Využití ezetimibu v léčbě dyslipidémií

Základem léčby dyslipidémií jsou osvědčená hypolipidemika – statiny a ezetimib. Na význam ezetimibu v léčbě dyslipidémií se na jednom z posledních webinářů Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP zaměřil předseda České společnosti pro aterosklerózu prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.

Hned zpočátku prof. Vrablík vyzdvihl problematiku zdravého životního stylu nejen v managementu dyslipidémie, ale všech kardiovaskulárních rizikových faktorů. Management dyslipidémií začíná jejich diagnostikou, kterou by měl zajistit lékař primární péče. Dyslipidémie patří k masivně se vyskytujícím poruchám metabolismu, které nemohou být, v tom nejplošnějším populačním měřítku, sledovány a léčeny specializovanými centry, ve kterých jsou sledováni a léčeni pacienti se vzácnými formami dyslipidémií (např. monogenně dědičná familiární dyslipidémie). Právě proto jsou praktičtí lékaři ti první, kteří dyslipidémie zachytávají a intervenují.

Správná léčba dyslipidémií

Správnost léčby se ověřuje pomocí cílových hodnot koncentrací sérových lipidů – LDL cholesterolu, non‑HDL cholesterolu a apoB lipoproteinu. Všechny tyto tři hodnoty mají ekvivalentní postavení v doporučených postupech léčby dyslipidémie. LDL‑C je dlouhodobě vnímán jako primární léčebný cíl, ostatní dva se objevují až v posledních doporučeních jako vhodné markery a primární léčebné cíle, hlavně u osob s inzulinovou rezistencí, u osob, které mají zvýšené koncentrace triglyceridů, a u osob s metabolickým syndromem. U těchto osob je LDL‑C mnohem méně citlivým markerem, proto by zde měly být za primární léčebný cíl považovány hodnoty non‑HDL cholesterolu a apoB lipoproteinu (viz tabulku).

V léčbě je důležité dosáhnout cílových hodnot razantně a co nejčasněji. U osob, které mají z genetických příčin nízkou koncentraci plazmatických lipoproteinů, bylo zjištěno výrazně nižší riziko vzniku kardiovaskulárních příhod. Obecně platí, že každý 1 mmol/l, o který mají tyto osoby nižší koncentraci LDL‑C, znamená 50% pokles rizika vzniku infarktu myokardu či jiných aterotrombotických cévních příhod (viz graf 1).

Dosahování cílových hodnot je stále ještě u velkého procenta pacientů nedostatečné (i při kombinované terapii). Část nemocných nelze přivést k cílovým hodnotám ani při komplexní léčbě (zdravým životním stylem počínaje a léčbou monoklonálními protilátkami konče), neboť jejich lipoproteinový fenotyp je příliš vzdálený od doporučených léčebných cílů. Část nepříznivých výsledků lze samozřejmě připsat faktorům ovlivnitelným – např. nedostatečná eskalace titrace terapie, nedostatečné využívání kombinačních léčebných režimů apod.

Poslední doporučené postupy pro prevenci kardiovaskulárních příhod uvádějí, že nejzdravější stravovací rámec a životní styl se zdá být středomořský. Dalším stupněm prevence je užití farmak, ve kterém má zásadní roli silný statin, který následně můžeme kombinovat s dalšími léčivými modalitami ve snaze dosáhnout největšího prospěchu pro pacienta.

Pro snížení LDL‑C se k statinu přidává ezetimib, pryskyřice, PCSK9i. Ke snížení triglyceridů se přidává fibrát, omega‑3 mastné kyseliny. Zatím není žádná farmakoterapie, která by cíleně zvyšovala koncentrace HDL‑C, je tedy nutné přidat pohyb a redukovat hmotnost.

Statinová léčba je doporučována v tzv. režimu vysoce intenzivní léčby – u všech tolerantních pacientů by měla být léčba titrována nejúčinnějšími statinovými molekulami (atorvastatin, rosuvastatin) tak, aby se dosáhlo alespoň 50% redukce koncentrace LDL cholesterolu. V praxi se využívá alespoň 40–80 mg atorvastatinu a 20–40 mg rosuvastatinu. Při zdvojnásobení dávky statinu dojde k šesti‑ až desetiprocentnímu snížení hodnoty LDL cholesterolu – zvýšení intenzity léčby statinem tedy není dostatečné.

