Význam ARNI v léčbě srdečního selhání v roce 2019

Novinky v léčbě srdečního selhání, zahrnující terapii pomocí lékové skupiny inhibitorů receptoru angiotensinu a neprilysinu (ARNI) – sacubitril/valsartanu a podrobné výsledky rozsáhlé klinické studie PARADIGM‑HF, byly tématem odborného sympozia podpořeného společností Novartis, které se uskutečnilo 13. května v Brně v rámci XXVII. výročního sjezdu České kardiologické společnosti.

Nemocných se srdečním selháním (SS) neustále přibývá. I když incidence onemocnění se nijak zásadně nemění, narůstá jeho prevalence, zejména v důsledku stárnutí populace a vinou přibývajících komorbidit. SS je provázeno velmi výraznou morbiditou a mortalitou a ve vyspělých zemích Evropy postihuje až dvě procenta populace. Na srdeční selhání s redukovanou ejekční frakcí levé komory (HFrEF – heart failure with reduced ejection fraction) umírá polovina nemocných do pěti let. Nástup léku Entresto, unikátní kombinace sacubitril/ valsartanu (S/V), přináší nejen posun v léčbě, ale i nové naděje do budoucna.

Na význam zobrazovacích metod v diagnostice SS se ve své přednášce zaměřil prof. MUDr. Tomáš Paleček, Ph.D., II. interní klinika – klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze. Jak zdůraznil, zobrazovací metody jsou nejen základem diagnostiky SS a určení jeho příčiny, ale své místo mají i při volbě farmakologické a nefarmakologické terapie a sledování jejího efektu. Zároveň přinášejí i prognostické informace a pomáhají ve stratifikaci nemocných se SS.

Aktuální evropské guidelines pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání (2016) doporučují posouzení pravděpodobnosti SS na základě podrobné anamnézy, fyzikálních vyšetření a EKG. Dalším krokem je provedení echokardiografie. Na jejím základě jsou pacienti rozděleni do tří základních kategorií: HFrEF (heart failure with reduced ejection fraction, EF LK < 40 %), HFmrEF (s ejekční frakcí ve středním pásmu – heart failure with mid range ejection fraction, EF LK 40–49 %) a HFpEF (se zachovanou ejekční frakcí – heart failure with preserved ejection fraction, EF LK ≥ 50 %). Pro hodnocení objemu a ejekční frakce levé komory je v rutinní praxi běžně využívána 2D echokardiografie, která však má své nedostatky, jež mohou být částečně řešitelné 3D echokardiografií. Zlatým standardem hodnocení objemu a ejekční frakce srdečních komor je v současnosti MRI. K posouzení ejekční frakce levé komory u echokardiograficky nevyšetřitelných jedinců, kteří zároveň mají kontraindikaci k provedení MRI, lze použít za cenu radiační zátěže i CT nebo SPECT. Po potvrzení přítomnosti SS je podle prof. Palečka nezbytné dále pátrat po etiologii onemocnění, a právě zde mají zobrazovací metody zásadní roli. Pokud se etiologii podaří odhalit, je možné u nemalé části pacientů zahájit individualizovanou léčbu prakticky „přímo na míru“ pacienta.

Nejčastěji se jedná o systolickou dysfunkci levé komory, kde je nutné odlišit, zda je příčinou koronární onemocnění, či jde o neischemickou příčinu. K tomuto účelu je kromě tradiční selektivní koronarografie možné v současnosti u nízko- až středně rizikových nemocných se SS využít především neinvazivní CT koronarografii. Důležité je i rozlišení ischemické a neischemické fibrózy LK, kde má nezastupitelné místo opět MRI. „Nikdy bychom neměli též zapomenout, že za obraz srdečního selhání může být zodpovědná primární patologie některé z chlopní. V diagnostice chlopenních vad stále hraje zcela zásadní roli echokardiografie. Speciálně u pacientů s dysfunkcí levé komory je nutné odlišit primární a sekundární funkční mitrální regurgitaci. Indikace k chirurgické léčbě se totiž u primární a sekundární mitrální regurgitace liší,“ uvedl prof. Paleček.

