiovaskulárních příhod je pravděpodobně způsobeno prozánětlivým a fibroproliferativním účinkem aldosteronu na cílové orgány. 9 Podle výsledků našich studií dovede unilaterální adrenalektomie navodit regresi patologických orgánových změn spolehlivěji než terapie spironolactonem. 10

Závěr

Přes adekvátní léčbu arteriální hypertenze včetně uplatnění správných režimových opatření a vyloučení její sekundární příčiny se hodnoty krevního tlaku nepodaří snížit pod 140/90 mm Hg asi u 20 - 30 % nemocných. Je proto logickým požadavkem naší doby odesílat nemocné s rezistentní hypertenzí do specializovaných center, která jsou schopna zajistit komplexní diagnostiku směřující k vyloučení sekundární etiologie a na základě specializovaných vyšetření zvolit optimální léčbu vedoucí nejen k poklesu krevního tlaku, ale i ke snížení výskytu orgánových komplikací a oddálení hrozby kardiovaskulární příhody.

LITERATURA

1. Mancia G, de Backer G, Dominiczak a, Cifkova r, Fagard r, Germano G, et al. 2007 Guidelines for the management of arterial Hypertension: The Task Force for the management of arterial Hypertension of the european society of Hypertension (esH) and of the european society of Cardiology (esC). J Hypertens 2007; 25: 1105 - 1187.

2. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart attack Trial (aLLHaT). Jama 2002; 288: 2981 - 2997.

3. Yusuf s, Teo kk, Pogue J, Dyal L, Copland i, Schumacher H, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N engl J med 2008; 358: 1547 - 1559.

4. Laragh JH. Vasoconstriction-volume analysis for understanding and treating hypertension: the use of renin and aldosterone profiles. am J med 1973; 55: 261 - 274.

5. Laragh JH. abstract, closing summary, and table of contents for Laragh´s 25 lessons in pathophysiology and 12 clinical pearls for treating hypertension. am J Hypertens 2001; 14: 1173 - 1177.

6. dibona GF, sawin LL. renal tubular site of action of felodipine. J Pharmacol exp Ther 1984; 228: 420 - 424.

7. Štrauch B, Zelinka T, Hampf m, Bernhardt r, Widimský J, Jr. Prevalence of primary hyperaldosteronism in moderate to severe hypertension in the Central europe region. J Hum Hypertens 2003; 17: 349 - 352.

8. milliez P, Girerd x, Plouin PF, Blacher J, safar me, mourad JJ. evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J am Coll Cardiol 2005; 45: 1243 - 1248.

9. Holaj r, Zelinka T, Wichterle d, Petrák O, Štrauch B, Widimský J, Jr. increased intima-media thickness of the common carotid artery in primary aldosteronism in comparison with essential hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1451 - 1457.

10. Štrauch B, Petrák O, Zelinka T, Wichterle d, Holaj r, kasalický m, et al. adrenalectomy improves arterial stiff-ness in primary aldosteronism. am J Hypertens 2008; 21: 1086 - 1092.

MUDR. ROBERT HOLAJ, CSC.
3. Interní klinika 1. LF Uk a VFN, Praha

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Komentář

Hodnocení a léčba nemocných s obtížně kontrolovanou nebo rezistentní hypertenzí

Bohumil Seifert

Spoluautorství rodinného lékaře a kardiologa na článku o obtížně kontrolovatelné arteriální hypertenzi je příznačné a je dobrým příkladem mezioborové spolupráce na akademické úrovni. První autor, dr. Anthony Viera, je rodinný/praktický lékař, který zároveň působí jako odborný asistent na Katedře rodinného lékařství lékařské fakulty Univerzity v Severní Karolíně. Spoluautor, doc. Hinderliter, je internista, hypertenziolog a kardiolog.

Článek přináší návody k postupům u arteriální hypertenze pro lékaře primární péče. Z našeho pohledu je zajímavé tyto návody srovnat s Doporučenými diagnostickými a terapeutickými postupy u arteriální hypertenze Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP v jejich aktualizované verzi z roku 2008, a se současnou praxí.

