Výskyt nových případů diabetu 2. typu během antihypertenzní léčby

Pacienti s esenciální hypertenzí mají zvýšené riziko onemocnění diabetem.1,2 V prospektivní studii ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) byla zjištěna dvakrát vyšší pravděpodobnost vzniku diabetu u hypertoniků (neléčených i léčených, n = 3 804) než u kontrolních jedinců s normálním krevním tlakem.3 Během šestiletého sledování činila incidence diabetu u normotoniků 12,0, u hypertoniků 29,1 případů na 1 000 osob/let. Rovněž hypertonici bez medikamentózní léčby (n = 1 474) měli více než dvojnásobné riziko diabetu ve srovnání s kontrolním souborem.
Kromě samotné arteriální hypertenze může vznik diabetu ovlivňovat též antihypertenzní farmakoterapie. Zatímco starší antihypertenziva (diuretika, beta-blokátory) incidenci diabetu zvyšují, novější, zejména inhibitory ACE a blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II, glycidový metabolismus příznivě ovlivňují, takže počet nových případů diabetu klesá.4-6 V tomto přehledovém článku budou shrnuty výsledky četných studií, které se zabývají incidencí diabetu během antihypertenzní léčby, se zvláštním zřetelem na potenciální klinický význam těchto nálezů.

Mechanismy zvýšeného rizika diabetu při arteriální hypertenzi

Za zvýšené riziko diabetu u pacientů s arteriální hypertenzí může být alespoň zčásti odpovědný vyšší výskyt nadváhy a obezity, ve srovnání se soubory osob s normálním krevním tlakem.3,7-10 Existují však důkazy, že se inzulinová rezistence vyskytuje též u hypertoniků s normální hmotností.11,12 Kauzální mechanismy, které při arteriální hypertenzi snižují periferní odpověď na inzulin, nejsou dosud dostatečně objasněny. Důležitý význam by mohly mít změny mikrocirkulace, v jejichž důsledku klesá průtok krve příčně pruhovanými svaly.13-15 Několik prací prokázalo u hypertoniků relativní snížení počtu kapilár (rarefikaci kapilár).16,17 Navíc byly v biopsiích ze svalů popsány závažné změny prekapilárních arteriol, zvláště ztluštění cévní stěny a zvýšení poměru stěny k lumen (poměr medie-lumen).18-20 Uvedené změny těsně korelují s minimálním cévním odporem, který se běžně stanovuje plethysmograficky na předloktí (MFVR, minimal forearm vascular resistance), jako schopnost periferních cév zvýšit podle potřeby průtok krve.20,21 Pro tuto funkci pak byla prokázána těsná korelace s inzulinovou senzitivitou.22,23 Kromě vlivu nadváhy nebo obezity na glycidový metabolismus tedy existuje porucha periferní inzulinové senzitivity specifická pro arteriální hypertenzi, vyvolaná alespoň zčásti strukturálními změnami mikrocirkulace, rarefikací kapilár a remodelací arteriol. Další příčinou zvýšeného rizika vzniku diabetu může být aktivace sympatického nervového systému, kterou lze prokázat u četných pacientů s esenciální hypertenzí.24,25 Sympatický nervový systém působí kontrainzulárně, např. stimulací glykogenolýzy, lipolýzy a glukoneogeneze.26,27 Přímo nebo nepřímo ovlivňují glycidový metabolismus též různé tkáňové hormony, jako leptin a adiponektin, glukózové transportéry, receptory aktivované peroxisomovými proliferátory a četné faktory působící na beta-buňky pankreatu.

Stručně shrnuto: U pacientů s arteriální hypertenzí vzniká diabetes mellitus častěji než u jedinců s normálním krevním tlakem. Jako kauzální faktory se mohou uplatňovat nadváha nebo obezita, změny mikrocirkulace, zvýšená aktivita sympatického nervového systému a různé funkční poruchy na buněčné a molekulární úrovni.

