Využití kombinací vildagliptinu a sitagliptinu s metforminem v léčbě diabetu 2. typu

Součástí webináře Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP, který se konal 14. 3. 2023, byla i přednáška o moderní léčbě diabetu 2. typu v ordinaci praktického lékaře podpořená společností STADA. Ve své přednášce se MUDr. Jan Vachek z Kliniky nefrologie 1. LF UK a VFN Praha zaměřil především na využití kombinací vildagliptinu a sitagliptinu s metforminem.

Jak předeslal, v posledních desetiletích je zaznamenáván významný a setrvalý nárůst prevalence diabetu, kde jednu z podstatných rolí hraje nadměrný energetický příjem a snížená fyzická aktivita. Aktuálně žije v ČR přes milion osob s diagnostikovaným diabetem a předpokládá se, že u dalších pěti procent populace zůstává nediagnostikován zejména proto, že lidé nevyužívají možností preventivních prohlídek u praktického lékaře. V 93 procentech se jedná o diabetes 2. typu (D2T), v pěti procentech jde o diabetes 1. typu, ostatní typy jsou spíše vzácné.

Společným jmenovatelem tohoto onemocnění je hyperglykémie, která může vzniknout několika mechanismy, nejčastěji v případě D2T je to vývoj rezistence na inzulin. Pro identifikaci pacienta s diabetem je potřeba znát rizika tohoto onemocnění. Rozhodující roli zde hraje genetika, závažným rizikovým faktorem je také obezita, nízká fyzická aktivita, steatóza jater, ale i vliv zevního prostředí a stresu. Pozornost je potřeba věnovat pacientkám, které měly v graviditě gestační diabetes, a pacientům s onemocněním pankreatu.

Zlověstná osma

Jak MUDr. Vachek vysvětlil, podle konceptu „zlověstný oktet“ je hyperglykémie výsledkem jednak inzulinové rezistence, jednak dysfunkce beta buněk pankreatu. Na tomto vývoji se podílí osm hlavních činitelů:

• zvýšená lipolýza;
• zvýšená reabsorpce glukózy v ledvinách, kterou lze ovlivnit podáváním inhibitorů SGLT‑2. Ty mohou předepisovat kromě diabetologů i nefrologové a kardiologové;
• snížené vychytávání glukózy ve svalu, ovlivnitelné metforminem nebo cvičením;
• dysfunkce neurotransmiterů, kterou dobře ovlivní analoga GLP‑1, dobře známá i PL. Právě praktický lékař je jedním z nejdůležitějších odborníků, který může identifikovat pacienta v riziku rozvoje obezity nebo motivovat obézní pacienty k dalšímu řešení;
• zvýšená jaterní produkce glukózy, která je ovlivnitelná např. metforminem;
• zvýšená sekrece glukagonu;
• snížená sekrece inzulinu;
• snížený inkretinový efekt.

Již z toho podle MUDr. Vachka vyplývá, že pro pacienty je při farmakologické léčbě výhodná synergická kombinace, která zasáhne více těchto patofyziologických jevů.

Cílem léčby D2T v roce 2023 je dosáhnout individuálně stanovených hodnot HbA1c s ohledem na věk a přítomnost komorbidit. „Neznamená to, že bychom u starších pacientů měli propadat terapeutickému nihilismu, ale podle stavu pacienta můžeme volit vhodný lék, kterých dnes máme širokou paletu. Právě pro tyto pacienty jsou vhodné gliptiny, případně jejich kombinace,“ doplnil s tím, že snahou je i dosažení ideálních hodnot plazmatické koncentrace glukózy a zároveň předcházení vzniku hypoglykémie. K seriózní léčbě diabetu patří také co největší snížení LDL cholesterolu s cílem v rozmezí 1,4–1,8 mmol/l. Léčba diabetu se neobejde bez kontroly a korekce hypertenze ve snaze udržet hodnoty pod 140/90 mm Hg a důležité je dbát na redukci hmotnosti, což také souvisí s vhodným výběrem antidiabetika. Zapomínat se nesmí ani na nefarmakologickou léčbu, jejíž součástí je úprava diety, pravidelná fyzická aktivita a s tím spojená redukce hmotnosti.

