Přeskočit na obsah

Vývoj v oblasti managementu neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD)

Druhé virtuální satelitní sympozium společnosti Roche na ECTRIMS 2021 se věnovalo „letité“ diagnóze, která dříve někdy splývala s roztroušenou sklerózou. Neuromyelitis optica byla poprvé popsána před 137 lety jako vzácné onemocnění s nepříliš dobrou prognózou. V posledních letech však došlo ke značnému posunu jak v diagnostice, tak v terapeutických možnostech. Sympozium bylo koncipováno jako diskusní fórum a současně jako průvodce tří konkrétních pacientů od počátku prvních příznaků až po stabilizaci léčbou.

Zásadní otázky pro NMOSD

Profesor Ingo Kleiter (Berg, Německo), který online sympoziu předsedal, na úvod řekl, že pro NMOSD jsou schváleny již tři monoklonální protilátky a již jsou dostupná data úspěšně dlouhodobě léčených pacientů. Dále předeslal, že všechny tři biologické terapie mají příznivý poměr prospěchu k riziku a vykazují významnou redukci relapsů ­NMOSD ve dvojitě zaslepených klinických studiích (1–4). K dispozici jsou již data dlouhodobé léčby z otevřených pokračování klinických studií (OLE) (5–10).

Medián doby léčby satralizumabem činí podle interim analýzy OLE zhruba čtyři roky, inebilizumabem jsou pacienti léčeni v OLE alespoň čtyři roky a medián doby terapie eculizumabem (podle interim analýzy OLE) představuje zhruba 2,8 roku.

Jak vnímáte současnou situaci v oblasti NMOSD?

Profesor Benjamin M. Greenberg (Dallas, USA) uvedl, že po dlouhou dobu se pacienti s NMOSD léčili off label imunosupresivy. V současnosti se však již lze v managementu NMOSD řídit výsledky dobře provedených klinických studií fáze III a kromě medicínských důkazů (EBM) nejvyšší úrovně máme i klinické zkušenosti, dodal profesor Greenberg. Pacienti s NMOSD tvoří velmi heterogenní populaci s velkou odlišností mezi AQP4‑IgG pozitivními, MOGAD a dvojitě séronegativními a léčba se musí odvíjet od charakteru onemocnění, proto je nutná přesná diagnostika, charakteristika a rozpoznání prediktivních faktorů.

Profesor Kazuo Fujihara (Koriyama, Japonsko) ocenil, že tři dostupné léčivé přípravky se liší v mechanismu účinku, způsobu aplikace i v populaci, u níž byly ověřovány. To dovoluje individualizovaný přístup k managementu léčby, a to i s ohledem na životní styl a preference nemocného.

K věci...

Satralizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG2, která se váže na rozpustné a membránově vázané receptory lidského interleukinu 6 (IL‑6), a tím brání přenosu signálu zprostředkovaného IL‑6 přes tyto receptory. Aplikuje se subkutánně každé čtyři týdny.

Eculizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která inhibuje terminální protein komplementu C5, aby zabránila jeho štěpení na C5a a C5b. Přesný mechanismus jeho účinnosti u NMOSD není znám, ale předpokládá se, že souvisí s inhibicí tvorby patologického membránového komplexu zprostředkovaného C5b. Podává se intravenózně každý sedmý den, celkem pětkrát, pak po dvou týdnech.

Inebilizumab se váže na CD19 a prostřednictvím jednoho z několika potenciálních mechanismů vede k buněčné smrti. Zničení specifických plazmablastů produkujících AQP4‑IgG má za následek nižší množství AQP4‑IgG v CNS, a proto zpomaluje poškození neuronů a zlepšuje klinické výsledky. Aplikuje se (po úvodní dvojnásobné dávce) dvakrát ročně v intravenózní infuzi.

Které problémy s léčbou NMOSD u AQP4‑IgG séropozitivních pacientů stále přetrvávají?

Profesor Benjamin M. Greenberg s potěšením konstatoval, že klinické studie se všemi třemi léčivými přípravky dosáhly primárního cíle, což je u studií prováděných u pacientů se vzácnými onemocněními (a ještě v době COVID‑19) velmi potěšitelné. Za tento úspěch vděčíme sdílení informací a zkušeností. Určitou výzvou je podle profesora Greenberga sdílení informací a zkušeností v reálné klinické praxi.

Profesor Kazuo Fujihara k tématu dodává, že problémem může být včasné stanovení diagnózy, třeba pro ztížený přístup k laboratorním a zobrazovacím metodám v určitých oblastech (například kit pro AQP4‑IgG a metoda ELISA, MRI) a doporučení pacienta do příslušného centra k léčbě. Výjimkou nejsou ani mylné diagnózy a záměna za roztroušenou sklerózu s následnou nesprávně nastavenou léčbou. Každý lékař není expert na diagnostiku a léčbu NMOSD, takže se váháním mohou zbytečně ztratit cenné roky. NMOSD by se měla léčit co nejdříve po prvních příznacích, aby se předešlo relapsům, které zanechávají trvalý neurologický/zrakový deficit.