Výskyt nových případů diabetu v terapeutických studiích hypertenze

Četná kontrolovaná klinická pozorování dokazují, že se nově diagnostikovaný diabetes mellitus vyskytuje častěji během léčby diuretiky anebo beta-blokátory než při farmakoterapii novějšími antihypertenzivy, jako jsou blokátory kalciových kanálů, inhibitory ACE a blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II.28-41 Zjištěné rozdíly však byly významné pouze v některých studiích (obr. 1). Dvě studie naznačují, že existují rozdíly i mezi novějšími antihypertenzivy. Tak např. ve studii ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) byl nový výskyt diabetu méně častý při léčbě lisinoprilem ve srovnání s amlodipinem (9,4 % versus 10,4 %), rozdíl však nedosahoval statistické významnosti.40 V podskupině pacientů se zvýšenými vstupními hodnotami glykémie nalačno (6,1–6,9 mmol/l) však byl zjištěn zřetelný, statisticky významný rozdíl v četnosti progrese do manifestního diabetu (při léčbě amlodipinem 47 %, při léčbě lisinoprilem 40,8 %, p = 0,03).40 Ve studii VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation) onemocnělo diabetem 13,1 % pacientů léčených valsartanem a 16,4 % nemocných, jimž byl jako základ léčby podáván amlodipin; uvedený rozdíl představuje snížení relativního rizika valsartanem o 23 % (p  0,0001).41 Podrobné analýzy údajů ze studie VALUE potvrdily pokles incidence diabetu při léčbě valsartanem ve srovnání s amplodipinem.42 Navíc byl tento příznivý účinek průkazný při srovnání těch pacientů, kteří byli léčeni pouze valsartanem nebo amlodipinem (n = 7 080).43 Výsledky klinických studií lze tedy uzavřít v tom smyslu, že diabetes vzniká častěji při léčbě diuretiky anebo beta-blokátory, ve srovnání s inhibitory ACE a blokátory angiotensinových receptorů, přičemž blokátory vápníkových kanálů zaujímají intermediární postavení (obr. 2).

Diabetogenní nebo antidiabetogenní účinky různých antihypertenziv

Jak již bylo uvedeno, antihypertenzní terapie diuretiky a beta-blokátory byla v několika studiích asociována se zvýšenou incidencí diabetu, ve srovnání s pacienty na placebu nebo bez medikamentózní léčby.3, 44-46 Studie ARIC prokázala významný vzestup incidence diabetu pouze pro beta-blokátory, kdežto léčba diuretiky, inhibitory ACE ani blokátory vápníkových kanálů nevykazovala rozdíly.3 Tato studie však má omezenou výpovědní sílu vzhledem k malým počtům pacientů v terapeutických skupinách. Z metodického hlediska je třeba kriticky hodnotit skutečnost, že na začátku studie byli probandi dotázáni na druh antihypertenzní léčby a výskyt diabetu byl zjišťován po třech a po šesti letech.3

Ve studii SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) bylo porovnáno diuretikum chlortalidon s placebem. Asi třetina pacientů dostávala navíc atenolol nebo reserpin. Mezi oběma skupinami nebyl prokázán významný rozdíl ve výskytu nově diagnostikovaného diabetu, (8,6 % vs. 7,5 %; hraniční hodnota glykémie nalačno 7,8 mmol/l, průměrná doba sledování 4,3 let).47 Při druhé analýze této studie, kdy bylo použito přísnější definice diabetu (glykémie nalačno rovna nebo větší než 7,0 mmol/l), incidence v placebové skupině činila 8,6 % (169 z 1 954 pacientů), kdežto ve skupině léčené diuretikem byla významně vyšší, 13 % (258 z 1 979 pacientů, p  0,0001).44,48 Lze tedy uzavřít, že beta-blokátory a diuretika negativně ovlivňují metabolismus glycidů.3,48 Mělo by se ovšem vzít v úvahu, že u většiny pacientů, kteří onemocněli diabetem v průběhu léčby beta-blokátorem (studie ARIC) nebo chlortalidonem (studie SHEP), šlo o patogenetický vliv samotné hypertenze, a nikoli antihypertenziva.