Jak působí ezetimib

Ezetimib je vysoce selektivní inhibitor vstřebávání cholesterolu využívaný v kombinační terapii dyslipidémie. Jeho interakcí dochází k inhibici specifického přenašečového proteinu kartáčového lemu enterocytů, čímž dochází ke snižování koncentrací cholesterolu v portální krvi, na kterou reagují hepatocyty zvýšenou poptávkou po cholesterolu a zvýšenou expresí LDL receptorů. Koncový mechanismus účinku je tedy zvýšené vychytávání LDL cholesterolu hepatocyty. Kromě střevní stěny působí ezetimib i na luminálním povrchu biliárních duktů. Již 10 mg ezetimibu snižuje absorpci cholesterolu v tenkém střevě o více než polovinu. V této dávce má také svou maximální účinnost a při navýšení dávky dochází k plató. Má výrazný enterohepatální oběh – v systémové cirkulaci je tak ve velmi nízkých koncentracích a díky tomu je velmi dobře snášen pacienty. V monoterapii ezetimib snižuje LDL‑C asi o 18 procent. Monoterapie je spojena s krátkodobým snížením LDL‑C, neboť na sníženou dodávku cholesterolu reaguje hepatocyt zvýšenou endogenní produkcí cholesterolu, a tím vyvažuje příznivý efekt ezetimibu. V praxi to znamená, že efekt monoterapie je menší než 10 procent. Endogenní produkci cholesterolu je nutno inhibovat statinem. Při kombinované léčbě se statinem dochází k aditivnímu snižování LDL‑C o zhruba pětinu. Tento efekt je pozorován u prakticky všech dostupných statinů. Preventivní působení ezetimibu je nejvýhodnější se současným podáváním vyšších dávek statinů (tzn. přidání ezetimibu až po titraci nejvyšší možné tolerované dávky statinu). U pacientů s intolerancí na statiny lze využít alternativních dávkovacích schémat podáváním velmi malých dávek statinů – ob dva až tři dny. V kombinaci s ezetimibem vidíme velmi dobrý biochemický efekt (viz graf 2).

Ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality ezetimibem bylo předmětem několika studií v průběhu let. Jednou z těchto studií byla studie SHARP, které se zúčastnili nemocní s renální insuficiencí (i pacienti zařazení do dialyzačního programu), kde v kombinaci se simvastatinem dokázal ezetimib snížit riziko vzniku cévních příhod o cca 15 procent. Zároveň nebylo zaznamenáno zvýšené riziko vzniku myopatií, nemocí jater a žlučových cest, nádorových onemocnění atd. Podstatný vliv na progresi renální insuficience nebyl dokumentován. Další studií zabývající se ezetimibem byla studie IMPROVE‑IT, která sledovala nemocné s anamnézou AKS a kde zhruba třetina zúčastněných měla diabetes. Tato studie ukázala, že čím vyšší je kardiovaskulární riziko a čím vyšší je koncentrace LDL‑C, tím větší benefit lze nemocnému poskytnout.

Výskyt nežádoucích účinků ezetimibu ve studiích či v klinické praxi je velmi nízký a jeho tolerance je velmi dobrá. Svalové nežádoucí účinky (typické pro statiny se vyskytují zřídka kdy.

Ezetimib je výhodný pro pacienty, kteří s maximální tolerovanou dávkou statinu nedosahují cílových hodnot koncentrace LDL‑C, nebo pro pacienty, kteří nemohou či nechtějí užívat maximální potřebnou dávku statinu, nebo pro ty, kteří trpí sitosterolémií. Kombinace se statiny může vést k velmi nízkým hodnotám LDL‑C (až < 0,8 mmol/l).

Na závěr prof. Vrablík připomněl, že v léčbě dyslipidémií je klíčová včasná diagnostika a intervence. Primárním léčebným cílem je dosažení koncentrace LDL‑C odpovídající KV riziku pacienta. Jako lék první volby by se měly užívat statiny. Pokud při titraci do vysoké dávky nedosahují uspokojivých hodnot, měl by se do medikace přidat ezetimib. Pokud ani tato dvojkombinace nestačí, jsou k dispozici další terapeutické možnosti, které jsou dostupné v centrech léčby PCSK9i. Ezetimib v monoterapii je určen pro pacienty, kteří nemohou či nechtějí užívat maximální potřebnou dávku statinu.

Léčebné přípravky s ezetimibem mohou předepisovat všechny lékařské odbornosti, včetně praktických lékařů.