Zobrazovací metody mají své místo i při volbě léčby SS. Např. u výše zmíněné mitrální regurgitace poskytuje echokardiografie klíčové informace, zda bude možné tuto chlopenní vadu řešit záchovnou operací, či zda bude nezbytné implantovat umělou chlopenní náhradu. Prof. Paleček též připomněl, že u neoperabilních nemocných s vhodnou morfologií chlopně je možné řešit mitrální regurgitaci katetrizační implantací MitraClipu, kde má echokardiografie zásadní úlohu jak v selekci pacientů, tak i při provádění výkonu. Katetrizační implantace aortální chlopně, TAVI, je již řadu let zavedenou metodou, kdy kromě echokardiografie přináší klíčové informace o morfologii a velikosti kořene aorty a aortálního prstence CT vyšetření. Prof. Paleček dále zdůraznil, že v obecné léčbě symptomatických pacientů s HFrEF využíváme primárně inhibitory ACE (ACEI) a betablokátory, resp. i antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) a diuretika. Je‑li pacient i při této optimálně nastavené terapii nadále symptomatický a dle zobrazovacích metod trvá EF LK ≤ 35 %, je jednou z možností pacienta z ACEI převést na S/V. Přínos zobrazovacích metod v dlouhodobém sledování nemocných s HFrEF demonstroval prof. Paleček právě na výsledcích studií se S/V, které ukázaly, že čím větší dávku S/V nemocní tolerovali, tím větší byl efekt této léčby na remodelaci LK, změnu ejekční frakce a zlepšení plnicích tlaků LK. S reverzní remodelací LK jde ruku v ruce i snížení počtu hospitalizací pro SS a nižší kardiovaskulární mortalita, což jasně prokázala metaanalýza 30 mortalitních a 88 „remodelačních“ studií u téměř 90 000 pacientů s HFrEF.

Stabilita symptomů, nebo stabilita onemocnění?

„Někdy jsou pojmy stabilita symptomů a stabilita onemocnění mylně ztotožňovány. Stabilita symptomů znamená přítomnost pouze mírných symptomů a nepřítomnost zhoršování subjektivního stavu, jde tedy o klinicky stabilního pacienta. To však neznamená, že musí mít stabilní onemocnění. Stabilita onemocnění značí nepřítomnost objektivních známek progrese nemoci, stabilitu laboratorních markerů, morfologickou a funkční stabilitu a elektrickou stabilitu,“ upozornil doc. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FNUSA v Brně.

SS je progresivní onemocnění, jehož trajektorie v čase byla do doby, kdy nebyla k dispozici žádná nemoc modifikující léčba, zcela neúprosná. Je‑li terapie zavedena včas a v době, kdy je nemocný ještě v tzv. klinicky stabilním stavu, lze zabránit progresi SS a vývoj choroby významně zpomalit.

Klinická stabilita má své výhody i nevýhody. Jak doc. Krejčí připomíná, nemocní mají jen mírné symptomy, nepříliš limitující terapii a uspokojivou kvalitu života. „Pacient je v dlouhodobě stabilním stavu a je vnímán jako nízkorizikový. To nás ale vede k tomu, že nejsme příliš motivováni, abychom ho nutili k možné změně léčby. Navíc pacienti mají obavy z nežádoucích účinků nové medikace a z nutnosti častějších kontrol u lékaře. Pro lékaře se takovýto postup může jevit jako zbytečná práce navíc a další terapeutické kroky si rezervuje až pro zhoršení klinického stavu, kdy jsou jak lékař, tak pacient více motivováni ke změně terapie,“ uvedl.

Všechny uvedené aspekty tvoří základ pro tzv. terapeutickou inercii (nečinnost lékaře, který podcení aktuální stav nemocného), jež znamená významné ohrožení prognózy nemocných se SS. „To, co se nám někdy zdá být stabilní, stabilní být nemusí. Pacienti bez významně limitujících symptomů, tedy ve fázi klinické stability, mohou být ohroženi latentní progresí SS a náhlou srdeční smrtí. Tomu však můžeme včasnou optimalizací léčby zabránit, nebo alespoň riziko minimalizovat,“ dodává doc. Krejčí.

Lekce ze studie PARADIGM‑HF

To, že klinická stabilita je zárukou dobré prognózy, je mýtus, jak dokládají i data ze známé klinické studie PARADIGM‑HF (n = 8 442), v níž byl porovnáván první zástupce lékové skupiny inhibitorů ARNI sacubitril/valsartan se standardní léčbou inhibitorem ACE enalaprilem u nemocných s HFrEF. Primárním kompozitním sledovaným parametrem bylo úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro SS. Z výsledků studie mimo jiné vyplývá, že celých 14 procent nemocných zemřelo, aniž by zažili jakoukoli předchozí epizodu zhoršení stavu. Nejčastější příčinou úmrtí zde byla náhlá srdeční smrt, nikoli progrese srdečního selhání. Data ukazují, že relativně nejčastěji náhlou smrtí zmírají nemocní ve třídě NYHA II, se zvyšující se třídou NYHA relativní zastoupení náhlé smrti klesá. Studie potvrdila, že S/V v porovnání s enalaprilem výrazně snižuje riziko náhlých srdečních úmrtí.