Dále je třeba připomenout, že beta-blokátory zřejmě představují heterogenní skupinu antihypertenziv, a to jak z hlediska hemodynamických mechanismů, tak nežádoucích účinků na glycidový metabolismus. Nové studie beta blokátorů s vazodilatačním účinkem, jako je např. carvedilol a nebivolol, prokázaly ve srovnání s ostatními beta-blokátory příznivější metabolické vlastnosti.49,50 Na rozdíl od jiných moderních antihypertenziv však neexistují důkazy, že tato léčiva oddalují manifestaci diabetu.

Stručně shrnuto: Terapie hypertenze diuretiky a beta-blokátory zvyšuje výskyt nových případů diabetu, jak ve srovnání s placebem, tak s moderními antihypertenzivy.

Pro novější antihypertenziva chybějí v intervenčních studiích zaměřených na arteriální hypertenzi kontrolní skupiny pacientů s placebem, popřípadě bez medikamentózní léčby. Z jiné indikační oblasti existují tři studie inhibitorů ACE, v nichž bylo provedeno srovnání s placebem, mimo jiné též vlivu této lékové skupiny na glycidový metabolismus.51-53 Ve studii HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) byli sledováni pacienti s kardiovaskulárním onemocněním, bez známek srdečního selhání a bez diabetu, ve věku od 55 let, jimž byl podáván buď inhibitor ACE ramipril (v dávce 10 mg jedenkrát denně), nebo placebo.51 V placebové skupině vznikl během pěti let diabetes u 155 z 2 883 pacientů (5,4 %), ve skupině léčené ramiprilem u 102 z 2 837 pacientů (3,6 %, p  0,001), což odpovídá 34% poklesu incidence vlivem inhibitoru ACE.

Tento nález se potvrdil při post-hoc analýze studie PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition) u 8 290 pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční a normální funkcí levé komory. Během průměrné doby sledování 4,8 let onemocnělo diabetem v placebové skupině 11,5 % a ve skupině léčené inhibitorem ACE trandolaprilem 9,8 % pacientů (p  0,01).52 Naproti tomu studie EUROPA (European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril among Patients with Stable Coronary Artery Disease), v níž byli sledováni nemocní s ICHS průměrně 4,2 let, neprokázala rozdíl ve výskytu nových případů diabetu mezi skupinou placebovou a léčenou inhibitorem ACE perindoprilem (7,2 % vs. 7,5 %).53 Souhrnná analýza všech tří studií ukázala, že během léčby inhibitorem ACE onemocnělo diabetem 7,1 % pacientů, ve skupinách s placebem 8,1 % (relativní snížení rizika díky inhibici ACE činilo 14 %, p = 0,023). V uvedených třech studiích však incidence diabetu nebyla předem zahrnuta mezi hodnotící ukazatele. Značný počet pacientů byl současně léčen beta-blokátory (40–62 %) nebo diuretiky (9–15 %).