„Léčbu antidiabetiky indikujeme dnes u každého pacienta s D2T, dnes by tedy neměl existovat diabetik léčený jen dietou. Metformin dokonce indikujeme již u pacientů s prediabetem, pokud jsou přítomny další významné rizikové faktory aterosklerózy,“ zdůraznil MUDr. Vachek. Metformin, který je používán již od roku 1957, je dnes antidiabetikem první volby u pacientů s D2T v doporučeních odborných společností. Vhodný je jak v monoterapii, tak i v kombinaci s jinými léky. Nezvyšuje sekreci inzulinu, tudíž nezpůsobuje hypoglykémii.

Nejnovější guidelines zdůrazňují individualizaci a personalizovaný přístup k léčbě diabetu. Diabetologické guidelines pro praktické lékaře doporučují v případě selhání léčby metforminem a režimových opatření, jedná‑li se o pacienta ohroženého aterosklerózou, preferovat agonisty GLP‑1, u renálně rizikového pacienta by první volbou měly být inhibitory SGLT‑2. Významnou pozici zastávají také gliptiny.

Role gliptinů v léčbě diabetu

„Gliptiny jsou velmi bezpečné léky, které nevedou k hypoglykémii a jejich použití by mělo být zvažováno v případě, potřebujeme‑li pacienta léčit levně, což vzhledem k dostupnosti generik léčba gliptiny umožňuje. Pacientům, které jsme dříve léčili deriváty sulfonylurey, můžeme postupně nabízet dostupnější léčbu gliptiny,“ říká MUDr. Vachek.

Jak vysvětlil, gliptiny a agonisté GLP‑1 ovlivňují působení inkretinů, hormonů produkovaných střevní sliznicí při požití potravy, které mají zásadní význam při regulaci metabolismu glukózy a energetické homeostázy. Hlavním hormonem inkretinového systému je GLP‑1, který snižuje glykémii, zvyšuje sekreci inzulinu, snižuje apoptózu B‑buněk, snižuje chuť k jídlu a zpomaluje vyprazdňování žaludku. Snižuje i sekreci glukagonu. Vzhledem ke krátkému poločasu je jeho efekt využíván k terapii diabetu dvěma způsoby.

Tím prvním je možnost inhibice dipeptidylpeptidázy 4 (DPP‑4), která štěpí GLP‑1. Její zablokování vede ke zvýšení plazmatické koncentrace endogenně produkovaného GLP‑1 až na trojnásobek. Druhou možností je podávat analoga GLP‑1. Tento přístup je spojen s řadou výborných účinků na slinivce, v mozku, v žaludku i v játrech. „Znamená to, že inkretinovou léčbou dokážeme zasáhnout celou řadu mechanismů, které vedou k rozvoji a zhoršování diabetu. Zvýšíme sekreci inzulinu, ale jen tehdy, je‑li zapotřebí. Proto nedojde k hypoglykémii, pokud se pacient zapomene najíst. Sníží se sekrece glukagonu, zvýší se pocit nasycení, zároveň se sníží chuť k jídlu, sníží se evakuace žaludku, zlepší se glykemická kontrola v játrech a zlepší se lipidy,“ popisuje MUDr. Vachek, podle něhož zavedení léčby využívající inkretinového principu představuje zcela nový směr léčby D2T, jenž má oproti ostatním léčebným možnostem celou řadu výhod.

Vedle snížení chuti k jídlu snižuje inkretinová léčba na rozdíl od derivátů sulfonylurey také zánik beta buněk pankreatu a snižuje jejich apoptózu, čímž zasahuje do negativního vývoje D2T a závislosti pacienta na inzulinu. Inkretiny navíc působí kardioprotektivně a neuroprotektivně.