Jak doc. Krejčí shrnul, i pacient klinicky stabilní si zaslouží terapeutickou intervenci, jelikož potenciální rizika jsou nezanedbatelná. Ze studie dokonce vyplývá, že pacienti s mírnějšími symptomy, tedy, ti, které považujeme za klinicky stabilní, více benefitovali z léčby S/V než pacienti v těžkém stavu a s těžkými symptomy. Klinická stabilita neznamená absenci progrese SS a pacient, který je klinicky stabilní, zcela jistě není pacient, u něhož bychom se neměli snažit o optimalizaci farmakologické terapie. Včasně optimalizovaná léčba, ideálně ve fázi plató, vede ke zpomalení progrese onemocnění, k redukci rizika náhlé srdeční smrti, která je právě u těchto stabilizovaných pacientů dominantní příčinou úmrtí. Sečteme‑li tyto dva aspekty, můžeme pacientům nabídnout jak zlepšení prognózy, tak i zlepšení kvality života.

Náhlá smrt u srdečního selhání

Náhlá srdeční smrt (NSS) patří přes veškerý pokrok v medicíně stále k nejčastějším příčinám úmrtí. Z údajů amerického prospektivně vytvářeného registru v oblasti kolem města Portland v Oregonu sledujícího náhlá srdeční úmrtí vs. jiné příčiny úmrtí vyplývá, že NSS u mužů je častější než úmrtí na karcinom plic, prostaty nebo tlustého střeva, ale i častější než úmrtí v důsledku cévních mozkových příhod nebo dopravních nehod či úrazů. Komplexní problematice náhlé srdeční smrti u srdečního selhání se v přednášce věnoval doc. MUDr. Vlastimil Vančura, Ph.D., z Kardiologické kliniky FN Plzeň.

Náhlá smrt je zejména častou příčinou úmrtí u nemocných se všemi formami srdečního selhání. Dokazují to i data ze dvou španělských registrů s 3 500 ambulantně sledovanými pacienty, kde byl podíl náhlé smrti na celkové mortalitě u pacientů HFrEF čtvrtinový a nezanedbatelný byl i ve skupinách s ejekční frakcí ve středním pásmu či zachovanou ejekční frakcí. Vzhledem k tomu, že léčba pacientů s HFpEF i HFmrEF zůstává i nadále problematická, o to obtížnější je u těchto pacientů prevence náhlé srdeční smrti. U nemocných s HFrEF je jedinou účinnou metodou v prevenci NSS implantace ICD (implantabilního kardioverteru- defibrilátoru). Podle doc. Vančury ale ani ICD nepředstavuje dokonalou ochranu před NSS.

I proto je zmíněná skupina pacientů předmětem zájmu řady studií. Metaanalýza klinických studií zabývající se post‑mortem interrogací ICD přístrojů a příčin smrti nositelů ICD (Nikolaidou, 2018) ukázala, že 76 procent náhlých úmrtí bylo arytmických a jen 24 procent nearytmických, např. selhání srdce jako pumpy. Benefit z implantace ICD je také vázán na třídu NYHA. Studie ukazují, že zatímco pacienti ve třídě NYHA II jednoznačně z implantace ICD mortalitně profitují, u nemocných ve třídě NYHA III je přínos méně významný.

Z tohoto pohledu bylo ve studii PARADIGM‑HF zajímavé, že 81 procent nemocných zemřelo z kardiovaskulárních příčin a mezi příčinami úmrtí jasně dominovala NSS (36 % úmrtí nepochybně charakteru NSS, ve 3 % úmrtí bylo možno NSS předpokládat). „Podávání S/V mělo příznivý efekt na potlačení NSS. Ne všichni pacienti ve studii měli implantovaný ICD (15 %). U skupiny bez implantovaného ICD je zřejmé, že S/V snižoval výskyt NSS, avšak snižoval ho i ve skupině s ICD. Bez ohledu na to, zda pacienti mají, či nemají ICD, je riziko NSS díky tomuto léku menší,“ uvedl doc. Vančura.

Důležitá data přináší i DeDiegova studie publikovaná v roce 2018, v níž bylo 120 nemocných s ICD, chronickým srdečním selháním v NYHA ≥ II a nízkou ejekční frakcí monitorováno pomocí dálkového sledování implantátu. Srovnáváno bylo období posledních devíti měsíců léčby ACEI/ARB v kombinaci s betablokátorem a antagonistou mineralokortikoidních receptorů s obdobím prvních devíti měsíců po přechodu z ACEI/ARB na S/V. Výsledky ukázaly, že po přechodu na S/V došlo k dramatickému poklesu počtu oprávněných výbojů (z 8 na 1). Ještě zajímavější a statisticky ještě významnější bylo, že došlo k významnému poklesu výskytu běhů nesetrvalých komorových tachykardií i komorových extrasystol. I tato studie potvrzuje určitý antiarytmický efekt S/V na prevenci maligních arytmií obdobně jako další studie (Martens, 2019), která je zatím k dispozici pouze v elektronické podobě. Jde o retrospektivní studii se 150 pacienty, kteří přešli z ACEI/ARB na S/V, měli implantovaný ICD nebo CRT‑D (ICD poskytující srdeční resynchronizační léčbu) a byli dálkově sledováni. „Studie potvrdila, že užíváním S/V dochází k významnému poklesu výskytu maligních komorových arytmií – počet adekvátních výbojů poklesl ze 16 na 6, výskyt komorových extrasystol za hodinu poklesl ze 14 na 2. Je zřejmé, že sacubitril/valsartan snižuje výskyt maligních arytmií, současně snižuje i riziko náhlé srdeční smrti, a to bez ohledu na to, zda je nemocný nositelem ICD, CRT‑D, nebo nikoli,“ shrnul doc. Vančura.