Vztahem inhibitorů ACE k metabolismu glycidů se speciálně zabývala studie DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication), do níž bylo zařazeno 5 269 pacientů ve věku 30 a více let, kteří měli při vstupním vyšetření zvýšené hodnoty glykémie nalačno (6,1–6,9 mmol/l) nebo porušenou glukózovou toleranci (glykémie za 2 hodiny po podání glukózy 7,8–11,0 mmol/l).55 Anamnesticky byl vyloučen manifestní diabetes včetně gestačního. Těmto pacientům s „prediabetem“, kteří neměli žádné kardiovaskulární onemocnění (s výjimkou arteriální hypertenze), byl v průměru po dobu tří let podáván ramipril (počáteční dávka 5 mg denně se podle potřeby zvyšovala až na 15 mg denně) nebo placebo. Mezi oběma skupinami nebyl zjištěn významný rozdíl ve výskytu primárního hodnotícího ukazatele, který byl definován jako počet nových případů diabetu plus úmrtí (placebo 19,5 %, ramipril 18,1 %). Rovněž samotná četnost výskytu nových případů diabetu byla obdobná (placebo 18,5 %, ramipril 17,1 %). V některých parametrech studie se však projevil příznivý účinek inhibice ACE, i když nevelký: regrese k normální glykémii (placebo 38,2 %, ramipril 42,5 %, p = 0,001), koncentrace glukózy v plazmě při orálním glukózovém tolerančním testu za 2 hodiny po podání glukózy (placebová skupina 7,8 mmol/l, ramipril 7,5 mmol/l, p = 0,01). Při hodnocení výsledků však je třeba vzít v úvahu, že tři roky představují příliš krátkou dobu sledování, zejména vzhledem k relativně dobrému zdravotnímu stavu pacientů zařazených do studie. Vstupní hodnoty glykémie nalačno se pohybovaly kolem 5,9 mmol/l a hodnoty glykémie po druhé hodině glukózového tolerančního testu kolem 8,7 mmol/l. Arteriální hypertenze byla přítomna u 43 % sledovaných osob, přičemž průměrná hodnota krevního tlaku na začátku studie činila v celém souboru 136/83 mm Hg.55 Proto lze předpokládat, že typické hypertenzní změny mikrocirkulace, jejichž ovlivnění má pravděpodobně největší podíl v celkovém účinku inhibitorů ACE na glycidový metabolismus, byly u respondentů ve studii DREAM jen málo vyjádřeny.

Porovnání metabolických účinků diuretika hydrochlorothiazidu a blokátoru receptorů AT1 candesartanu umožnila studie ALPINE (Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation). V této studii bylo sledováno 392 pacientů s arteriální hypertenzí po dobu dvanácti měsíců; k léčbě hydrochlorothiazidem byl v 86 % případů přidán beta-blokátor atenolol, candesartan se u 71 % pacientů kombinoval s blokátorem vápníkových kanálů felodipinem.56 Ve skupině léčené diuretikem (popř. beta-blokátorem) došlo při srovnatelném poklesu krevního tlaku k vzestupu glykémie a inzulinémie, zatímco během podávání candesartanu zůstaly oba parametry beze změny.56

Uvedené výsledky na první pohled svědčí o tom, že diuretika a beta-blokátory mají diabetogenní účinky, kdežto moderní antihypertenziva glycidový metabolismus v tomto směru negativně neovlivňují. Je však třeba mít na zřeteli, že se na metabolické poruše podílí především samotná arteriální hypertenze.3,48 Metabolické účinky diuretik a beta-blokátorů lze tedy chápat jako aditivní, zatímco inhibitory ACE a blokátory receptorů AT1 působí proti specifickým metabolickým důsledkům hypertenze. Podle studií ALLHAT a VALUE ovlivňují blokátory vápníkového kanálu výskyt nových případů diabetu méně než inhibitory ACE (lisinopril) a blokátory receptorů AT1 (valsartan) a mají pravděpodobně intermediární nebo nulový efekt na glycidový metabolismus.31,40-43 Obdobný závěr vyplynul z recentní metaanalýzy 22 studií s celkovým počtem 143 153 pacientů, podle níž je nejvyšší riziko diabetu spojeno s diuretiky a beta-blokátory, nízké s inhibitory ACE a blokátory receptorů AT1 a intermediární s blokátory vápníkových kanálů (obr. 3).6

Stručně shrnuto: Během léčby moderními antihypertenzivy vzniká diabetes méně často než při terapii diuretiky nebo beta-blokátory. Nejsilnější preventivní účinek mají inhibitory ACE a blokátory receptorů AT1, blokátory vápníkových kanálů zaujímají v tomto směru intermediální postavení.