Gliptiny prodlužují fyziologický efekt střevních hormonů. Metformin jednak snižuje rezistenci na inzulin a snižuje i novotvorbu glukózy v játrech. Za důležité MUDr. Vachek považuje, že synergický efekt těchto léků umožňuje podávat nižší dávky obou přípravků a zároveň zabránit iniciaci léčby inzulinem.

Gliptiny jsou léty osvědčené léky, sitagliptin byl v Evropě schválen v roce 2007, vildagliptin v roce 2008, avšak v ČR byly dlouho vyhrazeny jen diabetologům. Vildagliptin a sitagliptin, které patří k nejstarším gliptinům, jsou si velmi podobné, oba léky mají naprosté minimum nežádoucích účinků srovnatelných s placebem a nemají téměř žádné lékové interakce. Proto se hodí do kombinační léčby, nejčastěji s metforminem. Riziko rozvoje vzniku hypoglykémie mají oba shodné s placebem. Efekt léčby je závislý na glykémii, oba jsou tedy glukózodependentní, výhodou je, že po nich nedochází k nárůstu tělesné hmotnosti. Doporučená denní dávka je 100 mg, při renální insuficienci je doporučeno snížení na 50 mg denně. Zatímco vildagliptin se podává dvakrát denně, sitagliptin je možno podávat perorálně jednou denně. V kombinaci s metforminem se oba podávají dvakrát denně.

„Pro praktické lékaře je zatím uvolněna kombinační léčba vildagliptin/metformin a sitagliptin/metformin. Praktický lékař by se měl zabývat léčbou zejména nízkorizikových pacientů a u těch by podle současných doporučení metformin měl být zastoupen vždy, není‑li přítomna kontraindikace. Navíc výhodou kombinační terapie je, že zvyšuje compliance pacienta k léčbě. Nejsme úplně spokojeni s tím, že hranice glykovaného hemoglobinu je nastavena poměrně vysoko, což nelze dlouhodobě akceptovat, protože podle tohoto požadavku musíme pacienta nejprve nechat těžce zdekompenzovat, až poté mu můžeme přidat další lék,“ podotýká MUDr. Vachek.

Jak dodává, podávání gliptinů bylo hodnoceno v řadě studií a není potřeba mít obavy. Primoterapie vildagliptinem byla hodnocena např. v prospektivní, randomizované, placebem kontrolované studii v roce 2006 v monoterapii u pacientů s D2T, kteří byli nedostatečně kompenzováni režimovými opatřeními. Pokud jde o kontrolu glykémie, byl výsledek srovnatelný s pacienty užívajícími deriváty sulfonylurey (viz graf 1). S využitím gliptinů jde však o fyziologičtější a bezpečnější způsob, jak se normoglykémii přiblížit. Studie ukázaly o 14 procentních bodů nižší riziko hypoglykémie u vildagliptinu oproti sulfonyluree (2 % vs. 16 %) (viz graf 2), dále i to, že vildagliptin, na rozdíl od derivátů sulfonylurey, nepodporuje přírůstek tělesné hmotnosti (viz graf 3). Bezpečnost gliptinů byla prověřena např. ve velké studii TECOS (n = 14 671). Již před lety vznikl požadavek, aby léčba glykémie byla pokud možno co nejvíce kardiovaskulárně neutrální, což se podařilo v této studii také prokázat. V té době ale ještě nikoho nenapadlo, že v roce 2015 přijdou novější lékové slupiny, které budou přinášet dokonce kardiovaskulární benefit. Studie TECOS (sitagliptin) a EXAMINE (alogliptin), které zahrnuly 20 000 nemocných, potvrdily kardiovaskulární bezpečnost inhibitorů DPP‑4. Prokázaly i účinnost na snižování glykémie, resp. glykovaného hemoglobinu a bezpečnost z pohledu onemocnění pankreatu.