Kvalita, nebo délka života?

Na kvalitu života a faktory, které ji u pacientů s SS ovlivňují, se zaměřil doc. MUDr. Filip Málek, Ph.D., MBA, Ambulance srdečního selhání, Nemocnice Na Homolce, Praha. Na prvním místě se jedná o zdravotní faktory, k nimž patří i pohled pacienta a to, jak svoji nemoc vnímá a jak se s ní vyrovná. K těmto faktorům se přidávají i faktory ekonomické (snížení práceschopnosti, doplatky na léky, časté dojíždění na kontroly), ale i velmi důležité faktory psychosociální, často spojené s depresí, obavami z budoucnosti, ztráty partnerských vztahů a radosti ze života.

„Přirozený vývoj onemocnění ovlivňuje kvalitu života. Progrese choroby je charakterizována nárůstem počtu dekompenzací a zvyšováním rizika hospitalizace a úmrtí. Bez ohledu na to, jakým onemocněním pacient trpí, pokročilost symptomů výrazně ovlivňuje volbu mezi délkou přežití a zlepšenou kvalitou života. Pokud má pacient již pokročilé příznaky onemocnění, preferuje kvalitu života před délkou života, který mu zbývá,“ uvedl doc. Málek a prezentoval sekundární cíl studie PARADIGM‑HF, tedy dopad léčby S/V na změnu kvality života (jedním z cílů byla změna v souhrnném skóre KCCQ v osmém měsíci). Výsledky potvrdily, že S/V významně více přispívá ke zlepšení kvality života než enalapril, toto zlepšení přetrvávalo i po dobu dalších 36 měsíců.

SS výrazně ovlivňuje přirozený průběh stárnutí. Zatímco u zdravých pacientů dochází k velmi pozvolnému poklesu sociálních a pohybových aktivit, u nemocných se SS je tento proces dramaticky rychlejší. Analýza dat studie PARADIGM‑HF ukázala, že na konci studie byl rozdíl v kvalitě života mezi skupinou léčenou S/V a skupinou na enalaprilu významně ve prospěch pacientů užívajících S/V. Tento rozdíl odpovídal poklesu kvality života při zestárnutí o devět let. Zjistilo se, že během 36 měsíců byly rozdíly ve zlepšení skóre hodnotícího kvalitu života významně větší ve skupině užívající ARNI pro všechny aktivity s výjimkou „oblékání“, přičemž největší rozdíl byl pozorován u „intimních vztahů“.

I dostupné údaje ze studií z reálné praxe (US registr CHAMP‑HF) prokázaly velmi významný efekt S/V na kvalitu života ve srovnání s předchozí léčbou založenou na ACEI. Další, také americká retrospektivní data (studie HUMANA) popisují vedle zlepšení funkční třídy NYHA i významné zlepšení příznaků onemocnění – únavy a dušnosti po zahájení léčby S/V. Španělská studie sledující zátěžovou kapacitu pomocí 6minutového testu chůze u pacientů s HFrEF ukazuje, že podáváním S/V se významně zvýšila dosažená vzdálenost již během 30 dnů léčby.

Je zřejmé, že léčba S/V má pozitivní účinky na kvalitu života a funkční stav pacientů s HFrEF a tato terapie oproti enalaprilu vedla u pacientů s HFrEF k významnému zlepšení ve většině parametrů dotazníku KCCQ. Rozdíl v pozitivních účincích léčby přetrvával po dobu 36 měsíců trvání studie a pozitivní účinky byly přítomny bez ohledu na vstupní funkční třídu NYHA. U pacientů došlo k výraznému zmírnění omezení ve fyzických a sociálních aktivitách. „Pozitivní dopad léčby S/V potvrzují již i studie z reálné praxe. Nejde jen o dopad na symptomy, ale i na toleranci zátěže a zlepšení funkční zdatnosti. Podle současných znalostí představuje S/V jediný ze skupiny léků modifikujích průběh srdečního selhání, který má doklad jak u přežití, tedy ve snížení rizika mortality i hospitalizace, tak i doklady pozitivního vlivu na kvalitu života pacientů,“ uzavřel doc. Málek.

Zdroj: MT