Příčiny rozdílného účinku antihypertenziv na glycidový metabolismus

Významný podíl v celkovém účinku antihypertenziv na glycidový metabolismus mají pravděpodobně hemodynamické mechanismy.22,23 Diabetogenní působení diuretik a beta-blokátorů lze alespoň zčásti vysvětlit sníženým prokrvením svalů (diuretika snižují volum extracelulární tekutiny a krve, beta-blokátory vyvolávají periferní vazokonstrikci). Naproti tomu inhibitory ACE, blokátory receptorů AT1 a blokátory vápníkových kanálů působí vazodilataci periferních cév a zvyšují průtok krve svalstvem. Navíc moderní antihypertenziva dovedou vyvolat regresi specifických strukturálních změn ve stěně arteriol, které vznikají v průběhu arteriální hypertenze.18,57,58 Naproti tomu bylo v několika srovnávacích studiích zjištěno, že léčba beta-blokátory (atenololem) změny v arteriolách neovlivní.18,57,58 Uvedené nálezy mají praktický význam pro kombinační léčbu arteriální hypertenze. V jedné recentní studii došlo u souboru hypertenzních diabetiků po dvanácti měsících k významnému zmenšení poměru medie-lumen v arteriolách, byl li k předchozí léčbě přidán blokátor receptorů AT1 (valsartan), kdežto po přidání beta-blokátoru (atenololu) se tento účinek nedostavil.58 Jiná studie porovnávající diuretika (hydrochlorothiazid plus amilorid) s blokátorem vápníkových kanálů (isradipin) prokázala významný ústup hypertenzních cévních změn pouze při léčbě isradipinem.59 Existují tedy důkazy, i když dosud nečetné, že moderní antihypertenziva mají schopnost příznivě ovlivnit specifické strukturální změny, které vznikají při arteriální hypertenzi v kardiovaskulárním systému.

Koncepce rozdílného diabetogenního, respektive antidiabetogenního potenciálu různých antihypertenziv, v příčinné souvislosti s ovlivněním funkce a struktury mikrocirkulace, byla potvrzena analýzou podskupiny pacientů ze studie LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension).34,35,60 V této studii byli hypertenzní pacienti léčeni buď blokátorem receptorů AT1 (losartan), nebo beta-blokátorem (atenolol). Tři roky po ukončení vlastní studie bylo možno u pacientů nadále léčených losartanem prokázat výrazný ústup patologických změn mikrocirkulace a zlepšení inzulinové senzitivity.60

Shora uvedené nálezy o vlivu antihypertenziv na funkční a strukturální změny cév nemohou vysvětlit, proč inhibitory ACE a blokátory receptorů AT1 na jedné straně a blokátory vápníkových kanálů na druhé straně ovlivňují incidenci diabetu rozdílně. Proto byl vysloven předpoklad, že se významně uplatňuje rozdíl v účinku antihypertenziv na sympatický nervový systém.4 Blokátory vápníkového kanálu nifedipinového typu (deriváty dihydropyridinu) aktivitu sympatiku zvyšují, a to v různé míře, v závislosti na specifických farmakologických vlastnostech.61-63 Rovněž při léčbě diuretiky byla prokázána aktivace sympatiku, což pravděpodobně přispívá k diabetogennímu účinku.64 Dále byly popsány (převážně v experimentech na zvířatech) interakce antihypertenziv s různými buněčnými faktory, které mají aktivní účast v metabolismu glycidů.65 Klinický význam těchto mechanismů je však dosud sporný.

Stručně shrnuto: Účinky různých antihypertenziv na glycidový metabolismus lze z velké části vysvětlit ovlivněním funkčních a strukturálních změn mikrocirkulace, jakož i aktivity sympatického nervového systému.