Proč v léčbě diabetu používat právě gliptiny?

Základním momentem je skutečnost, že účinky metforminu jsou synergické s některými ostatními látkami ze skupiny perorálních antidiabetik (hlavně gliptiny, glifloziny). Gliptiny významně oddalují nutnost užívání inzulinu, zásadně snižují riziko hypoglykémie a z hlediska vzniku kardiovaskulárních chorob jsou neutrální. „Pacientům tak na rozdíl od léčby deriváty sulfonylurey neurychlíme ani kardiovaskulární příhodu, ani nepřivoláme onemocnění ledvin nebo jejich selhání. Díky neexistenci rizika rozvoje hypoglykémie jsou gliptiny vhodné např. pro profesionální řidiče, u kterých je kladen klíčový důraz na bezpečnost, neboť jejich užívání není na rozdíl od derivátů sulfonylurey či glinidů provázeno rizikem hypoglykémie. Totéž doporučení se obecně týká i mladších osob. Fixní kombinace nezvyšuje počet podávaných tablet a má synergický a komplementární efekt – výsledný efekt na kompenzaci diabetu je vyšší než pouhý součet efektů v monoterapii,“ vysvětlil MUDr. Vachek.

Dnes dostupné gliptiny si jsou velmi blízké svým mechanismem působení a mimo jiné na rozdíl od většiny ostatních antidiabetik nevedou k nárůstu tělesné hmotnosti. Jelikož u nemocných s diabetem velmi často dochází ke zhoršení činnosti ledvin, je z pohledu rozhodování o volbě vhodného antidiabetika důležité, aby mohlo být užíváno co nejdéle bez ohledu na tuto komplikaci. „Pokud pečujeme jako jakýkoli specialista, ať praktický lékař, diabetolog, nebo nefrolog, o pacienta s diabetem, musíme předpokládat, že dojde ke zhoršení renálních funkcí, a proto je potřeba myslet dopředu. Je tedy výhodné mít lék, který lze podávat dlouhodobě a nebude třeba jej záhy vysazovat pro progresi renální insuficience,“ uvedl MUDr. Vachek.

Za pacienta vhodného pro léčbu gliptiny a jejich kombinací, který může být erudovaně léčen praktickým lékařem, považuje pacienta spíše nekomplikovaného, který často splňuje kritéria tzv. gerontodiabetu. A takových křehkých pacientů je dnes v každé ordinaci praktického lékaře mnoho.

Rozdíly mezi antidiabetiky je možné spatřovat rovněž ve způsobu jejich užívání, resp. v odlišných dávkovacích režimech (1× denně vs. 2× denně), s čímž úzce souvisí i spolupráce nemocného a vlastní kompenzace základního onemocnění. Vzhledem k tomu, že gliptiny jsou kardiovaskulárně neutrální, měly by být preferovány k léčbě DM 2. typu u starších osob.

Jak MUDr. Vachek shrnul, fixní kombinace snižuje počet podávaných tablet a má synergický a komplementární efekt, což zvyšuje výsledný efekt na kompenzaci diabetu oproti součtu efektů v monoterapii. Gliptiny jsou indikovány jako první antidiabetikum při manifestaci D2T a současné nesnášenlivosti metforminu. Jako druhé antidiabetikum jsou indikovány po metforminu – dvojkombinaci je nejlépe zahájit co nejdříve, neboť se tím prodlouží doba, po kterou není potřeba nasadit novou léčbu. Kombinace s metforminem je výhodná u pacientů, kteří nemají kontraindikaci k podávání metforminu – vede k velmi dobré korekci vysoké plazmatické koncentrace glukózy bez většího rizika vzniku hypoglykémie a s tím spojených komplikací. Nespornou výhodou kombinace vil­da­glip­tin/metformin je synergický efekt, to, že nezvyšuje tělesnou hmotnost a zlepšuje adherenci k léčbě.