NMOSD v kazuistikách

Profesor Ingo Kleiter po odpovědích na výše uvedené otázky vyzval své kolegy, aby představili kazuistiky velmi závažného onemocnění, jakým NMOSD je.

K věci...

Dlouhá cesta k poznání neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD)

  • 1894 poprvé popsána Devicova choroba
  • 1927–1938 poprvé popsány případy relabující NMOSD s odlišným průběhem od roztroušené sklerózy
  • 1999 uveřejněna první diagnostická kritéria
  • 2004–2006 identifikována patogenní protilátka AQP4‑IgG a zahrnuta do diagnostických kritérií
  • 2008 založena Guthy‑Jackson Charitable Foundation
  • 2012 nalezeny autoprotilátky MOG‑IgG u aquaporin 4 séronegativních pacientů
  • 2012 vydán konsensus o léčbě NMOSD (NIH)
  • 2015 uveřejněna mezinárodní kritéria NMOSD
  • 2015–2018 bylo zjištěno, že MOGAD (myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody‑associated disease) je odlišná od NMOSD
  • 2019 FDA i EMA schvalují eculizumab pro AQP4 séropozitivní pacienty s relabující NMOSD
  • 2020 FDA schvaluje inebilizumab pro AQP4 séropozitivní pacienty s NMOSD, EMA schválila 2021
  • 2020 FDA schvaluje subkutánní satralizumab v monoterapii nebo v kombinaci s plazmaferézou pro AQP4 séropozitivní dospělé a dospívající pacienty s NMOSD, EMA schválila v dubnu 2021
  • 2021 klinické studie s léčbou NMOSD započaly ke 130. výročí objevu Devicovy choroby, takže jsou nyní k dispozici sedmiletá data o výsledcích léčby a o jejich dlouhodobé stabilitě

Kazuistika I

Profesor Kazuo Fujihara uvedl případ osmapadesátiletého muže s jednou atakou retrobulbární optické neuritidy, s nejvýše dosaženým skóre EDSS 5,0, AQP4‑IgG pozitivní. V akutní fázi byl léčen metylprednisolonem a imunoglobulinem intravenózně (IVIG), ale k úplné úzdravě nedošlo. Následovala léčba perorálními kortikosteroidy v klesající dávce. Následovala terapie takrolimem (vysazen pro lymfopenii po dvou měsících), azathioprinem (léčba ukončena pro výrazné gastrointestinální nežádoucí účinky). V únoru 2021 (1,5 roku od počátku onemocnění) pacient dostává satralizumab, což umožnilo další snížení dávky perorálních kortikosteroidů. Po devíti injekcích satralizumabu je pacient bez relapsu a bez nežádoucích účinků. Cílem je úplně vysadit kortikosteroidy a pokračovat v monoterapii satralizumabem.

Podle profesora Fujihary je klíčově důležité začít s léčbou včas. Uvedl, že existuje studie, že opoždění akutní léčby (kortikosteroidy, plazmaferéza) o pět dní může znamenat nedokonalé zotavení z ataky. Po léčbě akutní fáze musí následovat trvalá cílená chorobu modifikující terapie.

Kazuistika II

Profesor Benjamin M. Greenberg přidal kazuistiku osmatřicetileté ženy, u níž choroba probíhala od prvních příznaků optické neuritidy po tři roky. Prodělala dva relapsy, nejhorší skóre EDSS bylo 8,0, při poslední kontrole 2,0. Jde o pacientku AQP4‑IgG séropozitivní. V roce 2018 léčena pro akutní optickou neuritidu vysokou dávkou kortikosteroidů a plazmaferézami. Poté nasazen mykofenolát mofetil, na němž byla pacientka po tři roky stabilní.

V únoru 2021 se objevila kvadruparéza a dechové potíže. Pacientka vykazovala dobrou adherenci ke stávající léčbě mykofenolát mofetilem, ale odmítla léčbu akutního stavu plazmaferézami a kortikosteroidy. Proto se s pacientkou probírala změna léčby i ve vztahu k probíhající pandemii COVID‑19.

Jak profesor Greenberg uvedl, zatím nejsou všeobecně uznávané biomarkery účinnosti mykofenolát mofetilu, a to ani absolutní počet lymfocytů. Změna aktivity onemocnění by měla vést k diskusi o účinnosti/změně léčby. Pro všechny léky existují pro a proti jak z hlediska dostupnosti, tak bezpečnosti. V USA jsou dostupné všechny tři monoklonální protilátky a v mnohém záleží na preferencích pacienta, která bude v dlouhodobé léčbě zvolena. Kritériem pro rozhodování je i účinnost vakcín proti COVID‑19 u pacientů na imunosupresivní nebo biologické léčbě. Zatím však není dostatek dat o účinnosti vakcín proti COVID‑19 u pacientů léčených monoklonálními protilátkami proti NMOSD.