Frekvence výskytu a závažnost manifestace diabetu při antihypertenzní léčbě

Ve většině longitudinálních studií sledujících výskyt diabetu během léčby staršími a novějšími antihypertenzivy byla zjištěna kontinuální divergence údajů v čase. Pokud jde o hojně citovanou studii ALLHAT, po dvou letech se projevil rozdíl v incidenci diabetu při porovnání diuretika (chlortalidon) s moderními anihypertenzivy (lisinopril a amlodipin). Tento rozdíl se však nezvětšil ve čtvrtém roce sledování, což lze pravděpodobně vysvětlit tím, že jediným kritériem diabetu zůstala glykémie nalačno, takže nebyli zachyceni noví pacienti léčení antidiabetiky, kteří měli glykémii v mezích normy.31 Také další studie dokumentují nárůst rozdílů v incidenci diabetu během zhruba pětileté léčby staršími antihypertenzivy (diuretika, beta-blokátory) a novějšími léčivy (inhibitory ACE, blokátory receptorů AT1, blokátory vápníkových kanálů).35,39 Všechny citované publikace přinášejí přesvědčivé důkazy o výskytu nových případů diabetu během dlouhodobé léčby antihypertenzivy.66 Z údajů o čtyřletém sledování pacientů ve studii ALLHAT lze (přes shora zmíněné metodické výhrady) zjistit, že ukazatel NNT (number needed to treat, počet léčených osob na jeden nový případ diabetu) činí zhruba 29 a relativní snížení rizika při léčbě inhibitorem ACE 3,5 %.31 V důsledku léčby diuretiky se tedy vyskytne za čtyři roky na každých 29 pacientů jeden případ diabetu navíc. Vezmeme-li v úvahu, že v Německu je nutno léčit zhruba 20 milionů hypertoniků, má terapeutická volba diuretika za následek, že během pouhých čtyř let přibude navíc skoro 700 000 pacientů s diabetem.Ze studie LIFE porovnávající léčbu atenololem a losartanem během 4,8 let lze vypočíst, že NNT = 50, absolutní snížení rizika diabetu losartanem o 2,02 %.35 Studie VALUE vykazuje při hodnocení léčby valsartanem (trvání 4,2 let) ve srovnání s amlodipinem NNT kolem 30 a absolutní snížení rizika o 3,3 %. 41 Z uvedených čísel jasně vyplývá, že výběr antihypertenziva má zvláště při dlouhodobé léčbě velký význam, vzhledem k rozdílům v incidenci diabetu. Se zřetelem na prevenci diabetu indukovaného farmakoterapií se jako nejvhodnější antihypertenziva jeví inhibitory ACE a blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II (obr. 3).

Klinický význam

Ve většině intervenčních studií byl zjištěn v průběhu antihypertenzní léčby zvýšený výskyt diabetu, nikoli však kardiovaskulárních příhod. Proto někteří autoři zpochybňují, nebo dokonce popírají, že uvedený nález má klinický význam.31 Mělo by se však vzít v úvahu, že studie trvaly nejvýš pět let, což neodpovídá předpokládané době od první diagnózy diabetu do výskytu „tvrdých“ hodnotících kritérií, jako je infarkt myokardu, iktus nebo úmrtí z kardiovaskulární příčiny. Jedna retrospektivní (nebo spíše post-hoc) analýza zahrnující delší dobu pozorování skutečně prokázala, že diabetes vzniklý během antihypertenzní léčby je spojen se zvýšeným výskytem makrovaskulárních komplikací.67 Také výsledky dvou prospektivních studií svědčí o značném vzestupu kardiovaskulární morbidity a mortality. Ve studii Uppsala Longitudinal Study bylo po 17 letech sledování zjištěno, že hodnoty glykémie v průběhu léčby beta-blokátory a diuretiky představují významný a nezávislý předpovědní ukazatel pro výskyt infarktu myokardu.68 Podle druhé studie, do níž bylo zařazeno 795 dosud neléčených hypertoniků, s dobou sledování až 16 let (průměr 6 let), je diabetes nově vzniklý během antihypertenzní léčby spojen se stejným kardiovaskulárním rizikem jako diabetes, který byl přítomen již dříve.69 Pouze jediná publikovaná práce klinický význam diabetu vzniklého v souvislosti s antihypertenzní léčbou zpochybnila. Jde o post-hoc analýzu shora zmíněné studie SHEP, v níž byla prokázána vyšší incidence diabetu při léčbě chlortalidonem (event. v kombinaci s atenololem) než při placebu.48 Po ukončení studie v únoru 1991 byla nadále sledována úmrtnost respondentů až do roku 2000, podle údajů v National Death Index. Aniž byl znám další klinický průběh (léčba, krevní tlak, nefatální příhody), analýza byla uzavřena v tom smyslu, že diabetes vzniklý během antihypertenzní léčby není ani v prodlouženém období sledování spojen se zvýšenou mortalitou.48