S pacienty, u kterých se přes léčbu nedaří dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku, se všeobecní lékaři setkávají často. Definice rezistentní hypertenze vstoupila do povědomí praktických lékařů až aktualizací doporučených postupů v roce 2008. Prevalenci rezistentní hypertenze lze jen obtížně odhadovat, protože zdaleka ne u všech pacientů s nekontrolovanou hypertenzí odpovídá léčba uvedené definici.

Různé příčiny nekontrolované hypertenze jak na straně pacienta, tak na straně lékaře jsou v článku uvedeny. Některé z nich jsou u nás méně v povědomí lékařů, jako např. interference s nesteroidními antirevmatiky. V praxi se lékař u pacientů setkává s dalšími limity optimalizace krevního tlaku; např. v souvislosti s tolerancí farmakoterapie. Za zajímavé považuji praktické poznámky k technice měření krevního tlaku, které u nás nejsou tak často diskutovány. V otázce compliance k předepsané léčbě máme stejné problémy jako kolegové ve Spojených státech amerických, i když s převažujícím předepisováním preparátů podávaných v jedné denní dávce a kombinačních preparátů se situace zlepšuje. Návod ke komunikaci s pacientem o chybách v chronickém užívání léčiv je v českém písemnictví neobnošené téma.

V článku je věnován prostor pro vyloučení "hypertenze bílého pláště". Vzhledem k tomu, že si stále více pacientů pořizuje přístroje pro domácí měření tlaku, oceňuji protokol pro vyhodnocení doma měřeného krevního tlaku, nabídnutý v článku. Četnost pacientů s rozdíly v hodnotách krevního tlaku doma a v ordinaci je vysoká, a to při medikamentózní léčbě i bez ní. Vezmeme-li v úvahu prevalenci rezistentní hypertenze a další indikace 24hodinového monitorování krevního tlaku, uvedené v doporučených postupech pro praktické lékaře, pak uznáme potřebu zvýšení dostupnosti této metody již na úrovni primární péče. Pro české praktické lékaře není ovšem kód 24hodinového monitorování krevního tlaku dostupný.

V doporučených postupech Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP se navrhuje odeslat pacienty, kteří nedosáhnou do šesti měsíců cílových hodnot při farmakoterapii, na pracoviště specialistů. V praxi lze předpokládat variabilitu mezi přístupy všeobecných praktických lékařů z hlediska frekvence a včasnosti odesílání na léčbu rezistentních hypertoniků specialistům. Jen část lékařů vyčerpá všechny možnosti terapie, tak jak je nabízí tabulka 4 v originálním článku. Do budoucna bude třeba posunout kompetence této linie, protože 20 - 30 % nemocných s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí převyšuje kapacitu center, specializovaných na léčbu hypertenze, i když péče o hypertoniky je často místně sdílena mezi všeobecnými praktickými lékaři a ambulantními internisty, resp. kardiology.

Ve svém příspěvku se nevyjadřuji ke konkrétním preparátům, které jsou až na několik výjimek shodné s preparáty, které se užívají u nás a jsou předmětem komentáře specialisty.

Lze konstatovat, že Doporučené diagnostické a terapeutické postupy u arteriální hypertenze Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP z roku 2008, autorů Karena a Widimského jr., obsahují všechny podstatné informace, vybrané z návodu pro americké kolegy, rodinné lékaře, v tomto článku.

V léčbě a kontrole arteriální hypertenze existuje stále veliký prostor ke zlepšení. Cesta k němu vede přes trpělivou edukaci pacientů, vysokou angažovanost a vzdělanost praktických lékařů a funkční specializovanou péči.

MUDR. BOHUMIL SEIFERT, PH. D.
AMBULANCE PRAKTICKÉHO LÉKAŘE, PRAHA

Zdroj: Medicína po promoci