Nejdůležitějším cílem by podle profesora Greenberga mělo být dosažení stability onemocnění, a to za použití léčivých přípravků s minimem nežádoucích účinků a s respektem k životnímu stylu nemocného, což vyžaduje individualizovaný a personalizovaný přístup k managementu NMOSD. Podle zkušeností profesora Greenberga vykazuje monoterapie vyšší adherenci k léčbě. Pokud jsou dostupné přípravky pro účinnou monoterapii, měly by být využívány co nejdříve po začátku onemocnění.

Kazuistika III

Třetí kazuistiku přidal profesor Ingo Kleiter. Šlo o třiapadesátiletou ženu (při počátku onemocnění) s dvouletým trváním choroby při první návštěvě ve specializované ambulanci. V roce 2015 prodělala optickou neuritidu, měsíc po ní následovala paraparéza, ve dvou příštích měsících dvě příhody myelitidy a další dvě v následujících pěti měsících. Celkem prodělala šest atak. skóre EDSS je trvale na 7,0. Je AQP4‑IgG pozitivní. V období mezi březnem a srpnem 2015 dostala čtyři vysoké dávky kortikosteroidů a podstoupila dvě plazmaferézy. Od října 2015 byla léčena rituximabem (opakovaná dávka 1 000 mg po osmi měsících). V červnu 2016 byl zaznamenán mírný relaps (senzorický/bolestivý). V dubnu 2017 dochází k dalšímu relapsu při nulovém počtu B lymfocytů v periferní krvi. U pacientky se rozvinula tetraparéza se zhoršením bolesti a progredoval nález na MRI. I přes akutní léčbu (kortikosteroidy, imunoabsorpce, neurorehabilitace) přetrvávají bolesti, i když došlo k částečné úpravě neurologického nálezu. U této nemocné bude podle profesora Kleitera zapotřebí agresivní imunomodulační léčba a multidisciplinární přístup. Řešení je vhodné hledat v portfoliu v současnosti schválených monoklonálních protilátek.

Profesor Fujihara sdělil, že je nutné vzít v úvahu také genetický polymorfismus, protože například v Japonsku je kolem tří procent populace nositeli alely, která brání eculizumabu v účinnosti. Profesor Greenberg zase upozornil na fakt, že je nutné zohlednit hlediska a přání pacientů, která ovlivňují adherenci k léčbě, a tím i její účinnost.

Závěrem virtuálního sympozia zaznělo:

  • Relapsy u NMOSD jsou nepředvídatelné a dosažení stability onemocnění s původně vysokou aktivitou bylo možné jen za použití imunosupresiv off label.
  • S léčbou NMOSD je nutné začít co nejdříve po objevení prvních příznaků, aby se snížilo riziko akumulace disability.
  • Naštěstí jsou již schváleny tři monoklonální protilátky (satralizumab, eculizumab a inebicilizumab), které jsou jak podle klinických studií fáze III, tak podle OLE a klinických zkušeností účinné v managementu NMOSD.
  • U NMOSD stále zůstává několik problémů, které by měly být v blízké budoucnosti vyřešeny (změna léčby z klasických imunosupresivních přípravků při selhání léčebných účinků a snížení použití imunosupresiv) u pacientů s NMOSD.

K věci...

Šest klíčových příznaků pro diagnózu NMOSD podle mezinárodního konsensu:

  • optická neuritida
  • symptomy mozkového postižení při typických lézích NMOSD
  • narkolepsie nebo diencefalický klinický syndrom
  • akutní syndrom mozkového kmene
  • syndrom area postrema
  • akutní myelitida

Diagnostická kritéria NMOSD u dospělých

AQP4‑IgG pozitivní: alespoň jeden z klíčových příznaků a vyloučení jiné diagnózy

AQP4‑IgG negativní (nebo neznámý stav):

  • alespoň dva klíčové příznaky z následujících:
      • optická neuritida, akutní myelitida s LETM (longitudinální extenzivní ­transverzální myelitida) nebo syndrom area postrema
      • diseminace v prostoru (2 nebo více klíčových příznaků)
      • vyšetření MRI
  • vyloučení jiné diagnózy

Podle Javed A. prezentováno na ACTRIMS/ECTRIMS 2020

Literatura

  1. Yamamura T, et al. N Engl J Med. 2019;381:2114–2124.
  2. Traboulsee A, et al. Lancet Neurol. 2020;19:402–412.
  3. Pittoc SJ, et al. N Engl J Med. 2019;381:614–625.
  4. Cree BA, et al. Lancet. 2019;394:1352–1363.
  5. Wingerchuck DM, et al. Ann Neurol 2021;89:1088–1098.
  6. Pittock SJ, et al. Mult Scler Relat Disord. 2021. doi/pdf/10.1177/13524585211038291.
  7. Cree BA, et al. AAN 2021. P15.076.
  8. Cree BA, et al. AAN 2021. P15.100.
  9. Greenberg B, et al. ECTRIMS 2021. P023.
  10. Kleiter I, et al. ECTRIMS 2021. P024.

Sdílejte článek

Doporučené

Ke Comirnaty pro děti se vyjádří EMA

23. 11. 2021

Vakcína proti COVID‑19 uzpůsobená dětem mezi pěti a jedenácti lety by mohla být brzy k dispozici i v Evropě. Každým dnem se očekává vyjádření…