Stručně shrnuto: V intervenčních studiích s dobou sledování do pěti let nelze prokázat souvislost nově diagnostikovaných případů diabetu se zvýšeným výskytem tzv. tvrdých kritérií, např. infarktu myokardu nebo úmrtí z kardiovaskulární příčiny. Dlouhodobější pozorování však vesměs potvrzují, že diabetes vzniklý během antihypertenzní léčby má nepříznivou prognózu.

Závěry pro praxi

Při volbě medikamentózní léčby u pacientů s arteriální hypertenzí je třeba mít na zřeteli rozdílné účinky jednotlivých skupin antihypertenziv na metabolismus glycidů.

Diuretika a beta-blokátory by neměly být předepisovány jako léky první volby, má-li pacient vysoké riziko onemocnění diabetem.

Komentář

Autor: MUDr. Barbora Petrlová

Kadiovaskulární mortalita má v obecné populaci tendenci k poklesu, nicméně v populaci diabetické stále stoupá. Prevalence diabetu mellitu v našem státě je dle údajů ze studie MONICA (Cífková et al., 2001) 7–8 %, nicméně lze očekávat, že další, stejně velká část diabetiků zůstává nediagnostikována. Většinu nemocných tvoří diabetici 2. typu, a právě z nich zhruba 75 % zemře na kardiovaskulární choroby v důsledku akcelerované aterosklerózy. Pokud tito pacienti svoji první kardiovaskulární příhodu vůbec přežijí, kvalita jejich života většinou klesá, a zároveň se zvyšují náklady na zdravotní péči o ně. Když k tomu všemu přičteme ještě mikrovaskulární komplikace u těchto diabetiků a potíže s nimi spojené, je zřejmé, že bychom se diabetem 2. typu měli zvýšeně zabývat. Je známo, že kompenzace krevního tlaku, lipidogramu i parametrů metabolismu glukózy, ale také compliance nemocných, je zvláště u diabetiků 2. typu neuspokojivá. Z výše zmíněného plyne, že diabetu 2. typu bychom měli cíleně předcházet, a tak alespoň částečně omezit jeho incidenci a prevalenci, abychom snížili kardiovaskulární riziko populace a náklady na péči s ním spojené. Diabetes mellitus 2. typu nebo porucha glukózové tolerance se často pojí s ostatními rizikovými faktory kardiovaskulárních chorob, ať je to zvýšená hodnota krevního tlaku, dyslipidémie, prokoagulační a prozánětliv stav, nebo abdominální obezita tvořící cluster metabolického syndromu inzulinové rezistence. Velký vliv má na vznik a vývoj metabolického syndromu a diabetu 2. typu bohužel náš sedavý životní styl a nevhodné dietní návyky. Toto vše se spolu s částečným podílem dědičných vlivů účastní také na vzniku arteriální hypertenze, která je s diabetem úzce spojena.

Ve velmi přehledném a naučném článku německý autor uvádí momentální aktuální přehled nejnovějších výsledků klinických studií, v nichž byl zkoumán vliv antihypertenzní terapie na vznik diabetu 2. typu. V době, kdy začínáme skoro mechanicky za obecně platný poznatek považovat doporučení začít farmakologickou léčbu arteriální hypertenze spíše dvojkombinací sartanu nebo inhibitoru ACE s kalciovým antagonistou, diuretikum přidat při neúspěchu jako třetí lék do kombinace a beta-blokátor ponechat kdesi vzadu, autor vysvětluje, jaký je vlastně možný a pravděpodobný mechanismus pozitivního a negativního působení výše uvedených farmak na metabolismus glukózy, zejména v důsledku ovlivnění mikrocirkulace v kosterním svalu a působení na sympatický nervový systém. Nenechává se také unést výhradně pozitivními výsledky uvedených studií, např. mimo jiné ramiprilové studie HOPE, kdy došlo u skupiny nemocných v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční bez známek srdečního selhávání, léčené 10 mg ramiprilu denně oproti placebové skupině, k signifikantní redukci incidence nově vzniklého diabetu 2. typu, ale také zmiňuje studii DREAM a nesignifikantní účinek léčby 5–15 mg ramiprilu denně na vznik nového diabetu u nemocných s porušenou glukózovou tolerancí a bez přítomnosti kardiovaskulárních komplikací. Tento rozdíl ve výsledcích není zcela jasný, ačkoli byla použita stejná účinná látka.

V přehledovém článku nicméně chybí detailněji rozpracované výsledky studie ASCOT (Dahlof et al., Lancet 2005), kdy měla terapie perindoprilem v kombinaci s amlodipinem oproti atenololu s thiazidem kromě dalších přínosů jasně protektivní vliv ohledně výskytu nově vzniklého diabetu (RR 1,07; IS 0,62–1,85). Právě údaje vycházející z této studie definitivně rozhodla o přiklonění se k preferenci „nových“ antihypertenziv. Je také diskutováno porovnání vlivu terapie kalciovým antagonistou versus inhibitorem ACE nebo sartanem na vznik nového diabetu, kdy ve studiích ALLHAT i VALUE hovoří výsledky v neprospěch blokátorů kalciového kanálu. Zde je ale nutno poznamenat, že blokátory kalciového kanálu jsou považovány za metabolicky „alespoň“ neutrální, takže bychom se zahájení antihypertenzní léčby těmito preparáty neměli obávat; dokonce jsou doporučovány Britskou společností pro hypertenzi a doporučeními NICE z roku 2006 za antihypertenzivum první volby u hypertoniků starších 55 let – vzhledem k charakteru hypertenze, která je v tomto a starším věku spíše pružníková.

Autor dále velmi přehledně aplikuje poznatky získané ve studiích ALLHAT, LIFE nebo VALUE na německou populaci, a uvádí kolik nemocných a po jakou dobu je nutno léčit inhibitory ACE nebo sartany oproti diuretikům, beta-blokátorům nebo kalciovým antagonistům, pokud bychom chtěli zamezit vzniku jednoho nového diabetu. Tato čísla jsou relativně nízká – průměrně se jedná o 30 nemocných léčených lehce přes čtyři roky. Pokud budeme aplikovat tento výpočet na českou populaci, v níž je prevalence arteriální hypertenze cca 43 % u mužů a 31 % u žen (Cífková et al., 2001) a budeme pro zjednodušení uvažovat, že jsou všichni hypertonici diagnostikováni a farmakologicky léčeni, můžeme tedy za čtyři roky léčby českých hypertoniků inhibitory renin-angiotensin-aldosteronového systému předejít až 115 000 nově vzniklých diagnóz diabetu 2. typu, což již jistě stojí za to.

Závěrem lze říci, že v článku je podán výborný přehled doposud známých poznatků o nově vzniklém diabetu při antihypertenzní léčbě s jasným doporučením podávat inhibitory renin-angiotensin-aldosteronového systému nejméně těm nemocným s arteriální hypertenzí, kteří jsou vznikem diabetu viditelně ohroženi.

Zdroj: